CN110393799A - Nrf2激动剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，特别涉及Nrf2激动剂的应用。白芦藜醇是Nrf2的激动剂，用白芦藜醇处理hUMSC，具有上调Nrf2及Nrf2调控的一系列细胞保护基因，增加细胞活度，增强干细胞的干性及诱导的类胰岛小体β细胞的活性及分泌胰岛素的功能。由于白芦藜醇是天然产物，活具有来源广，毒性低。用hUMSC和白芦藜醇处理的hUMSC治疗小鼠糖尿病可阻止和修复STZ造成的胰岛结构破坏，使胰岛素分泌明显增高，白芦藜醇处理的hUMSC降糖效果更好。本发明具有作用机理明确，作用效果显著，安全可靠，且简单易行。本发明对提高间充质干细胞的临床治疗效果具有重要意义。

Description

Nrf2激动剂的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及Nrf2激动剂的应用。
背景技术
近年来糖尿病的发病在全球呈爆发式上升趋势，预计2040年全球糖尿病的人数会达到6.4亿，其中中国约有1.5亿。因此急需有效的方法去控制这种疾病。目前治疗糖尿病的方法主要是化学降糖药及注射胰岛素来控制糖尿病引起的高血糖症，然而这些方法无法从根本上逆转糖尿病造成的机体多器官的损伤。胰岛器官移植胰岛移植为治疗糖尿病展示了新的希望，但是由于器官供体的严重缺乏及组织配型问体，目前完全不能满足日益扩大的病人群体需要。
多能干细胞的发现及干细胞生物研究的进展使得细胞治疗及器官再生的临床应用成为可能。间充质干细胞是干细胞家族的一员，它存在于人体的几乎所有的器官，具有自我更新及强大的分化潜能的细胞，在特定的条件下能分化成不同的组织，器官。同时，间充质干细胞拥有其他干细胞所没有的优点，那就是它还具有向损伤组织迁移，进行组织修复并具有进行免疫调控功能。另外，间充质干细胞本身具有低免疫原性，即使异体或跨种属使用，均难于引起免疫排斥反应。因此，间充质干细胞是组织工程及细胞治疗的重要工具，是目前所有降糖方案中唯一能针对糖尿病的核心机制逆转糖尿病自然病程的治疗方法，其在临床应用上表现了巨大的潜力。但间充质干细胞在体外并不能无限增殖分化，一定时间后就会出现老化死亡。
目前报导的用以改善干细胞功能的方法有1).用3D培养技术增强从脂肪干细胞诱导的类胰岛小体的存活及功能。环丙沙星(ciprofaxcin)可以改善体外培养的皮肤干细胞的克隆形成，干细胞的干性标志物Nanog和Oct4的表达。Zhongjun Zhou研究团队发现白芦藜醇(resveratrol)能增加Zmpste24-/-早衰小鼠的成体干细胞数量，显著延长早衰小鼠的寿命。4).奥替普拉(Oltipraz)可以延缓人类儿童早衰症间充质干细胞的衰老进程，并提高其体内活性。然而存在如下问题：1)3D培养是摸拟人体三维结构进行的相对理想状况的细胞培养体系，但是Neena Aloysious and Prabha Nair的***用一系列化学方法将右旋糖苷与明胶进行交联，此3D***虽然在体外培养取得了较好结果，但引入的化学试剂很难祛除，离临床应用还有较长的路。2)环丙沙星(ciprofaxcin)是一种广谱抗菌素，虽然体外处理细胞具有很好的增强干细胞干性的活性，但体内长期应用会引起人体菌群失调症或诱导产生超级耐药菌株。3)Liu et al发现白芦藜醇通过调控LaminA/SIRT1的结合从而增加SIRT1的去已酰能力以改善衰老细胞的功能。这些实验仅在基因缺陷的小鼠中进行，并未说明白芦藜醇是通过Nrf2调控小鼠衰老进程。4)奥替普拉(Oltipraz)是70年代合成的小分子药，最出主要用于血吸虫病，但效果不及吡喹酮且有严重付作用，已被淘汰。
转录调控因子Nrf2是调控体内细胞氧化应急反应的关键因子，属于CNC-bZiP转录因子家族的核转录因子。它通过调控体内一系列的抗氧化蛋白及解毒保护基因，提高细胞的存活能力。大量的研究表明氧化应急反应是体内许多疾病发生发展的始发或关键因素。Nrf2通过调控氧化应急反应与糖尿病，肿瘤，肝脏疾病，肾脏疾病，呼吸***疾病，神经***疾病，皮肤疾病，代谢性疾病及重金属中毒等人体多种疾病的发生发展有密切的关系。定点敲掉Nrf2基因的老鼠对毒物诱导的糖尿病，肝损伤，肿瘤等具有很强的易感性及更严重的病理过程。因此，Nrf2是疾病治疗的潜在靶点。Nrf2诱导剂有可能成为有潜力的基因靶向治疗药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了Nrf2激动剂的应用。