CN110433163B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法 - Google Patents

一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110433163B
CN110433163B CN201910523984.4A CN201910523984A CN110433163B CN 110433163 B CN110433163 B CN 110433163B CN 201910523984 A CN201910523984 A CN 201910523984A CN 110433163 B CN110433163 B CN 110433163B
Authority
CN
China
Prior art keywords
levamlodipine besylate
filler
parts
composition
percent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910523984.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110433163A (zh
Inventor
林德良
孙腾跃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Red Sun Pharmaceutical Co ltd
Beijing Handian Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Beijing Red Sun Pharmaceutical Co ltd
Beijing Handian Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Red Sun Pharmaceutical Co ltd, Beijing Handian Pharmaceutical Co ltd filed Critical Beijing Red Sun Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201910523984.4A priority Critical patent/CN110433163B/zh
Publication of CN110433163A publication Critical patent/CN110433163A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110433163B publication Critical patent/CN110433163B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法。本发明的组合物包括如下重量份的组分：苯磺酸左旋氨氯地平2‑8份，助流剂3‑18份，填充剂80‑150份，崩解剂3‑18份，润滑剂0.3‑1.7份。该组合物在不同介质中的溶出曲线、有关物质、含量均匀度、含量测定及影响因素试验考察中的数据均有明显改善，且该组合物在服用便利程度上及口感方面均较片剂有明显改善，提高了患者用药的依从性，不再抗拒服药。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平组合 物及其制备方法。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平将氨氯地平作为母体药进行有效拆分而得，是我国 独创的***钙拮抗剂，临床上用于高血压、慢性稳定性心绞痛及变异型心 绞痛的治疗。采用手性药物拆分技术，去除了氨氯地平中几乎无药理活性且 毒性较大的右旋部分，仅保留具有降压活性的左旋部分，相同剂量的左旋氨 氯地平的药效为消旋体的2倍，是右旋体的1000多倍。所以用药剂量可以 减半，降压疗效却和氨氯地平一致，而不良反应则相应减少。
Figure RE-GDA0002214581330000011
苯磺酸左旋氨氯地平
目前，市场上主要销售的苯磺酸左旋氨氯地平的品种为施慧达药业集团 (吉林)有限公司生产的苯磺酸左旋氨氯地平片，商品名为施慧达，规格为 2.5mg。通过参考化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则、普 通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则、2015年版《中国药典》等技术文 件，对苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)从不同介质中的溶出曲线、有关物 质(即：杂质)、含量均匀度、含量测定及影响因素等方面的考察。发现苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)在稳定性考察试验中有关物质、含量均匀度 数据随着存放时间的延长，出现逐步下降趋势。在影响因素试验中苯磺酸左 旋氨氯地平片(施慧达)有关物质及光学纯度数据变化很大。在不同介质溶 出曲线考察中发现，苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)各累计溶出点之间数 据的差异及RSD(％)也十分大。
