CN110407763A - 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑(噁唑‑2‑基)苯甲酸的合成方法,以乙醇胺与4‑羧基苯甲醛为起始原料,先合成4‑(4,5‑二氢噁唑‑2‑基)苯甲酸,然后加入N‑溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈,得4‑(4‑溴‑噁唑‑2‑基)苯甲酸,最后钯碳加氢还原,得4‑(噁唑‑2‑基)苯甲酸。相比于现有方法,本方法反应温和、可控且产物纯度好、收率高;同时本方法环境友好性好,对环境影响小;而且本方法不要特殊的试剂和设备,合成路线短,反应效率高,成本不高,可以工业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体领域,尤其涉及一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法。
背景技术
4-(噁唑-2-基)苯甲酸作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用于多巴胺D3受体抗结剂类和***EP2受体抗结剂抗精神病领域,具有重要的应用价值(WO2016130952,CN106883192)。
4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成报道方法不多,且能适应于工业放大的方法更少。已知的方法是:
1)专利WO2012149157和WO2016067043报道使用对氰基苯甲酸为原料,40℃下经硫酸水解为对甲酰胺苯甲酸,再与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在二氧六环中反应4个小时生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法收率太低(~3%),且产生大量环境不友好的固体废弃物,不易于工业放大。
2)专利WO2016130952报道的合成方法,使用对苯二甲酸单甲酯为原料,在80℃下与二氯亚砜反应生成酰氯,再与2-氨基-1,1-二甲氧基乙烷和三乙胺在二氯甲烷中反应1小时,再与甲磺酸与五氧化二磷在140度下生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯,最后水解生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法使用大量的二氯亚砜及五氧化二磷等剧毒酸性物质,对环境和设备要求非常高。
3)文献Journal of Organometallic Chemistry,791,266-273;2015只报道了4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的方法,虽然该方法收率较高(~94%),但是需要特殊的钌试剂,是成本非常高。
4)文献Synthesis,(11),874-4;1989以及European Journal of OrganicChemistry,2018(4),515-524;2018也报道了合成类似化合物,但是其对4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸使用NBS上溴,然后使用丁基锂促使生成2-苯基噁唑,涉及到危险试剂丁基锂的使用,不适合工业生产。
5)文献Tetrahedron,69(32),6591-6597;2013以对苯二腈与2-氨基乙醇为原料,需要使用金属催化剂来合成关键中间体4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯腈,或者就是反应的进程很难控制,导致收率不可控。
6)专利CN106883192报道,使用对氰基苯甲醛与乙醇胺在碘的催化下合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯腈,并使用二氧化锰与DDQ氧化生成4-(噁唑-2-基)苯腈,并进行后续水解得到产物4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法虽然可产业化,但是第二步氧化过程中产生的固体锰试剂废渣,致使该方法具有一定局限性。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足,提供一种以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料,通过3步得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案为:提供了一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料,合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸;之后溴化并脱氢,得到4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸;最后加氢还原,得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
作为一种优选方案,具体包括以下步骤:
(1)4-羧基苯甲醛与乙醇胺反应,生成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸;
(2)将4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸与偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺反应,生成4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸;
(3)将4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸用钯碳加氢还原,生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
作为一种更优选方案,所述步骤(1)中,将乙醇胺、三氟化硼***先后加入到4-羧基苯甲醛中,升温至40-50℃,搅拌反应。
作为一种更优选方案,所述步骤(1)中,2-羧基苯甲醛、乙醇胺和三氟化硼***的摩尔比为1-5:1-20:0.1-1。
作为一种更优选方案,所述步骤(1)中,反应中采用的溶剂为乙腈。
作为一种更优选方案,所述步骤(2)中,将N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈先后加入到4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸中,在25-30℃条件下搅拌反应。
作为一种更优选方案,所述步骤(2)中,偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺与4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的摩尔比为0.01:2-5:1。
作为一种更优选方案,所述步骤(2)中,反应中采用的溶剂为四氯化碳。
作为一种更优选方案,所述步骤(3)中,将钯碳加入4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸中在氢气环境、25-30℃条件下搅拌反应。
作为一种更优选方案,所述步骤(3)中,反应中采用的溶剂为甲醇。
本发明与现有的技术相比有益技术效果在于:提供了一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法;相比于现有方法,本方法反应温和、可控且产物纯度好、收率高;同时本方法环境友好性好,对环境影响小;而且本方法不要特殊的试剂和设备,合成路线短,反应效率高,成本不高,可以工业化推广。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为实施例1的合成路线图。
图2为实施例1产物4-(噁唑-2-基)苯甲酸的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成,合成路线见图1,包括以下步骤:
(1)4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的合成:
