CN110393785B - 一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物、制备方法和用途，包括如下重量份的原料组分，王不留行4‑9份，蛇床子6‑10份，西洋参8‑12份，益母草15‑28份，姜黄3‑9份和红景天4‑6份；本发明采用6种中药组分原料，根据乳腺癌并发抑郁症的治疗原料，针对不同的原料，采取不同的有效成分提取方法，最大程度的发挥药物的效果，相对于直接煎煮的方式，本发明的制备方法得到的药物或者保健品具有更好的疗效。这一方面是由于多种原料配比的作用，另一方面是采用本发明的制备方法，提高了原料中有效成分的含量，去掉不利成分，提高了药效。

Description

一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物、制备方法和用途。
背景技术
1999年，Maes提出了抑郁症的炎性应答假说，该理论认为免疫***的激活与抑郁症密切相关，即激活的外周免疫***通过释放促炎细胞因子导致抑郁相关行为和神经内分泌改变，这一假说又被称为抑郁症的细胞因子学说。抑郁症的慢性炎症状态可以通过循环中的单核细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子来解释。研究表明，抑郁症病人的脑脊液中白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)浓度升高而IL-6的浓度降低，并且IL-1的浓度与抑郁症的严重程度相关。在动物研究中也发现长期温和应激和足电击习得性无助抑郁动物的中枢和外周IL-1β升高，并且应激前注入IL-1受体拮抗剂能阻断动物抑郁样行为的产生。上述论证均说明抑郁症中存在免疫激活的高发生率。
目前对于抑郁症是否是肿瘤发生的危险因素尚不清楚，但其肿瘤患者预后差存在相关性。肿瘤患者存在住院时间延长，生活质量下降，自身照顾能力下降，情绪不稳定，易产生***倾向。肿瘤患者放疗或者化疗后疲乏，抑郁量表评分增高，同时NF-kβ、IL-6、IL-1水平增高。综上，BCRD的发生发展与免疫***紊乱紧密相关。
在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。IL-6能诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。IL-8能刺激中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，损伤内皮细胞，使微循环血流淤滞，组织坏死，器官功能损伤。
对于乳腺癌并发抑郁症患者，目前常用的治疗策略是化疗药物和抗抑郁药物的联合应用。紫衫醇是从红豆衫的树皮及树叶中提取的一种新的抗癌药物。目前已广泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺瘤和食管癌等治疗，其抗肿瘤的机制主要是通过损伤DNA、使细胞核酸形态改变、出现凋亡小体及阻滞细胞***。临床上治疗抑郁症常用的化学药物主要是5-HT再摄取抑制剂，包括西酞普兰、氟西汀与帕罗西汀等。其中氟西汀可高度选择性的抑制突触前膜对5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙中5-羟色胺的含量，同时还能作用于突触后膜受体，加强信息转导而达到抗抑郁的作用。
申请人申请过中国专利申请号为CN201811199437.7的专利申请，其原料包括如下重量份数组分：柴胡2-5份、当归2-5份、白芍2-5份、茯苓2-5份、白术2-5份、枸杞1-3份、菟丝子1-3份、夏枯草3-10份、重楼2-5份、人参1-3份、姜黄2-5份、贯叶连翘0.5-2份和炙甘草0.5-2份，采用加水煎煮的方式得到。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物、制备方法和用途。
本发明的内容为一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物，包括如下重量份的原料组分，王不留行4-9份，蛇床子6-10份，西洋参8-12份，益母草15-28份，姜黄3-9份和红景天4-6份。优选的，包括如下重量份的原料组分，王不留行8份，蛇床子9份，西洋参11份，益母草23份，姜黄8份和红景天6份。
本发明提供一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物的制备方法，包括如下步骤，
将王不留行用乙醇溶液进行回流提取，干燥后得总提取物，然后依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取，将各萃取后的产物干燥后混合，得王不留行提取物；
将蛇床子粉碎，加入生物酶，进行酶解，过滤，收集提取液，浓缩，得到蛇床子提取物；
