CN110403996B - 三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用 - Google Patents

三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明在研究了禽流感继发细菌感染的致病机制的基础上,提供了一种有效控制H9N2亚型禽流感继发细菌感染的非抗生素药物,即中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其中,三黄包括黄芪、黄连或黄柏中的一种或多种。其有益效果在于,本发明三黄制剂具有抗家禽病毒的活性,能有效增加肠道菌群丰度,抑制有害病原菌增殖,促进有益菌生长定植,改善肠道代谢功能,减少肠道硝酸盐生成,抑制大肠杆菌增殖,并修复H9N2 AIV引起的黏膜损伤,抑制细菌易位侵袭从而抑制H9N2 AIV继发细菌感染。此外,本发明制剂具有明显增强家禽的免疫力,安全性高,无副作用,显著减少了对其他兽药的盲目使用,保障了家禽类产品的食品安全。

Description

三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用
技术领域
本发明属于禽兽药技术领域,更具体地,涉及中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用。
背景技术
H9N2亚型禽流感病毒(Avian Influenza Virus,AIV)是一种在世界范围内广泛流行的低致病性病毒。最早于1966年从火鸡中分离得到,我国香港地区和大陆地区分别在1988年和1994年第一次分离到H9N2 AIV,其后便开始大范围流行。目前已成为我国各地区普遍存在的禽流感病毒亚型。H9N2的HA蛋白裂解酶表达具有组织嗜性,在感染宿主的特定组织或细胞中表达高,如禽类的呼吸道与肠道、哺乳动物的呼吸道,因此在禽类主要引发呼吸道与肠道感染问题。临床上,H9N2 AIV感染家禽后引起机体免疫抑制,伴随着严重的大肠杆菌继发感染的现象,主要表现为支气管堵塞、气囊炎、腹膜炎、肝周炎和腹泻等,感染后的家禽常常因严重细菌感染而大量死亡,给家禽业带来了巨大的经济损失。
目前,控制H9N2 AIV继发细菌感染最常用的手段是使用广谱化学药物或抗生素,但由于长期的使用和滥用,引发的超级耐药菌株,畜禽产品药物残留和环境污染等问题日益严峻,寻找具有毒性低、无残留和不产生抗药性等特点的抗菌、抗病毒药物及其应用技术意义重大。
发明内容
针对于以上问题,发明人研究了禽流感继发细菌感染的致病机制,创制出一种有效控制禽流感导致的细菌继发感染的非抗生素药物,即中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,所述禽流感为H9N2亚型禽流感,所述三黄包括黄芪、黄连或黄柏中的一种或多种。
黄芩、黄连与黄柏是常见的药性苦寒的中药,常用来清热燥湿,泻火解毒,一般用于治疗湿热内盛或热毒炽盛之证,且相须为用。
进一步,所述细菌为以大肠杆菌为主的变形菌门的细菌。
发明人发现,H9N2 AIV感染破坏肠道菌群多样性,引起肠道菌群紊乱,变形菌门极显著上调,具体的,埃希氏菌属、梭菌属、韦永氏球菌属均极显著上调,特别是是大肠埃希氏菌急剧增殖。
进一步,所述防治体现在平衡肠道紊乱、修复肠黏膜损伤、阻止大肠杆菌易位或抑制肠道代谢变化的一种或多种。
本发明揭示了H9N2 AIV感染诱发肠道菌群紊乱、肠道黏膜损伤、诱发炎症反应,导致通透性增加、黏膜屏障功能下降,肠道内的甘露糖、脯氨酸、丙氨酸、肌氨酸等10种代谢物发生显著改变,急剧增殖的大肠杆菌由肠道易位到宿主内脏组织器官,形成以大肠杆菌为主的继发性细菌感染的分子机制,并且基于该分子机制,研制的三黄制剂在平衡肠道紊乱、修复肠粘膜损伤、阻止大肠杆菌易位或抑制肠道代谢变化等过程中发挥关键作用,从而抑制禽流感继发细菌感染。
进一步,所述抑制肠道代谢变化为抑制肠道硝酸盐的积累。
发明人发现,鸡感染H9N2 AIV后,肠道内的大肠杆菌可利用肠道上皮产生的硝酸盐作为终端电子受体氧化有机物而急剧增殖,而本发明所研制的三黄制剂可抑制肠道硝酸盐的大量积累,从而抑制大肠杆菌的增殖,起到控制禽流感继发大肠杆菌感染。
进一步,所述三黄为包括黄芪提取物、黄连提取物或黄柏提取物中的一种或多种的三黄制剂。