将300克4-羧基苯甲醛原料加入到4.5升乙腈中,在45℃时将610克乙醇胺加入上述体系;其后将57克三氟化硼***(含量46.8%)分批滴加加入上述体系。控制温度在45℃搅拌至反应结束,反应时间为24小时;冷却到30℃,减压浓缩除去乙腈;加入3升二氯甲烷和3升水,分液,收集有机相;用1.5升食盐水洗一次、无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷,得产物4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸325克;收率:85%,纯度:97%。
(2)4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸的合成:
将步骤(1)得到的325克4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸加入1.5升CCl4中;室温下将605克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)分批加入到上述体系,加完后继续加入2.8克偶氮二异丁腈(AIBN),物料加完后25-30℃搅拌至反应完全;加压蒸馏除去溶剂,加入3升二氯甲烷和3升水,分液,收集有机相;无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷,得产物4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸433克;收率:95%,纯度:90%(二溴副产物A含量6%),纯度达到要求无需另外纯化,可直接用于下一步骤。
(3)4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成:
将步骤(2)得到的433克4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸加入到6升甲醇中;反应体系用氮气置换3次,再加入还原剂钯碳(Pd/C)5克,其后反应体系使用氢气置换3次;保持氢气压力为1个大气压,在25-3℃条件下搅拌至反应完全;抽滤、减压浓缩、所得粗产物用二氯甲烷/正庚烷结晶,抽滤干燥得白色固体产品4-(噁唑-2-基)苯甲酸223克,收率:73%,纯度:99%。
取所得到的4-(噁唑-2-基)苯甲酸做核磁共振谱。
测试条件:谱图类型为氢谱,测试频率为400MHz,溶剂为氘代DMSO。
测试结果如图2,经过3步反应后4-(噁唑-2-基)苯甲酸被成功制得。
实施例2
本实施例与实施例1相比,不同之处在于:
1、步骤(1)中乙醇胺、三氟化硼***的加入量以及相应的反应时间不同。
2、步骤(2)中4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸、NBS、AIBN的加入量不同;相应的,反应时的溶剂、后处理的溶剂用量不同。
具体如下:
(1)4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的合成:
将300克原料4-羧基苯甲醛加入到4.5升乙腈中,在45℃时将2200克乙醇胺加入上述体系;其后将285克三氟化硼***(含量46.8%)分批滴加加入上述体系。控制温度在45℃搅拌至反应结束,反应时间为8小时;冷却到30℃,减压浓缩除去乙腈;加入3升二氯甲烷和3升水,分液,收集有机相;用1.5升食盐水洗一次、无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷,得产物4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸286克;收率:75%,纯度:93%。
(2)4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸的合成:
将步骤(1)得到的5克4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸加入30毫升CCl4中;室温下将30克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)分批加入到上述体系,加完后继续加入52毫克偶氮二异丁腈(AIBN),物料加完后25-30℃搅拌至反应完全;加压蒸馏除去溶剂,加入30毫升二氯甲烷和30毫升水,分液,收集有机相;无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷,得产物4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸6.9克;收率:99%,纯度:86%(二溴副产物A含量8%),纯度达到要求无需另外纯化,可直接用于下一步骤。
以上依据本发明的理想实施例为启示,通过上述的说明内容,相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内,进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。
Claims (10)
1.一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料,合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸;之后溴化并脱氢,得到4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸;最后加氢还原,得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:具体包括以下步骤:
(1)4-羧基苯甲醛与乙醇胺反应,生成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸;
(2)将4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸与偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺反应,生成4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸;
(3)将4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸用钯碳加氢还原,生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中,将乙醇胺、三氟化硼***先后加入到4-羧基苯甲醛中,升温至40-50℃,搅拌反应。
4.根据权利要求3所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中,2-羧基苯甲醛、乙醇胺和三氟化硼***的摩尔比为1-5:1-20:0.1-1。
5.根据权利要求3所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中,反应中采用的溶剂为乙腈。
6.根据权利要求2所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中,将N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈先后加入到4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸中,在25-30℃条件下搅拌反应。
7.根据权利要求6所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中,偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺与4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的摩尔比为0.01:2-5:1。
8.根据权利要求6所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中,反应中采用的溶剂为四氯化碳。
9.根据权利要求2所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)中,将钯碳加入4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸中在氢气环境、25-30℃条件下搅拌反应。
10.根据权利要求9所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)中,反应中采用的溶剂为甲醇。
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