将西洋参用石油醚超声提取，干燥，然后加入甲醇溶液回流，然后用正丁醇萃取，干燥，得到西洋参提取物；
将益母草和盐酸乙醇溶液混合，超声，过滤，浓缩，干燥，得到益母草提取物；
将姜黄粉碎，干燥，加入乙醇溶液提取，然后硅胶柱层析色谱法进行分离，洗脱液为氯仿、乙酸乙酯和甲醇混合液，氯仿、乙酸乙酯和甲醇的体积比为38:1:1，待柱上色带明显分开后，改用氯仿、乙酸乙酯和甲醇液进行梯度洗脱，氯仿、乙酸乙酯和甲醇的体积比为75:1:1，相同样品合并，浓缩，减压干燥，得姜黄提取物；
将红景天和乙醇溶液混合，超声提取，过滤，浓缩，冷冻干燥，得红景天提取物；
将上述王不留行提取物、蛇床子提取物、西洋参提取物、益母草提取物、姜黄提取物和红景天提取物混合，得到用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物。
优选的，王不留行提取物的制备方法中，乙醇的体积浓度为75％，回流提取的温度为65℃。
优选的，蛇床子提取物的制备方法中，生物酶为纤维素酶，酶解的pH为4-7，温度为50-60℃。
优选的，西洋参提取物的制备方法中，甲醇溶液的体积浓度为80％。
优选的，盐酸乙醇溶液中，盐酸的质量浓度为0.05％。
优选的，姜黄提取物的制备方法中，乙醇溶液的体积浓度为65％，姜黄和乙醇的质量体积比为1:10。
优选的，红景天提取物的制备方法中，乙醇的体积浓度为70％，红景天和乙醇的质量体积比为1:10。
本发明提供一种组合物的用途，所述组合物用于制备治疗乳腺癌并发抑郁症的药物或者保健品的用途。
本发明的有益效果是，本发明采用6种中药组分原料，根据乳腺癌并发抑郁症的治疗原料，针对不同的原料，采取不同的有效成分提取方法，最大程度的发挥药物的效果，相对于直接煎煮的方式，本发明的制备方法得到的药物或者保健品具有更好的疗效。这一方面是由于多种原料配比的作用，另一方面是采用本发明的制备方法，提高了原料中有效成分的含量，去掉不利成分，提高了药效。
附图说明
图1为血清样本IL-2的标准曲线。
图2为肿瘤组织样本IL-2的标准曲线。
图3为海马组织样本IL-2的标准曲线。
图4为皮质组织样本IL-2的标准曲线。
图5为血清样本中IL-6的标准曲线。
图6为肿瘤组织样本中IL-6的标准曲线。
图7海马组织样本中IL-6的标准曲线。
图8为皮质组织样本中IL-6的标准曲线。
图9为血清样本IL-10的标准曲线。
图10为肿瘤组织样本IL-10的标准曲线。
图11为海马组织样本IL-10的标准曲线。
图12为皮质组织样本IL-10的标准曲线。
图13为血清样本IL-12的标准曲线。
图14为肿瘤组织样本IL-12的标准曲线。
图15为海马组织样本IL-12的标准曲线。
图16为皮质组织样本IL-12的标准曲线。
图17为血清样本IFN-γ的标准曲线。
图18为肿瘤组织样本IFN-γ的标准曲线。
图19为海马组织样本IFN-γ的标准曲线。
图20为皮质组织样本IFN-γ的标准曲线。
具体实施方式
实施例1
本发明的原料包括如下重量份，王不留行8份，蛇床子9份，西洋参11份，益母草23份，姜黄8份和红景天6份。将每个原料组分做如下处理。
王不留行：取一定量王不留行药材，以10倍量(体积重量比)的75％(体积浓度)乙醇加热回流提取2次，每次1.5h，过滤，合并药液，冷冻干燥后得总提取物。取总提取物，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取。各部位冷冻干燥后得到的干燥粉末为王不留行提取物，备用。
蛇床子：取干燥的蛇床子药材粉碎，过40目筛，取蛇床子粉末加入适量的生物酶后，再按照一定的料液比(1:5-1:10)加入蒸馏水，在一定温度、pH值条件下酶解后，过滤，收集提取液，并将所得提取液浓缩后，备用。
西洋参：取西洋参加适量石油醚超声提取30min，取出，将石油醚挥干，加80％甲醇回流提取4次，每次用量30mL，每次提取30min。将4次提取液合并，浓缩蒸干，加适量蒸馏水溶解残渣，并用蒸馏水洗涤容器，将以上溶液合并(约30mL)；用正丁醇萃取3次，每次用量10mL，合并正丁醇萃取液，用20mL蒸馏水洗涤；将洗涤后的正丁醇溶液蒸发至干，备用。
益母草：取益母草粗粉，置于3000mL圆底烧瓶中，加入8倍量体积的0.05％盐酸乙醇，振摇使充分混匀，先浸泡30min，再超声40min，过滤，滤液减压浓缩，至体积为100mL左右，放入真空干燥箱中干燥，干膏打粉，备用。
姜黄：将原料药材姜黄粉碎，干燥(50℃)，碾细，过60目筛。加入65％乙醇,固液比为1∶10，提取2次，每次1.5h，回收。后将硅胶柱层析色谱柱采用干法装柱，采用氯仿-乙酸乙酯-甲醇的体积比为38∶1∶1进行洗脱,流速控制在80滴/min，待柱上色带明显分开后，改用氯仿-乙酸乙酯--甲醇的体积比为75∶1∶1进行梯度洗脱，相同样品合并，浓缩，减压干燥，干膏打粉，备用。