进一步,所述黄芪提取物中黄芪总苷含量≥30%,黄芪多糖含量≥5%;黄连提取物中黄连总碱含量≥20%,盐酸小檗碱含量≥5%;所述黄柏提取物中黄柏酮含量≥10%。
进一步,所述三黄制剂中各组分重量百分比为:50%~60%黄芪提取物,10~20%黄连提取物和20%~40%黄柏提取物。
进一步,所述三黄制剂中各组分重量百分比为:58%黄芪提取物,10%黄连提取物和32%黄柏提取物。
进一步,所述三黄制剂的给药方式为:配制成料液比为1/10~1/5的水溶液口服或以0.5%~1%添加比添加在饲料中使用。
相对于现有技术,本发明具有如下的优点及效果:
本发明三黄制剂具有抗家禽病毒的活性,能有效增加肠道菌群丰度,抑制有害病原菌增殖,促进有益菌生长定植,改善肠道代谢功能,减少肠道硝酸盐生成,抑制大肠杆菌增殖,并修复H9N2 AIV引起的黏膜损伤,抑制细菌易位侵袭,从而抑制H9N2 AIV继发细菌感染。
本发明制剂具有明显增强家禽的免疫力,安全性高,无副作用,显著减少了对其他兽药的盲目使用,保障了家禽类产品的食品安全。
附图说明
图1为三黄制剂分别对回肠肠道门、科、属水平的菌群组成的影响。
图2为三黄制剂抑制H9N2 AIV诱发的回肠肠道黏膜结构损伤。
图3为三黄制剂对H9N2 AIV诱发的回肠绒毛长度、隐窝深度、绒毛长度/隐窝深度(V/C)的影响,其中mock:空白组,infction:攻毒组;*:p<0.05,**:p<0.01。
图4为三黄制剂抑制H9N2 AIV诱发的黏液蛋白TFF2、MUC2表达量下调。
图5为三黄制剂对肠道黏膜上皮细胞紧密连接蛋白基因mRNA表达量的影响,其中(A-C)分别为ZO-1,Claudins3,Occludin的mRNA表达量;**表示p<0.01,*表示p<0.05。
图6为Neongreen菌株分离鉴定,其中A、B、C、D分别表示肠腔、肠系膜、肺脏和肝脏分离培养的Neongreen菌株。
图7为H9N2 AIV感染组和感染后饲喂三黄制剂组间代谢谱的变化,其中(A)OPLS-DA图;(B)VIP指数火山图,绿色表示P<0.05的物质,蓝色表示p<0.1的物质;(B)
图8代谢通路富集分析气泡图(SH01 VS SH01+Y)。
图9为三黄制剂对肠道上皮的硝酸盐含量以及大肠杆菌的抑制作用,其中(A)肠道上皮的硝酸盐含量;(B)EcN:Amp和EcNΔmoaA的竞争性指数;(C)EcN:Amp与EcNΔAZG的竞争性指数。**表示p<0.01,*表示p<0.05。
图10为回肠黏膜上皮细胞关键基因mRNA表达量,其中(A-C)分别为IFN-α,IFN-γ,iNOS基因mRNA表达量;**表示p<0.01,*表示p<0.05。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
试验动物:1日龄无特定病原(SpecificPathogenFree,SPF)鸡和SPF鸡胚购于广东大华农有限公司SPF实验动物中心。
黄芪提取物、黄连提取物和黄柏提取物:均购买自宜昌市永诺药业有限公司。
动物试验相关试剂:iNos抑制剂SMT(S0008,碧云天)
培养基:
LB液体培养基:称量5g酵母提取物,10g蛋白胨,10g氯化钠,加入去离子水并定容到1L,121℃高压灭菌20min。
LB固体培养基:向上述LB液体培养基中加入15g(1.5%)琼脂粉。
抗生素:以下实施例培养基中抗生素均购于上海生工生物,使用浓度为常规浓度。
Red/ET工程相关菌株和质粒:E.coliNissle 1917(EcN)菌株,E.coliNeongreen菌(Neongreen荧光标记基因改造的GB05,amp抗性),pSC101-BAD-gbaA-amp质粒(pSC101载体,amp抗性,redγβαA置于PBAD启动子下),pSC101-BAD-cre-tet质粒(pSC101载体,tet抗性,Cre置于PBAD启动子下),pR6K-lox71-cm-lox66质粒均由山东大学德国学院张友明教授团队馈赠。
除非特别说明,本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1:
三黄制剂的配制:取50g黄芪提取物,10g黄连提取物和40g黄柏提取物搅拌均匀,并加入1000mL灭菌水中,得三黄制剂水溶液1。
实施例2:
三黄制剂的配制:取58g黄芪提取物,10g黄连提取物和32g黄柏提取物搅拌均匀,并加入800mL灭菌水中,得三黄制剂水溶液2。
实施例3:
三黄制剂的配制:取60g黄芪提取物,15g黄连提取物和25g黄柏提取物搅拌均匀,并加入10kg饲料中再次搅拌均匀。