该Nrf2激动剂的作用效果显著，安全可靠，且简单易行。本发明对提高间充质干细胞的临床治疗效果具有重要意义。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了Nrf2激动剂在制备提高间充质干细胞的生物活性的药物中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备提高间充质干细胞抗成程序化死亡能力的药物中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备提高间充质干细胞抗衰老能力的药物中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备延长间充质干细胞的寿命的药物中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备间充质干细胞诱导的类胰岛β细胞的保护剂中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备增强类胰岛小体的存活和/或功能的药物中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备提高类胰岛小体分泌胰岛素的功能的药物中的应用。
本发明提供了Nrf2激动剂在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Nrf2激动剂包括茶多酚、姜黄素、莱菔硫烷、白藜芦醇、丹参酮或小白菊中的一种或两者以上的混合物。
白芦藜醇(resveratrol)又名芪三酚、3,4',5-三羟基芪、(E)-5-2-(4-羟苯基)-乙烯基-1,3-苯二酚，化学式(分子式):C14H12O3，是一种具有重要生理活性的多酚类物质，是葡萄，铀子皮等多种植物体中主要功效成分，具有抗肿瘤、保护心血管、防止机体老化的功效。药理作用:抗菌抗病毒、抗肿瘤、抗肝炎、抑制血小板凝集和血栓素B2的产生。它能够阻止低密度脂蛋白的氧化，具有潜在的防治心血管疾病、防癌、抗病毒及免疫调节作用，其作用主要表现为它的抗氧化特性。安全性:以白细胞释放乳酸脱氢酶作为细胞损伤的指标来检测白芦藜醇的安全性，发现其LD50为每公斤体重1000mg。5×10-7到点10-3M的白芦藜醇引起的乳酸脱氢酶的释放低于7％。说明白芦藜醇具有非常高的安全性。可以广泛用于食品、保健品、医药等领域。分子药物作用机理研究发现，白芦藜醇的细胞作用靶点是转录调控因子Nrf2。白芦藜醇处理细胞6小时就可上调Nrf2基因的表达，增加细胞一系列抗氧化酶的活性及细胞解毒修复基因的表达，提高细胞活力。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Nrf2激动剂的有效剂量为1～20μM/(1～20μM/5x105-1x106细胞)或20～50μg/kg动物体重(大鼠或小鼠)/d，对人类也有相近效果。
本发明提供了一种提高间充质干细胞的生物活性和/或抗成程序化死亡和/或抗衰老的能力和/或延长间充质干细胞的寿命和/或增加细胞治疗效果的方法，以Nrf2激动剂作用于间充质干细胞、人或动物体。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Nrf2激动剂的有效剂量为1～20μM/(1～20μM/5x105-1x106细胞)或20～50μg/kg动物体重(大鼠或小鼠)/d，对人类也有相近效果。
本发明还提供了一种增强类胰岛小体的存活和/或功的方法，以Nrf2激动剂作用于人或动物体。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Nrf2激动剂的有效剂量为1～20μM/(1～20μM/5x105-1x106细胞)或20～50μg/kg动物体重(大鼠或小鼠)/d，对人类也有相近效果。
本发明还提供了一种提高类胰岛小体分泌胰岛素的功能的方法，以Nrf2激动剂作用于人或动物体。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Nrf2激动剂的有效剂量为1～20μM/(1～20μM/5x105-1x106细胞)或20～50μg/kg动物体重(大鼠或小鼠)/d，对人类也有相近效果。
本发明还提供了糖尿病的治疗方法，以Nrf2激动剂作用于人或动物体。