红景天：取适量红景天粗粉，以70％乙醇为溶媒，固液比1:15g/mL，温度60℃，采用超声波辅助热回流方法提取，滤过，浓缩，冷冻干燥，干膏打粉，备用。
实施例2
和实施例1相比，区别在于原料配比不同，实施例2的原料包括如下重量份，王不留行4份，蛇床子10份，西洋参12份，益母草15份，姜黄3份和红景天4份。
实施例3
和实施例1相比，区别在于原料配比不同，实施例3的原料包括如下重量份，王不留行9份，蛇床子6份，西洋参8份，益母草28份，姜黄9份和红景天6份。
实验例1
目前对于抑郁症是否是肿瘤发生的危险因素尚不清楚，但其肿瘤患者预后差存在相关性。肿瘤患者存在住院时间延长，生活质量下降，自身照顾能力下降，情绪不稳定，易产生***倾向。肿瘤患者放疗或者化疗后疲乏，抑郁量表评分增高，同时NF-kβ、IL-6、IL-1等水平增高。综上，BCRD的发生发展与免疫***紊乱紧密相关。
细胞因子与乳腺癌合并抑郁症的关系
在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。IL-6能诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。IL-8能刺激中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，损伤内皮细胞，使微循环血流淤滞，组织坏死，造成器官功能损伤。
血清中IL-6的指标对于乳腺癌的早期诊断，治疗疗效的评估及预后具有重要的价值。最近一项Meta分析也表明，IL-6的浓度水平在抑郁症患者中明显高于对照组。推测血清中IL-6的水平可能是乳腺癌及其伴发抑郁障碍的生物学基础，可能对乳腺癌患者的生存、生活质量有一定的影响。选用这些指标评价本发明药物对疾病的影响。
1、实施例1组合物对BCRD小鼠快感缺乏的影响
与空白组比较，第三周BCRD模型组糖水消耗明显下降(P﹤0.01或P﹤0.05)，提示模型动物的核心快感缺失；与模型组比较，而紫杉醇联合氟西汀，实施例1组的糖水消耗明显上升(P﹤0.05)。提示，BCRD小鼠明显存在快感缺乏症状，而实施例1可以显著提高BCRD小鼠对快感的反应，缓解其抑郁症状。结果见表1。
表1 实施例1组合物对各组小鼠糖水消耗的影响(
Figure BDA0002181561650000051
n＝10，％)
Figure BDA0002181561650000052
注:**P﹤0.01，*P﹤0.05与空白组比较；#P﹤0.05与模型组比较。
2、实施例1组合物对小鼠自主行为的影响
与空白组比较，BCRD模型组小鼠跨立格子数、直立次数明显下降(P﹤0.05)；与模型组比较，紫杉醇联合氟西汀、实施例1组跨立格子数明显上升(P﹤0.01或P﹤0.05)。提示，BCRD小鼠在新奇环境中的自主行为缺乏，而实施例1组可以增加BCRD小鼠的自主活动次数，且与紫杉醇联用效果更为显著。结果见表2。
表2 实施例1组合物对各组小鼠旷场实验的影响(
Figure BDA0002181561650000053
n＝10)
Figure BDA0002181561650000054
注:*P﹤0.05与空白组比较，#P﹤0.01，#P﹤0.05与模型组比较。
3、实施例1组合物对BCRD小鼠肿瘤标志物含量的影响
与空白组比较，BCRD模型组小鼠肿瘤标志物CA153、CA125均明显上升(P﹤0.01)；与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组肿瘤标志物明显下降(P﹤0.05)。提示，实施例1组合物可以在一定程度上辅助紫杉醇而降低肿瘤标志物的表达。结果见表3。
表3 各组小鼠血清乳腺癌相关标志物的含量(
Figure BDA0002181561650000061
n＝5)
Figure BDA0002181561650000062
注:**P﹤0.01与空白组比较；##P<0.01，#P﹤0.05与模型组比较。
4、系列免疫因子的变化
4.1IL-2的变化
与空白组比较，BCRD模型组小鼠血清、海马、皮质中的IL-2的含量显著上升，差异具有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。与模型组比较，实施例1组、紫杉醇联合氟西汀组血清中IL-2的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)；提示BCRD模型小鼠血清、海马、皮质中IL-2的含量显著上升，而实施例1可以显著降低模型小鼠不同组织中IL-2的含量，说明其能显著降低模型小鼠的血清和脑内炎症水平。
与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组可显著降低肿瘤中IL-2的含量，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示实施例1可以辅助化疗药物的抗癌功效，结果见表4，标准曲线如图1-4所示。