另外苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)为片剂，没有薄膜包衣，患者在 服用时容易沾粘在口腔中，可明显感到口苦。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平组合 物及其制备方法。
本发明的一个目的是提供一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，该组合物在 不同介质中的溶出曲线、有关物质(即：杂质)、含量均匀度、含量测定及 影响因素试验考察中的数据均有明显改善，且该组合物在服用便利程度上及 口感方面均较片剂有明显改善，提高了患者用药的依从性，不再抗拒服药。
本发明的另一个目的是提供一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物的制备方 法。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案。
一方面，本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，该组合物包括如 下重量份的组分：苯磺酸左旋氨氯地平2-8份，助流剂3-18份，填充剂80-150 份，崩解剂3-18份，润滑剂0.3-1.7份。
优选地，在上述组合物中，所述苯磺酸左旋氨氯地平为3.47-6.94份， 优选为3.47份。
优选地，在上述组合物中，所述助流剂为5-15份，优选为5份。
优选地，在上述组合物中，所述填充剂为90-130份，优选为126.03份。
优选地，在上述组合物中，所述崩解剂为5-15份，优选为5份。
优选地，在上述组合物中，所述润滑剂为0.5-1.5份，优选为0.5份。
优选地，在上述组合物中，所述助流剂选自无水磷酸氢钙和磷酸氢钙二 水合物，优选为磷酸氢钙二水合物。
优选地，在上述组合物中，所述填充剂选自微晶纤维素SH-102和淀粉， 优选为微晶纤维素SH-102。
优选地，在上述组合物中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙 甲基纤维素和交联聚维酮，优选为交联羧甲基纤维素钠。
优选地，在上述组合物中，所述润滑剂选自滑石粉和硬脂酸镁，优选为 硬脂酸镁。
优选地，所述组合物为胶囊制剂。
另一方面，本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物的制备方法，该 制备方法包括如下步骤：
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂过筛， 备用；
(2)按照配方称取苯磺酸左旋氨氯地平和崩解剂装入同一洁净塑料袋 中，手工振摇，进行初步混合；然后，称取一部分填充剂与上述混合粉一起 放入三维运行混合机中进行混合；再加入助流剂与剩余填充剂中的一部分， 继续混合；最后添加润滑剂与剩余的填充剂，进行混合，将混合物过筛；
(3)进行中间体检测。测定混合粉末中主药的含量，计算理论装量， 灌装胶囊，成品分装。
优选地，在上述制备方法中，在步骤(1)中，所述过筛是指过60-100 目的筛；优选地，苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，填充剂过60目筛，助 流剂、崩解剂、润滑剂过80目筛。
优选地，在上述制备方法中，在步骤(2)中，三次添加填充剂中的第 一次添加的填充剂的量为总填充剂的30-35w/w％，第二次添加的填充剂的量 为总填充剂的45-55w/w％。
在一个具体的实施方案中，本发明的制备方法包括如下步骤：
先将苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，填充剂过60目筛，助流剂、崩 解剂、滑石粉过80目筛，备用。
称取苯磺酸左旋氨氯地平0.347kg、崩解剂0.500kg，装入同一洁净塑料 袋中，手工振摇，进行初步混合。再称取填充剂4.000kg与混合粉放入三维 运行混合机中，40Hz频率混合10min；添加填充剂6.000kg、助流剂混合 0.500kg，以40Hz频率运行5min；添加剩余填充剂，混合40Hz频率30min； 添加滑石粉0.050kg，混合10min，混合物料过60目筛一次。
中间体检测。测定混合粉末中主药的含量，计算理论装量，灌装胶囊， 成品分装。
在一个具体的实施方案中，所述组合物为胶囊制剂，其处方如下：
Figure BDA0002097086780000041
上述胶囊的制备方法如下：
先将苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，微晶纤维素过60目筛，磷酸氢 钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛，备用。
称取苯磺酸左旋氨氯地平0.347kg、交联羧甲基纤维素钠0.500kg，装入 同一洁净塑料袋中，手工振摇，进行初步混合。再称取微晶纤维素4.000kg 与混合粉放入三维运行混合机中，40Hz频率混合10min；添加微晶纤维素 6.000kg、磷酸氢钙二水合物混合0.500kg，以40Hz频率运行5min；添加剩 余微晶纤维素，混合40Hz频率30min；添加硬脂酸镁0.050kg，混合10min， 混合物料过60目筛一次。
中间体检测。测定混合粉末中主药的含量，计算理论装量，灌装胶囊， 成品分装。