在本发明的一些具体实施方案中，所述Nrf2激动剂的有效剂量为1～20μM/(1～20μM/5x105-1x106细胞)或20～50μg/kg动物体重(大鼠或小鼠)/d，对人类也有相近效果。
在本发明的具体实施方案中，Nrf2激动剂为白芦藜醇。
转录调控因子Nrf2是体内抗氧化，抗细胞衰老及保护细胞活度的总开关。对实验性动物糖尿病的发生发展具有重要保护作用。白芦藜醇是Nrf2的激动剂，用白芦藜醇处理hUMSC，具有上调Nrf2及Nrf2调控的一系列细胞保护基因,增加细胞活度，增强干细胞的干性及诱导的类胰岛小体β细胞的活性及分泌胰岛素的功能。由于白芦藜醇是天然产物，活具有来源广，毒性低。用hUMSC和白芦藜醇处理的hUMSC治疗小鼠糖尿病可阻止和修复STZ造成的胰岛结构破坏，使胰岛素分泌明显增高，白芦藜醇处理的hUMSC降糖效果更好。
因此，本发明具有作用机理明确，作用效果显著，安全可靠，且简单易行。本发明对提高间充质干细胞的临床治疗效果具有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示1-20μM白芦藜醇处理hUMSCI细胞6小时就可上调Nrf2基因的表达，增加细胞一系列抗氧化酶的活性及细胞解毒修复基因的表达，提高细胞对抗高糖引起的氧化能力及抗成序化死亡的活力；其中，A:白芦藜醇诱导24小时上调Nrf2；B:及其下游抗氧化基因(HO1)及细胞解毒及防预基因(NQO1)的表达；C:白芦藜醇降低高血糖引起的线粒体自由基水平；D:白芦藜醇显著降低高血糖引起的细胞程序化死亡；
注：Conc.：对照；Res:(resveratrol)白芦藜醇；glucose：葡萄糖；MitoSox：线粒体自由基示踪剂，红色；Hoechest：细胞核染料，兰色；Nrf2：转录调控因子；NQO1:细胞防预及解毒基因；HO1:细胞抗氧化蛋白；Caspase 3/7Glo:发光标记的程序化死亡蛋白3/7；Apoptosis:细胞程序化死亡；
图2示白芦藜醇(1-20μM)处理人脐带间充质干细胞(hUMSC)可增加细胞集落形成率，实时PCR研究发现干细胞干性标志OCT4，Nanog及SOX2的表达在白芦藜醇处理后升高以及白芦藜醇(1-20μM)增强从hUMSC诱导的类胰岛小体的存活及功能并可增加类胰岛小体分泌胰岛素的功能；其中，A:白芦藜醇增加人脐带间充质干细胞(hUMSC)细胞集落形成率；B:实时PCR：白芦藜醇增加干细胞干性基因的表达；C:免疫荧光：白芦藜醇增加诱导的类胰岛小体胰岛素的分泌；
注：Conc.：对照Res:(resveratrol)白芦藜醇；Nanog,Sox2,OCT4为代表干细胞干性的基因；insulin：胰岛素，红色；DAPI：细胞核染料，兰色；
图3示Nrf2基因敲掉的小鼠对STZ诱导的糖尿病模型，与对照小鼠相比易感性增强，血糖升高快，持续时间长，症状更严重；其中，A:Nrf2基因敲掉的小鼠对STZ诱导的糖尿病模型的影响，STZ处理Nrf2基因敲掉的小鼠使血糖升高快，持续时间长，高血糖更严重；B:Nrf2基因敲掉的小鼠血中胰岛素水平更低；C:小鼠胰腺组织化学及免疫组化染色：STZ严重破坏正常胰岛结构，STZ对Nrf2基因敲掉的小鼠的胰岛破坏更严重，胰岛素分泌明显降低；
注：Conc.：对照；Blood glucose:血糖；insulin：胰岛素；H&E staining:组织化学染色；WT(wild type,WT):野生型或正常基因型；Nrf2KO:Nrf2基因敲掉型；STZ(Streptozotocin)，链脲霉素，用以诱导小鼠及大鼠糖尿病；
图4示用hUMSC及白芦藜醇处理的hUMSC治疗STZ诱导的小鼠糖尿病，可降低STZ诱发的高血糖，减少STZ造成的胰岛损伤，增加胰岛素分泌，显著改善小鼠的一般体征；白芦藜醇处理的hUMSC治疗效果好于hUMSC组；其中，A:hUMSC及白芦藜醇处理的hUMSC治疗STZ诱导的小鼠糖尿病，hUMSC及白芦藜醇处理的hUMSC可明显降低STZ诱导的高血糖，白芦藜醇处理的hUMSC降糖效果更好；B:小鼠胰腺免疫组化染色提示hUMSC及白芦藜醇处理的hUMSC可阻止和修复STZ造成的胰岛结构破坏，使胰岛素分泌明显增高；C:hUMSC及白芦藜醇处理的hUMSC降低STZ引起的细胞程序化死亡，白芦藜醇处理的hUMSC降糖效果更好；
注：Conc.：对照；Blood glucose:血糖；insulin：胰岛素；glucagon胰高血糖素；STZ(Streptozotocin)，链脲霉素，用以诱导小鼠及大鼠糖尿病。