表4 各组血清、肿瘤、海马、皮质中IL-2含量的变化
Figure BDA0002181561650000063
注：与空白组比较，**P﹤0.01，*P﹤0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05。
4.2IL-6的变化
与空白组比较，BCRD模型组小鼠血清、海马、皮质中的IL-6的含量显著上升，差异具有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。与模型组比较，实施例1，紫杉醇联合氟西汀组血清中IL-6的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示BCRD模型小鼠血清、海马、皮质中IL-6的含量显著上升，而实施例1可以显著降低模型小鼠不同组织中IL-6的含量，说明其能显著降低模型小鼠的血清和脑内炎症水平。
与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组肿瘤组织中IL-6的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示实施例1可以辅助化疗药物的抗癌功效。研究发现，IL-6的含量比其他免疫因子的在四个不同组织中的含量高出数倍，具有良好的可检测性。结果见表5。标准曲线如图5-8所示。
表5 各组血清、肿瘤、海马、皮质中IL-6含量的变化
Figure BDA0002181561650000071
注：与空白组比较，**P﹤0.01，*P﹤0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05。
4.3IL-10的变化
与空白组比较，BCRD模型组小鼠血清、海马、皮质中的IL-10的含量显著上升，差异具有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组血清中IL-10的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示BCRD模型组小鼠血清、海马、皮质中IL-10的含量显著上升，而实施例1可以显著降低模型小鼠不同组织中IL-10的含量，说明其能显著降低模型小鼠的血清和脑内炎症水平。
与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组肿瘤组织中IL-10的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示实施例1可以辅助化疗药物的抗癌功效。结果见表6。标准曲线如图9-12所示。
表6 各组血清、肿瘤、海马、皮质中IL-10含量的变化
Figure BDA0002181561650000072
注：与空白组比较，**P﹤0.01，*P﹤0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05。
4.4IL-12的变化
与空白组比较，BCRD模型组小鼠血清、海马、皮质中IL-12的含量显著上升，差异具有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)；实施例1、紫杉醇联合氟西汀组血清中IL-12的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示BCRD模型小鼠血清、海马、皮质中IL-12的含量显著上升，而实施例1可以显著降低模型小鼠不同组织中IL-12的含量。
与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组肿瘤组织中IL-12的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示实施例1可以辅助化疗药物的抗癌功效。结果见表7。标准曲线如图13-16所示。
表7 各组血清、肿瘤、海马、皮质中IL-12含量的变化
Figure BDA0002181561650000081
注：与空白组比较，**P﹤0.01，*P﹤0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05。
5.6IFN-γ的变化
与空白组比较，BCRD模型组小鼠血清、海马、皮质中IFN-γ的含量显著上升，差异具有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组血清中IFN-γ的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示BCRD模型小鼠血清、海马、皮质中IFN-γ的含量显著上升，而实施例1可以显著降低模型小鼠不同组织中IFN-γ的含量。