与现有技术相比较，本发明的组合物在不同介质中的溶出曲线批间差异 较小，质量可控性良好；有关物质、含量均匀度、含量测定及影响因素试验 考察中的数据均有明显改善，本发明的组合物在高温、高湿和光照下比现有 技术中的苯磺酸左旋氨氯地平片稳定；且该组合物在服用便利程度上及口感 方面均较片剂有明显改善，提高了患者用药的依从性，不再抗拒服药。
附图说明
图1：苯磺酸左旋氨氯地平胶囊在pH2.0盐酸(n＝12)中的溶出曲线(相 似)；
图2：苯磺酸左旋氨氯地平胶囊在pH4.5醋酸盐(n＝12)中的溶出曲线 (相似)；
图3：苯磺酸左旋氨氯地平胶囊在pH6.8磷酸盐(n＝12)中的溶出曲线 (相似)；以及
图4：苯磺酸左旋氨氯地平胶囊在水(n＝12)中的溶出曲线(相似)，
其中，图1至4中自制胶囊161101是指处方10，参比制剂161509-2是 指苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)。
具体实施方式
以下实施例中涉及的杂质D、E、F如下：
Figure RE-GDA0002214581330000051
实施例1苯磺酸左旋氨氯地平组合物
一种苯磺酸左旋氨氯地平胶囊制剂，其处方如下：
Figure BDA0002097086780000061
上述胶囊的制备方法如下：
先将苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，微晶纤维素过60目筛，磷酸氢 钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛，备用。
称取苯磺酸左旋氨氯地平0.347kg、交联羧甲基纤维素钠0.500kg，装入 同一洁净塑料袋中，手工振摇，进行初步混合。再称取微晶纤维素4.000kg 与混合粉放入三维运行混合机中，40Hz频率混合10min；添加微晶纤维素 6.000kg、磷酸氢钙二水合物混合0.500kg，以40Hz频率运行5min；添加剩 余微晶纤维素，混合40Hz频率30min；添加硬脂酸镁0.050kg，混合10min， 混合物料过60目筛一次。
中间体检测。测定混合粉末中主药的含量，计算理论装量，灌装胶囊， 成品分装。
实施例2苯磺酸左旋氨氯地平组合物
一种苯磺酸左旋氨氯地平胶囊制剂，其处方如下：
Figure BDA0002097086780000071
上述胶囊的制备方法如下：
先将苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，微晶纤维素过60目筛，磷酸氢 钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过80目筛，备用。
称取苯磺酸左旋氨氯地平0.347kg、交联羧甲基纤维素钠1.000kg，装入 同一洁净塑料袋中，手工振摇，进行初步混合。再称取微晶纤维素4.000kg 与混合粉放入三维运行混合机中，40Hz频率混合10min；添加微晶纤维素 6.000kg、磷酸氢钙二水合物混合1.000kg，以40Hz频率运行5min；添加剩 余微晶纤维素，混合40Hz频率30min；添加硬脂酸镁0.100kg，混合10min， 混合物料过60目筛一次。
中间体检测。测定混合粉末中主药的含量，计算理论装量，灌装胶囊， 成品分装。
实施例3助流剂种类的筛选
采用实施例1相同的处方和制备方法，区别仅在于使用的助流剂除了采 用实施例1中的磷酸氢钙二水合物外，还测定了无水磷酸氢钙作为助流剂的 情形。
测定了上述处方的粉末的流动性(休止角)、制剂的含量均匀度，结果 如下：
休止角、含量均匀度数据对比
助流剂种类 无水磷酸氢钙 磷酸氢钙二水合物
流动性(休止角) 40.2° 34.6°
含量均匀度 12 3
在考察过程中胶囊灌装步骤，我们发现在不调整灌装参数前提下，使用 无水磷酸氢钙作为助流剂的在灌装过程中出现了胶囊含量逐渐升高的现象， 而使用磷酸氢钙二水合物作为助流剂的却保持很稳定，具体数据如下。
灌装过程中含量数据对比
Figure BDA0002097086780000081
实施例4崩解剂种类的筛选实验
采用实施例1相同的处方和制备方法，区别仅在于使用的崩解剂除了采 用实施例1中的交联羧甲基纤维素钠外，还分别测定了羟丙甲基纤维素、交 联聚维酮作为崩解剂的情形。
测定了上述处方的在pH2.0盐酸中的溶出曲线，其中使用交联羧甲基纤 维素钠的处方在各累计溶出点数值及各点RSD(％)数据上，均较其他两种崩解 剂有明显优势，具体数据见下表
pH2.0盐酸中的溶出曲线
Figure BDA0002097086780000091
实施例5辅料用量筛选实验
发明人设计了多组实验，通过高效液相测定法测定各处方与对照药的溶 出曲线。最终，发明人意外的发现了处方10，进行进一步考察。
苯磺酸左旋氨氯地平胶囊处方设计汇总
Figure BDA0002097086780000092
Figure BDA0002097086780000101
发明人通过高效液相测定法测定处方10与苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧 达)不同介质的溶出曲线，计算相似因子。对处方10进行10000粒实验室 放大生产，测定不同介质(pH2.0盐酸、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐和水) 的溶出曲线(详见图1至图4)计算相似因子，确定为最终处方。
实施例6稳定性实验
1、实验样品
苯磺酸左旋氨氯地平胶囊，由本专利的实施例1制备而来.
苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)，购自施慧达药业集团(吉林)有限 公司。
2、高温、高湿、光照稳定性考察
2.1考察项目及方法
根据中华人民共和国药典四部通则9001原料药与药物制剂稳定性试验 指导原则对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊及苯磺酸左旋氨氯地平片进行稳定性 考察，具体如下：
影响因素考察
Figure BDA0002097086780000111
2.2试验结果
苯磺酸左旋氨氯地平胶囊的结果
Figure BDA0002097086780000112
Figure BDA0002097086780000121
苯磺酸左旋氨氯地平片的结果
Figure BDA0002097086780000122
Figure BDA0002097086780000131
结论：苯磺酸左旋氨氯地平胶囊：在高湿92.5％条件下放置5天，吸湿 增重为9.30％，吸湿增重超过5％，所以未对该条件下其他项目进行考察；在 高湿75％条件下放置30天，有关物质、溶出度、含量、光学纯度均无变化； 在高温60℃条件下放置30天，杂质D从0.09％增长到0.28％，增幅为0.19％， 总杂质从0.22％增长到0.57％，增幅为0.35％，其他杂质无变化；含量，溶出 度，光学纯度无显著变化；在高温40℃条件下放置30天，杂质D从0.09％ 增长到0.12％，增幅为0.03％，总杂质从0.22％增长到0.24％，其他杂质几无 变化，含量，溶出度，光学纯度无显著变化；在强光照射条件下放置30天， 杂质D从0.09％增长到0.82％，增幅为0.73％，最大未知单杂从0.04％增长到 0.12％，增幅为0.08％，总杂质从0.22％增长到1.68％，增幅为1.46％。含量 从101.5％降低到96.9％，降幅为4.6％。溶出度从95.6％下降到85.9％，降幅 为9.7％，光学纯度无变化。
苯磺酸左旋氨氯地平片：在高湿92.5％条件下放置5天，吸湿增重为 13.59％，超过5％，所以未对该条件下其他项目进行考察；在高湿75％条件 下放置30天，杂质D从未检出增长到0.03％，最大未知单杂从0.10％增长到 0.22％，增幅为0.12％，总杂质从0.15％增长到0.53％，增幅为0.38％，含量， 溶出度，光学纯度无变化；在高温60℃条件下放置30天，杂质D从未检出 增长到0.71％，增幅为0.71％，总杂质从0.15％增长到1.34％，增幅为1.19％， 含量从100.7％下降到96.2％，降幅为4.5％，溶出度和光学纯度几乎无变化； 在高温40℃下放置30天，杂质D从未检出增长到0.07％，增幅为0.07％， 总杂质从0.15％增长到0.26％，增幅为0.11％，含量，溶出度，光学纯度几乎 无变化；在强光照射条件下放置30天，杂质D从未检出增长到1.58％，增 幅为1.58％，最大未知单杂从0.10％增长到0.29％，增幅为0.19％，含量从 100.7％下降到88.5％，降幅为12.2％，溶出度从92.7％下降到81.6％，降幅为 11.1％，光学纯度从99.437降低到98.954％。
结论：结果表明，高温和光照对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊有关物质杂质 D，最大未知单杂有影响。高温，高湿，光照对苯磺酸左旋氨氯地平片含量、 有关物质，溶出度均有影响，但对苯磺酸左旋氨氯地平片的影响幅度均比苯 磺酸左旋氨氯地平胶囊大，变化趋势一致。
3.加速、长期稳定性考察
3.1考察项目及方法
Figure BDA0002097086780000141
3.2加速试验考察
苯磺酸左旋氨氯地平胶囊加速试验结果
Figure BDA0002097086780000142
Figure BDA0002097086780000151
苯磺酸左旋氨氯地平片加速试验结果
Figure BDA0002097086780000152
Figure BDA0002097086780000161
3.3长期试验考察
苯磺酸左旋氨氯地平胶囊长期试验结果
Figure BDA0002097086780000162
Figure BDA0002097086780000171
苯磺酸左旋氨氯地平片长期试验结果
Figure BDA0002097086780000172
3.4数据对比分析
Figure BDA0002097086780000181
结论：经稳定性试验考察，苯磺酸左旋氨氯地平胶囊各指标均比较稳定， 有关物质、含量数据均无明显变化。苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)自加 速3月起，有关物质数据增长明显，部分数据均超出合格限度，含量数据变 化也比较明显，其中含量均匀度数据变化幅度很大。
在加速试验考察中，苯磺酸左旋氨氯地平胶囊含量均匀度数据分布范围 为6.9至3.32之间，没有明显变化。而苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)含 量均匀度随着时间明显变大，由起始的4.02上升到12.86。
4、溶出曲线考察
为了验证本发明的胶囊与现有的苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)各批 次之间溶出曲线的差异，进行了如下实验：
4.1苯磺酸左旋氨氯地平胶囊生产验证批不同批次间差异分析
苯磺酸左旋氨氯地平胶囊，由实施例1的处方及方法制备得到的三批样 品，批号分别为161101、161102、161103。分别进行4种介质溶出曲线进 行测定，分析批间差异。
4.1.1苯磺酸左旋氨氯地平胶囊161101、161102、161103pH2.0盐酸溶出 曲线测定