具体实施方式
本发明公开了Nrf2激动剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
大量的研究表明转录调控因子Nrf2是体内抗氧化，细胞解毒，抗衰老及保护细胞活度的总开关。Nrf2的失活与人体许多慢性代谢性疾病如糖尿病的发生，发展有密切的关系，而增强Nrf2的活性可预防及减缓疾病的发生，发展及病理进程。本发明用白芦藜醇激活Nrf2的特性，处理干细胞及诱导的类胰岛细胞小体，发现白芦藜醇保护细胞活性及促进分泌胰岛素的功。本发明对提高间充质干细胞的临床治疗效果具有重要意义。
本发明提供的Nrf2激动剂的应用中所用原料、辅料及试剂均可由市场购得。
相关术语解释：
间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)：是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞，这种干细胞存在于人体多种器官，组织中，能够诱导分化成硬骨、软骨、脂肪和其他类型的细胞。间充质干细胞具有低免疫原性，可以接受移植。
人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell,hUMSC):是从胎儿脐带华通氏胶(Wharton’s jelly)中分理出来的间充质干细胞。
Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2):转录调控因子Nrf2是调控体内细胞氧化应急反应的关键因子，属于CNC-bZiP转录因子家族的核转录因子。它通过调控体内一系列的抗氧化蛋白及解毒保护基因，提高细胞的存活能力。
白芦藜醇(resveratrol):白芦藜醇(resveratrol)又名芪三酚、3,4',5-三羟基芪、(E)-5-2-(4-羟苯基)-乙烯基-1,3-苯二酚，化学式(分子式):C14H12O3，是一种具有重要生理活性的多酚类物质，是葡萄，铀子皮等多种植物体中主要功效成分，具有抗氧化、防止机体老化等功效。
诱导分化(induced differentiation)：用特定的试剂和方法使一种较原始的细胞向下一级或终末方向分化的现象。
人体胰岛β细胞：人体胰岛中的细胞主要有两类：α和β，β细胞分泌胰岛素，主要功能为调节血糖。
类胰岛小体：用诱导分化的方法将干细胞在体外诱导成类似人胰腺组织中的胰岛小体。
STZ(Streptozotocin)，链脲霉素，用以诱导小鼠及大鼠糖尿病。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
1)：脐带Wharton’s jelly间充质干细胞(hUMSC)的分离，β细胞诱导及白芦藜醇处理：取10cm脐带，分离出动脉及静脉，将其余部分剪成2-3mm3小块，转入含DMEM 10％FBS的T75细胞培养瓶。小梭状间充质干细胞在培养7-14天时爬出组织小块，并快速增长。β细胞诱导及白芦藜醇处理：取生长良好的，流式细胞检定CD105，CD90,CD70阳性的细胞设加或不加1-20μM白芦藜醇处理组，β细胞诱导时在DMEM10％FBS培养基中加入1xITS培养4天，再加0.3mM turine培养4天，再加100mM尼酰胺(nicotinamide)培养10天，类胰岛细胞小体就会形成。
2)：细胞培养及集落形成率：分离的hUMSC培养在10％胎牛血清DMEM,5％CO2，37℃恒温培养箱中。计数100个细胞种入60mm细胞培养皿中，加DMEM,10％胎牛血清，在5％CO2，37℃恒温培养箱中培养14天，用结晶紫染色，计数蓝紫色细胞集落。每组平行三个。实验重复三次。
3)：实时荧光PCR(Real-time PCR)：用生长良好的细提取RNA(QIAGEN).用2μgRNA反转录成cDNA.cDNA using reverse transcriptase III(Invitrogen).cDNA样本用ABsolute Blue qPCR SYBR Green Rox Master Mix(Thermo Scientific)试剂盒进行实时荧光PCR(ABI 7900HT(SABiosciences)。程序:95℃for 15min as initial denaturing,followed by 40cycles of 95℃for 15sec,60℃for 30sec,and 72℃for 30sec.
4):蛋白电泳及免疫显色分析(Immunoblotting):细胞用细胞裂解液(modifiedRIPA Buffer)裂解，将40μg蛋白加入SDS_PAGE电泳，转印蛋白到PVDF膜，用5％脱脂奶粉封闭1小时，加入一抗，4℃过夜，漂洗，加入二抗，室温1小时，ECL显色。
5)：细胞程序化死亡：将培养的细胞种入12孔细胞培养板中，培养16h.，然后处理24小时。.细胞用PBS洗两次，然后用细胞裂解液裂解，Caspas3/7活性用Caspas3/7-Glo试剂盒(Promega)测定GloMax 20/20定量。
6)：ROS检测：将培养的细胞种入8孔chamber slide培养16h.细胞培养结束前30分钟加入mitosox deep red(Invitroge)5μM.细胞用PBS洗两次，4％paraformaldehyde固定，用DAPI染细胞核.细胞图像用荧光显微镜观察并定量。
7)：动物模型：6-8周C57/B6小鼠及Nrf2基因敲除型小鼠，18-22g，腹腔注射STZ75mg/kg，同时注射hUMSC,或huMSC+Res细胞1x106/只，在0，4，7，9，13，15天用血糖仪测小鼠尾静脉血糖。21天后，处理各组小鼠，秤重，提取胰岛等脏器，石蜡包埋，进行组织切片，H&E染色及免疫组化。
8)：统计处理：所有实验均用M±SD,one way ANOVA分析及t检验。p＜0.05.
Nrf2激动剂(例如白芦藜醇)的有效剂量为1～20μM/(1～20μM/5x105-1x106细胞)或20～50μg/kg动物体重(大鼠或小鼠)/d，对人类也有相近效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.Nrf2激动剂在制备提高间充质干细胞的生物活性的药物中的应用。
2.Nrf2激动剂在制备提高间充质干细胞抗成程序化死亡能力的药物中的应用。
3.Nrf2激动剂在制备提高间充质干细胞抗衰老能力的药物中的应用。
4.Nrf2激动剂在制备延长间充质干细胞的寿命的药物中的应用。
5.Nrf2激动剂在制备间充质干细胞诱导的类胰岛β细胞的保护剂中的应用。
6.Nrf2激动剂在制备增强类胰岛小体的存活和/或功能的药物中的应用。
7.Nrf2激动剂在制备提高类胰岛小体分泌胰岛素的功能的药物中的应用。
8.Nrf2激动剂在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
9.如权利要求1至8任一项所述的应用，所述Nrf2激动剂包括茶多酚、姜黄素、莱菔硫烷、白藜芦醇、丹参酮或小白菊中的一种或两者以上的混合物。
10.一种提高间充质干细胞的生物活性和/或抗成程序化死亡和/或抗衰老的能力和/或延长间充质干细胞的寿命和/或增加细胞治疗效果的方法，其特征在于，以Nrf2激动剂作用于人或动物体。
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