与模型组比较，实施例1、紫杉醇联合氟西汀组肿瘤组织中IFN-γ的含量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01或P<0.05)。提示实施例1可以辅助化疗药物的抗癌功效。结果见表8。标准曲线如图17-20所示。
表8 各组血清、肿瘤、海马、皮质中IFN-γ含量的变化
Figure BDA0002181561650000082
注：与空白组比较，**P﹤0.01，*P﹤0.05；与模型组比较，##P<0.01，#P<0.05。
本发明具有良好的抗癌解郁的功效，本研究结果表明，本发明组合物可增加模型小鼠的糖水偏食度及自主活动量，并能降低肿瘤标志物CA153、CA125的含量，提示从表征评判角度而言本发明组合物具有抗癌、解郁的功效。进一步，采用悬液芯片同时对小鼠血清及肿瘤、海马、皮质等不同组织中6中特征性炎症因子的含量进行了***筛查，结果表明：(1)不同的组织中炎症因子含量显著不同，其中，血清中IL-1b、IL-12、IFN-y、IL-6的含量显著高于海马、肿瘤、皮质；海马中IL-6、IL-2、IL-10的含量高于肿瘤、皮质、血清中的炎症因子；(2)IL-1b在四种不同的组织中浓度非常低，即使在精度较高的悬液芯片中也存在部分样本不易检出的现象；(3)上述因子中IL-6在四个不同的组织中表达的含量均比较高；(4)本发明组合物能显著降低血清、海马、皮质、肿瘤中IL-6、IL-12、IL-10、IFN-y的含量，而对IL-1b的表达没有影响。

Claims (10)

1.一种用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物，其特征是，由如下重量份的原料组分制成，王不留行4-9份，蛇床子6-10份，西洋参8-12份，益母草15-28份，姜黄3-9份和红景天4-6份。
2.如权利要求1所述的用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物，其特征是，由如下重量份的原料组分制成，王不留行8份，蛇床子9份，西洋参11份，益母草23份，姜黄8份和红景天6份。
3.一种如权利要求1或2所述的用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物的制备方法，其特征是，包括如下步骤，
将王不留行用乙醇溶液进行回流提取，干燥后得总提取物，然后依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取，将各萃取后的产物干燥后混合，得王不留行提取物；
将蛇床子粉碎，加入生物酶，进行酶解，过滤，收集提取液，浓缩，得到蛇床子提取物；
将西洋参用石油醚超声提取，干燥，然后加入甲醇溶液回流，然后用正丁醇萃取，干燥，得到西洋参提取物；
将益母草和盐酸乙醇溶液混合，超声，过滤，浓缩，干燥，得到益母草提取物；
将姜黄粉碎，干燥，加入乙醇溶液提取，然后硅胶柱层析色谱法进行分离，洗脱液为氯仿、乙酸乙酯和甲醇混合液，氯仿、乙酸乙酯和甲醇的体积比为38:1:1，待柱上色带明显分开后，改用氯仿、乙酸乙酯和甲醇液进行梯度洗脱，氯仿、乙酸乙酯和甲醇的体积比为75:1:1，相同样品合并，浓缩，减压干燥，得姜黄提取物；
将红景天和乙醇溶液混合，超声提取，过滤，浓缩，冷冻干燥，得红景天提取物；
将上述王不留行提取物、蛇床子提取物、西洋参提取物、益母草提取物、姜黄提取物和红景天提取物混合，得到用于治疗乳腺癌并发抑郁症的组合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，王不留行提取物的制备方法中，乙醇的体积浓度为75%，回流提取的温度为65℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，蛇床子提取物的制备方法中，生物酶为纤维素酶，酶解的pH为4-7，温度为50-60℃。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，西洋参提取物的制备方法中，甲醇溶液的体积浓度为80%。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，盐酸乙醇溶液中，盐酸的质量浓度为0.05%。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，姜黄提取物的制备方法中，乙醇溶液的体积浓度为65%，姜黄和乙醇的质量体积比为1:10。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，红景天提取物的制备方法中，乙醇的体积浓度为70%，红景天和乙醇的质量体积比为1:10。
10.一种如权利要求1或2所述的组合物的用途，其特征是，所述组合物用于制备治疗乳腺癌并发抑郁症的药物中的用途。
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