对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊三个批次的样品161101、161102、161103分 别在pH2.0的盐酸中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000191
分析：各批次间各时间点累计溶出基本一致，单点最大相差约5％；各时 间点RSD基本一致，在5.66％-2.22％之间。
4.1.2苯磺酸左旋氨氯地平胶囊161101、161102、161103pH4.5醋酸盐 溶出曲线测定
对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊三个批次的样品161101、161102、161103分 别在pH4.5的醋酸盐中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000192
分析：各批次间各时间点累计溶出基无差异，各时间点RSD基本一致， 在8.65％-3.41％之间。
4.1.3苯磺酸左旋氨氯地平胶囊161101、161102、161103pH6.8磷酸盐 溶出曲线测定
对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊三个批次的样品161101、161102、161103分 别在pH6.8的磷酸盐中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000201
分析：各批次间各时间点累计溶出基本一致，单点最大相差约2％；各 时间点RSD基本一致，在8.60％-3.86％之间。
4.1.4苯磺酸左旋氨氯地平胶囊161101、161102、161103水溶出曲线测 定
对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊三个批次的样品161101、161102、161103分 别在水中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000202
Figure BDA0002097086780000211
分析：各批次间各时间点累计溶出基本一致，单点最大相差约4％；各 时间点RSD基本一致，除5min和15min个别时间点RSD大于10％，其他个 点均小于10％，在14.09％-2.79％之间。
综上所述，苯磺酸左旋氨氯地平胶囊各介质中的溶出曲线批间差异较 小，质量可控性良好。
4.2苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)不同批次间差异分析
苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)共采购了二批，批号分别为160913-2、 170442。分别进行4种介质溶出曲线进行测定，分析批间差异。
4.2.1苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)160913-2、170442pH2.0盐酸溶 出曲线测定
对苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)两个批次的样品160913-2、170442 分别在pH2.0盐酸中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000212
Figure BDA0002097086780000221
分析：各批次间各时间点累计溶出基本一致，单点溶出最大相差约12％； 各时间点RSD基本一致，5min时间点RSD大于10％，在19.05％-3.07％之间。
4.2.2苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)160913-2、170442pH4.5醋酸盐 溶出曲线测定
对苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)两个批次的样品160913-2、170442 分别在pH4.5醋酸盐中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000222
分析：各批次间各时间点累计溶出基本一致，单点溶出最大相差约8％； 各时间点RSD基本一致，5min时间点RSD大于10％，在9.87％-2.91％之间。
4.2.3苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)160913-2、170442pH6.8磷酸盐 溶出曲线测定
对苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)两个批次的样品160913-2、170442 分别在pH6.8磷酸盐中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000231
分析：各批次间各时间点累计溶出基本一致，单点溶出最大相差约9％； 各时间点RSD基本一致，5min时间点RSD大于10％，在20.65％-3.19％之间。
4.2.4苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)160913-2、170442水溶出曲线 测定
对苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)两个批次的样品160913-2、170442 分别在水中的溶出曲线进行了测定，结果如下：
Figure BDA0002097086780000232
Figure BDA0002097086780000241
分析：各批次间各时间点累计溶出相差很大，单点溶出最大相差约20％； 各时间点RSD变动很大，多个时间点RSD大于10％，在39.57％-3.37％之间。