1)动物试验分组设计
试验选取32只9日龄健康,体重均一的SPF鸡,分为四个组:空白对照组组(Mock),H9N2 AIV感染组(SH01),饲喂三黄制剂组(Y)取实施例2中配好的制剂,H9N2 AIV感染后三黄制剂饲喂组(SH01+Y)。H9N2 AIV病毒感染剂量为3×106TCID50;在病毒感染的同时进行饲喂三黄制剂,剂量为2.5mL/kg/d,持续三天,置于负压隔离器进行常规饲养。
2)样品的采集
病毒感染后第3天使用无菌医用棉签采集泄殖腔拭子,置于装有PBS的离心管中,-80℃保存,用于检测病毒感染后动物排毒情况。
应用实施例1
三黄制剂能够改善H9N2 AIV引起的肠道菌群紊乱,促进有益菌生长定植
病毒感染后第5天,将SPF鸡放血致死,在无菌环境中,快速取回肠内容物,装入DEPC处理过的2mL的冻存管中,稍微混匀内容物样品后分装成两份,经液氮预冻后置于-80℃保存,分别用于肠道微生物16S rRNA测序和代谢组学测序。
结果如图1:三黄制剂处理后显著抑制了H9N2 AIV诱发的厚壁菌门丰度异常减少和变形菌门丰度异常增加;在科水平上,主要表现为三黄制剂抑制了肠杆菌科细菌丰度的异常增加和乳杆菌科细菌的异常减少;在属水平上,主要体现在三黄制剂抑制了大肠杆菌丰度的异常增加和乳杆菌属细菌的异常减少。表明三黄制剂调整了鸡回肠肠道内的菌群组成,抑制了H9N2 AIV引起的菌群紊乱。
应用实施例2
三黄制剂能够修复H9N2 AIV引起的肠道粘膜损伤,保护的肠道上皮紧密连接
病毒感染后第5天和第12天,将SPF鸡放血致死,经过75%乙醇消毒灭菌后,严格无菌操作分离肝脏,肺脏,肠系膜,置于装有1mL生理盐水的无菌匀浆管中,用于分离细菌。同时,截取2cm靠近回盲交界处的回肠组织样品和肺脏组织样品,用PBS将肠腔冲洗干净后放入2mL冻存管中经液氮预冻后置于-80℃保存。用于检测肠道上皮相关指标。
如图2所示,攻毒+三黄制剂组在攻毒后12天检测可发现少量绒毛上皮细胞坏死或溶解,说明三黄制剂在一定程度上可以有效的缓解改善H9N2 AIV所导致的肠绒毛坏死或水肿,减轻流感病毒感染引起的肠黏膜损伤。图3所示,攻毒后5天、12天绒毛长度/隐窝深度(V/C)比值均显著小于空白组(p<0.05),三黄制剂可抑制H9N2 AIV诱发绒毛长度/隐窝深度(V/C)比值下降。综合以上表明三黄制剂可抑制H9N2 AIV感染导致的小鼠回肠绒毛结构受损。
为进一步确认三黄制剂可抑制H9N2 AIV感染导致的小鼠回肠绒毛结构受损,本研究测定了黏液蛋白TFF2及MUC2(图4),支架蛋白ZO-1,跨膜蛋白Claudins3和Occludin(图5)的mRNA表达量。如图所示,三黄制剂可抑制H9N2 AIV诱发TFF2、MUC2、ZO-1、Occludin和Claudins3的表达量下调,而与空白对照组相比,SH01+Y组的肠道上皮紧密连接蛋白均无显著性差异,说明三黄制剂确实能一定程度上保护H9N2 AIV诱发的肠道上皮黏膜损伤。
应用实施例3
三黄制剂能够有效抑制H9N2 AIV引起的菌群易位
H9N2 AIV感染常常伴随内脏器官继发细菌感染,本研究对肝、肺、肠系膜进行细菌分离,分离结果见表1。从表中可以看出,H9N2 AIV感染后第5天在肺和肠系膜均有细菌分离到,结果呈阳性,在第12天各组织均呈阳性;在SH01+Y组中仅从第五天的肺部分离到细菌(1/3)。以上结果表明流感病毒会引起组织器官继发细菌感染,三黄制剂能起到防止感染的效果。
表1不同处理组的各组织器官细菌分离情况
Figure BSA0000189635920000061
注:-表示未分离到细菌,+表示分离到细菌(粗体),括号中分子表示细菌分离对应结果的动物数量,分母表示细菌分离总的动物数量。
本研究采用荧光标记细菌Neongreen菌株灌服示踪菌群易位现象,结果见图6和表2。可以看出,肠腔均分离到Neongreen菌,表明菌群进入了肠道;SHO1组中,24-48h在肠系膜和肺中均呈阳性,36-48h在肝中呈阳性,表明流感病毒感染促进了细菌通过肠壁易位到肠系膜等组织;SHO1+Y组中仅在肺部分离到细菌(1/3),表明三黄制剂能够抑制菌群通过肠壁易位到组织。而单独灌服Neongreen菌组在36-48h也分离到标记细菌,可能是灌服菌群通过咽部位进入到器官。
表2不同处理组各组织器官“标记细菌”Neongreen分离情况
Figure BSA0000189635920000071
注:12h、24h、36h和48h分别表示H9N2 AIV感染后时间。
应用实施例4
三黄制剂能够改善H9N2 AIV引起的肠道代谢通路改变,抑制硝酸盐大量积累
通过OPLS-DA方法对SH01组和SH01+Y组肠道样品进行模式识别分析(图7)。从图7(A)可以看出,两组的肠道内容物样品能完全区分开,表明两组之间代谢谱发生了明显的变化。以相关性系数为X轴,VIP指数为Y轴进行绘制火山图(图7(B)),仍以VIP>1,p<0.1和|Corr|>0.5为标准,筛选出具有差异性的代谢物质,将代谢物的信息进行富集,加权代谢物的贡献,寻找关键代谢通路,见图8。根据p<0.05的准则,将富集的通路及对应变化的物质列于表3中。从表中可以看到,筛选到9条代谢通路,分别为谷胱甘肽代谢,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,泛酸盐和CoA生物合成,三羧酸循环,β-丙氨酸代谢,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,精氨酸生物合成。综上可知,三黄制剂改变了H9N2 AIV诱发的代谢组学变化,并激活一些新的代谢通路,这可能与三黄制剂除了抑制H9N2 AIV诱发的宿主菌群结构和代谢组学变化外,具有增强免疫力,改善肉质等有关。
表3筛选差异性显著的代谢通路(SH01 VS SH01+Y)
Figure BSA0000189635920000081
H9N2 AIV感染后肠道上皮的硝酸盐含量极显著上升(P<0.05),而SMT(iNOS抑制剂)能显著降低硝酸盐含量(P<0.01),三黄制剂也能显著减少硝酸盐的产生(p<0.05)(图9)。结果表明,三黄制剂和SMT都能够抑制H9N2 AIV诱导肠道上皮细胞产生硝酸盐的效果。
为进一步验证大肠杆菌是通过硝酸盐代谢增殖的,根据相关文献报道,对肉鸡回肠黏膜上皮组织关键基因表达量进行测定,结果见图10。从图可以看出,H9N2 AIV感染后,IFN-α和IFN-γ基因表达量均极显著上调(p<0.01),iNOS的基因表达量也显著上调(p<0.05),H9N2 AIV感染后饲喂三黄制剂,IFN-α的基因表达量显著下调(p<0.05),结果表明H9N2 AIV感染后诱导肠道上皮细胞炎性细胞因子和iNOS基因表达量增加,三黄制剂能一定程度上减缓流感病毒诱发的炎症并抑制病毒诱导的iNOS上调,进一步证明三黄制剂具有抑制肠道硝酸盐产生并抑制H9N2 AIV诱发的大肠杆菌异常增殖的效果。

Claims (6)

1.中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其特征在于,所述禽流感为H9N2亚型禽流感,所述三黄由黄芪提取物、黄连提取物和黄柏提取物组成;
所述黄芪提取物中黄芪总苷含量≥30%,黄芪多糖含量≥5%;黄连提取物中黄连总碱含量≥20%,盐酸小檗碱含量≥5%;所述黄柏提取物中黄柏酮含量≥10%;
所述三黄制剂中各组分重量百分比为:50%~60%黄芪提取物,10~20%黄连提取物和20%~40%黄柏提取物。
2.根据权利要求1所述中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其特征在于,所述细菌为以大肠杆菌为主的变形菌门的细菌。
3.根据权利要求1或2所述中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其特征在于,所述防治体现在平衡肠道紊乱、修复肠粘膜损伤、阻止大肠杆菌易位或抑制肠道代谢变化的一种或多种。
4.根据权利要求3所述中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其特征在于,所述抑制肠道代谢变化为抑制肠道硝酸盐的积累。
5.根据权利要求1所述中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其特征在于,所述三黄制剂中各组分重量百分比为:58%黄芪提取物,10%黄连提取物和32%黄柏提取物。
6.根据权利要求1所述中药三黄在制备防治鸡的禽流感继发细菌感染药物中的应用,其特征在于,所述三黄制剂的给药方式为:配制成料液比为1/10~1/5的水溶液口服或以0.5%~1%添加比添加在饲料中使用。
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