综上所述，苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)不同批次间，在4中介质 中的溶出曲线差异较大，尤其是在水介质中，不同批次间累计溶出度数据差 异明显，不利于制剂的质量控制。
4.3本发明的胶囊与苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)的对比
Figure BDA0002097086780000242
通过对比发现，苯磺酸左旋氨氯地平胶囊在不同介质中，各累计溶出点 之间数据的差异及RSD(％)明显优于苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)。
5总结
通过对苯磺酸左旋氨氯地平胶囊验证批161101、161102、161103及苯 磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)160913-2、170442进行影响因素、加速试验、 长期试验、不同介质中溶出曲线的考察及质量数据对比。充分证明苯磺酸左 旋氨氯地平胶囊通过使用磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素SH-102、交联羧甲 基纤维素钠、硬脂酸镁组合，采用等量递增方法混合，粉末灌装胶囊的工艺 在质量及质量工艺可控方面上比苯磺酸左旋氨氯地平片有很大提升。

Claims (6)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，该组合物包括如下重量份的组分：苯磺酸左旋氨氯地平3.47份，助流剂5份，填充剂126.03份，崩解剂5份，润滑剂0.5份；所述助流剂为磷酸氢钙二水合物；所述填充剂为微晶纤维素SH-102；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为胶囊制剂。
3.一种制备权利要求1或2所述的苯磺酸左旋氨氯地平组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂过筛，备用；
(2)按照配方称取苯磺酸左旋氨氯地平和崩解剂装入同一洁净塑料袋中，手工振摇，进行初步混合；然后，称取一部分填充剂与上述混合粉一起放入三维运行混合机中进行混合；再加入助流剂与剩余填充剂中的一部分，继续混合；最后添加润滑剂与剩余的填充剂，进行混合，将混合物过筛；
(3)进行中间体检测，测定混合粉末中主药的含量，计算理论装量，灌装胶囊，成品分装。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述过筛是指过60-100目的筛。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，填充剂过60目筛，助流剂、崩解剂、润滑剂过80目筛。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，三次添加填充剂中的第一次添加的填充剂的量为总填充剂的30-35w/w％，第二次添加的填充剂的量为总填充剂的45-55w/w％。
CN201910523984.4A 2019-06-17 2019-06-17 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法 Active CN110433163B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910523984.4A CN110433163B (zh) 2019-06-17 2019-06-17 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910523984.4A CN110433163B (zh) 2019-06-17 2019-06-17 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110433163A CN110433163A (zh) 2019-11-12
CN110433163B true CN110433163B (zh) 2022-08-16

Family

ID=68429251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910523984.4A Active CN110433163B (zh) 2019-06-17 2019-06-17 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110433163B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113440490A (zh) * 2021-07-07 2021-09-28 海南锦瑞制药有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101721384A (zh) * 2009-12-31 2010-06-09 南昌弘益科技有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法
CN101766582A (zh) * 2010-02-27 2010-07-07 山东新时代药业有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法
CN102349921A (zh) * 2011-08-19 2012-02-15 海南锦瑞制药股份有限公司 一种全新的药物组合物及其制备方法
CN102579440A (zh) * 2012-04-01 2012-07-18 宁夏康亚药业有限公司 一种稳定的左旋氨氯地平组合物
CN102697743A (zh) * 2012-04-17 2012-10-03 上海禾丰制药有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺
CN102846565A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法
WO2015102331A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 (주) 드림파마 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101721384A (zh) * 2009-12-31 2010-06-09 南昌弘益科技有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法
CN101766582A (zh) * 2010-02-27 2010-07-07 山东新时代药业有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法
CN102846565A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法
CN102349921A (zh) * 2011-08-19 2012-02-15 海南锦瑞制药股份有限公司 一种全新的药物组合物及其制备方法
CN102579440A (zh) * 2012-04-01 2012-07-18 宁夏康亚药业有限公司 一种稳定的左旋氨氯地平组合物
CN102697743A (zh) * 2012-04-17 2012-10-03 上海禾丰制药有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺
WO2015102331A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 (주) 드림파마 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Formulation and evaluation of mouth dispersible tablets of amlodipine besylate;MOHANACHANDRAN P.S.等;《International Journal of Applied Pharmaceutics》;20100430;第2卷(第3期);1-6 *
苯磺酸左旋氨氯地平片的制备及体外溶出研究;傅行弟;《安徽医药》;20160831;第20卷(第08期);1466-1469 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110433163A (zh) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2422783T3 (en) pharmaceutical composition
CN111407730B (zh) 一种含有利格列汀的药物组合物
US20090209587A1 (en) Repaglinide formulations
CN110433163B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法
WO2020175897A1 (ko) 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제
EP2833871B1 (en) Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions
CN111297823B (zh) 一种磷酸奥司他韦胶囊的制备方法
CN110638768B (zh) 一种治疗男性***功能障碍药物的制备方法
EP3705115B1 (en) Composition containing selexipag
CN107496369B (zh) 一种胞磷胆碱钠片及其粉末直接压片制备方法
CN110833529A (zh) 一种盐酸特比萘芬片及其制备方法
CN113350309B (zh) 一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法
CN112438954B (zh) 一种奥拉帕利释放相关的药物组合物
CN112245402A (zh) 一种吲达帕胺片及其制备方法
CN113081992B (zh) 一种jak激酶抑制剂的片剂及其制备方法
CN112691084A (zh) 一种药物组合物及其制备方法
Earle et al. Formulation and evaluation of atenolol orodispersable tablets by coprocessed super-disintegration process
KR20200137243A (ko) 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 복합제의 제조방법
CN114917213B (zh) 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法
CN114099506B (zh) 一种含有索拉非尼的药物组合物
CN108619106B (zh) 缓慢释放的他克莫司药物组合物
CN114177152A (zh) 一种地高辛微片及其制备方法
KR20060028822A (ko) 다형성 티볼론을 포함하는 즉시-방출형 약학 제형
CN107648237B (zh) 氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法
CN116019808A (zh) 一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant