CN110383034B - 自动化制备生物样本的***及方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于处理容纳在流体样品容器中的样品的自动化***，包括：自动化工具头，构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于第一轴线的第二轴线平移；分析元件***，具有构造成可释放地抓住分析元件的分析元件保持器；以及样本转移装置，由工具头承载，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿该第二轴线的平移中的一者或两者，分别自动定位样本转移装置的工作端以从保持在样品容器保持器中的样品容器获得样本，并将获得的样本转移到由分析元件保持件所保持的分析元件。

Description

自动化制备生物样本的***及方法
技术领域
本公开主要有关于生物样本的制备，具体地，有关于用于从液体样品容器收集生物样本并将样本分配到诸如样本载玻片等的分析元件上的自动化***及方法，还有用于获得用于额外检验的样品等分的自动化***及方法。
背景技术
细胞学为处理细胞形成、结构、及功能的研究的生物学的一个分支。当应用于实验室环境中时，细胞学家、细胞技术专家、和其他医疗专业人员根据对患者细胞样本的目视检查对患者的状况进行医学诊断。典型的一项细胞学技术是“子宫颈抹片(pap smear)”检验，其中从女性子宫颈刮下细胞并进行分析以检测异常细胞(子***发病的前兆)的存在。细胞学技术也被用于检测人体其他部位的异常细胞和疾病。
细胞学技术被广泛使用，因为收集细胞样品供分析通常比传统的外科病理手术(如活组织检查)更不具有侵入性，活组织检查系使用具有弹簧装载的可移动探针或固定套管等的专用活检针从患者切除实体组织样本。可以通过各种技术从患者获得细胞样品，包括例如刮擦或擦拭一个区域，或者用针从胸腔、膀胱、椎管或其他合适的区域抽吸体液。通常将获取的细胞样品置于防腐剂溶液中，随后从溶液中提取并转移至载玻片上。将固定剂施加至细胞样品以确保细胞固定在载玻片上以便于随后的染色和检查。
一般希望载玻片上的细胞具有适当的空间分布，以便可以检查单个细胞。通常希望有单层细胞。因此，从包含许多(例如数万个)细胞的液体样品制备样本通常需要首先通过机械分散，液体剪切、或其他技术将细胞彼此分开，以便将薄的单层细胞收集并沉积在载玻片上。以这种方式，细胞技术专家可以更容易地辨别患者样品中是否存在任何异常细胞。也能够计算细胞数量以确保已经评估了足够数量的细胞。
在美国专利第号5,143,627、5,240,606、5,269,918、5,282,978、6,562,299、6,572,824、及7,579,190号中披露了用于从液体样品容器中产生薄单层细胞并将该薄层转移到有利于目视检查的“样本载玻片”的一些方法和设备，这些专利内容以引证方式整体并入本文。根据这些专利中所披露的一种方法，使用设置在样品容器中的旋转样品收集器来分散样品容器中的防腐剂液体中的患者细胞。施加受控真空到样品收集器以将液体抽吸通过其筛滤器，直到在滤器上收集到细胞的期望量和空间分布。之后，将样品收集器从样品容器中取出，并将滤器部分压在载玻片上以将收集到的细胞以与收集到的空间分布实质上相同的空间分布转移到载玻片上。根据这些专利中的一或更多的教示所制造的设备在商业上是成功的，例如
Figure BDA0002194607730000021
2000处理器(从患者样品一次处理一个样本载玻片)和
Figure BDA0002194607730000022
5000处理器(从患者样品批次处理样本载玻片)，其由位于美国马萨诸塞州的马尔伯勒(Marlborough,Massachusetts)的Hologic公司制造和销售。进一步参考美国专利第7,556,777和7,771,662号，其公开内容以引证方式整体并入本文。
一旦制备好样本载玻片，可以由细胞技术人员对样本进行目视检查，通常在放大下，且有或没有各种照明源。此外或者可替换地，使用自动化载玻片成像***以辅助细胞学检查程序。例如，自动载玻片成像***可以取得载玻片上捕获的全部或实质上全部细胞的影像，并使用影像处理技术对细胞进行初步评估，以便引导细胞技术专家至载玻片上潜在最相关细胞来进行仔细检查。在美国专利号7,587,078、6,665,060、7,006,674和7,590,492中公开了这种成像***的实例，其全部内容通过引证结合于此。无论是在放大倍率下检查实际样本还是样本的放大影像，样本通常由细胞技术员分类为“正常”或“异常”，其中异常样品通常落入由子宫颈/***细胞学诊断的Bethesda通报***所定义的主要类别之一，这些类别包括低级鳞状上皮内病变(LSIL)、高级鳞状上皮内病变(HSIL)、鳞状细胞癌、腺癌、具有未知意义的非典型腺细胞(AGUS)、原位腺癌(AIS)、及非典型鳞状细胞(ASC)。可广泛获得有关细胞样本分类的更多资讯。
可能希望能对同一患者样本进行其他类型的诊断检测，例如针对人类***状瘤病毒(HPV)。基于HPV与子***之间强烈的相关性，已有建议将HPV DNA检测作为抹片结果分类为ASC-US的患者的分级检测(triage test)。在已经进行了基于液体的抹片的情况下，用于进行抹片分析的相同样品可方便地用于执行“自反(reflexive)”HPV DNA检测，因此不需要重复就诊和第二次的抹片检查。例如，如果样本被分类为ASC-US阳性，则可将液体样品的“等分(aliquot)”(例如4mL)从储存的小瓶中移出并送到分子诊断实验室作HPV DNA检测。
重要的是，进行HPV DNA检测的实验室对分子污染感到厌倦，这在分子诊断实验室中是一个众所周知的问题。因此，由于交叉污染的风险，分子诊断实验室可能不接受取自已处理过的液体抹片的等分，因为担心会不必要地产生HPV伪阳性。因此，希望在样本载玻片制造程序之前就先获得并储存每个患者样品的等分以保留部分样品不受交叉污染。举例来说，在美国专利第7,674,434及8,137,289号中披露了用于在样本载玻片制造程序之前获得患者样品的等分的一些方法及设备，其公开内容以引证方式整体并入本文。在美国专利第9,335,336号及美国专利公开第2017/0052205号中披露了一般获得样品等分的额外范例(但未必与制造样本载玻片一起)，其公开内容以引证方式整体并入本文。
除了用于HPV DNA检测外，液体抹片样品的等分也可用于其他性传播疾病的DNA检测，如沙眼衣原体和淋病奈瑟菌。然而，在检测沙眼衣原体和淋病奈瑟菌时，伪阳性是一个特殊问题，因为它们可能会带来巨大的家庭和社会影响。因此，分子诊断实验室更不愿意接受已处理过的液体抹片样品的等分。其他性传播疾病的检测不需仅用于检测ASC-US样本。实际上，此类检测旨在医生要求下与抹片检测平行进行，可在处理前从抹片样品中取出等分，例如通过手动吸取小瓶中的等分，由此最小化交叉污染的风险。但是，这一步骤可能仍然不能满足分子诊断实验室严格的污染预防要求。
除了污染问题之外，从液体抹片样品吸取等分，无论是在液体抹片样品处理之前还是之后完成，以及是否针对HPV检测或任何其他性传播疾病检测而进行，都会增加体力劳动成本，其不仅涉及将等分移液到额外的小瓶中，还包括标记小瓶。
因此需要提供用于从基于液体的生物样品(例如子宫颈抹片样品)获得等分的改进设备和方法，同时最小化交叉污染的风险。
发明内容
本公开的实施例关于用于处理容纳于样品容器中的样品(诸如，生物样品)的改善的自动化***及方法。
在一实施例中，一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***，其包括构造成保持样品容器的样品容器保持器，以及构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于第一轴线的第二轴线平移的自动化工具头，***进一步包括由工具头承载的样本转移装置，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿该第二轴线的平移中的一者或两者，分别自动定位样本转移装置的工作端以从保持在样品容器保持器中的样品容器获得样本，然后将获得的样本转移到由分析元件保持件所保持的分析元件(如载玻片)。非限制地，样本转移装置的工作端可构造成在其上接纳一过滤器，过滤器包括管状主体，其与样本转移装置的工作端部形成密封，以及多孔膜端部，其构造成允许液体从其中通过，同时将细胞物质保留在其外表面上。
***可进一步包括分析元件***，其包括分析元件保持器，其中分析元件保持器构造成可释放地抓住分析元件。分析元件***可构造成，在样本已经被转移到分析元件上之后，将分析元件***所载的分析元件自动放置于固定剂容器保持器所保持的固定剂容器中。***可包括分析元件(如载玻片)装载平台，其位于工具头的一表面上，其中分析元件***与工具头操作地协作，使得分析元件保持器自动地接合和移除放置在装载平台上的分析元件，并且其中分析元件***与工具头操作地协作，以将接合的分析元件自动定位到样本转移装置的工作端附近，以将样本转移到接合的分析元件上。
***可进一步包括样品容器封盖装置，其设置在工具头上并且构造成可控制地夹持和释放保持在样品容器保持器中的样品容器的盖，其中工具头构造成，通过所述工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿第二轴线的平移中的一者或两者将样品容器封盖装置自动定位在样品容器盖附近，以及其中样品容器封盖装置与样品容器保持器可操作地协作以移除或安装样品容器盖。非限制地，样品容器保持器可构造成在样品容器封盖装置接合样品容器盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向之一自动旋转，以从样品容器移除样品容器盖，并且其中样品容器保持器构造成在样品容器封盖装置接合样品容器封盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向的另一者自动旋转，以便将样品容器封盖安装到样品容器上。
***可进一步包括移液器吸头分配器及工具头承载的移液器，移液器具有构造成可释放地接合移液器吸头的移液器吸头接合部件，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一或两者，自动将移液器吸头接合件定位在移液器吸头分配器附近，以允许移液器吸头接合件接合由移液器吸头分配器保持的一移液器吸头。非限制定地，移液器吸头分配器可安装在移液器吸头分配器运送器上，其构造成相对于工具头平移移液器吸头分配器，使得移液器吸头分配器可选择性地平移到一位置，工具头在该位置定位移液器吸头接合件以接合来自移液器吸头分配器的移液器吸头。***可进一步包括移液器吸头分配器隔离室，其中移液器吸头分配器运送器构造成在工具头定位移液器吸头接合件以接合来自移液器吸头分配器的移液器吸头的位置和隔离室内的第二位置之间选择性地平移移液器吸头分配器。移液器吸头废物桶可安装在移液器吸头分配器运送器上，其中移液器吸头分配器运送器构造成选择性地将移液器吸头废物桶平移到一位置，工具头在该位置定位移液器吸头接合件，以使移液器吸头脱离到移液器吸头废物桶中。例如，移液器吸头废物桶可相对于移液器吸头分配器安装在移液器吸头运送器上，使得当移液器吸头废物桶移动到工具头定位移液器吸头接合件以将移液器吸头脱离到移液器吸头废物桶的位置时，移液器吸头分配器同时被平移到隔离室中。
在包括移液器的实施例中，***可进一步包括构造成用于保持补充容器的补充容器保持器，其中工具头构造成，通过工具头绕第一轴线的旋转和工具头沿第二轴线的平移中的一者或两者，分别将移液器吸头接合件自动定位到其中接合在移液器吸头上的移液器吸头***到保持在样品容器保持器中的样品容器中的位置，以及定位到其中接合的移液器吸头***保持在补充容器保持器中的补充容器中的位置。补充容器可以是等分容器，其中当工具头和移液器可操作地配合以自动使移液器吸头接合件与来自移液器吸头分配器的移液器吸头接合时，分别使用接合的移液器吸头从保持在样品容器保持器中的样品容器中抽取样品的等分，并将获得的样品等分分配到等分容器中。或者，且非限制性地，补充容器可以是包含试剂的试剂容器，并且其中当工具头和移液器可操作地协作以自动地使移液器吸头接合件与移液器吸头分配器的移液器吸头接合时，分别使用接合的移液器吸头从试剂容器中取出试剂的等分，并将试剂等分分配到容纳在样品容器保持器中的样品容器中。
补充容器封盖装置可设置在工具头上并且构造成可控地夹持并释放保持在补充容器保持器中的补充容器的盖，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿第二轴线的平移中的一者或两者自动定位补充容器，以及其中补充容器封盖装置与补充容器保持器可操作地协作以移除或安装补充容器盖。例如，补充容器保持器可构造成在补充容器封盖装置接合补充容器封盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向之一自动旋转，以便从补充容器封移除补充容器封盖，并且其中补充容器保持器构造成在补充容器封盖装置接合补充容器封盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向的另一者自动旋转，以便将补充容器封盖安装到补充容器上。在包括样品容器封盖装置及补充容器封盖装置两者的一些实施例中，这两个封盖装置在工具头上可彼此偏移，使得当样品容器封盖装置处于夹持并移除样品容器盖的位置时，补充容器封盖装置在没有工具头的进一步旋转运动下处于夹持并移除补充容器盖的位置。
***可进一步包括位于工具头的表面上的分析元件装载平台，其中分析元件***与工具头可操作地协作，使得分析元件定位架自动地接合并移除放置在工具头上的分析元件，并且其中分析元件***与工具头可操作地协作以将接合的分析元件自动定位在样本转移装置的工作端的附近，以将样本传送到接合的分析元件上。
***可进一步包括读取器(如条码读取器或扫描器)，其位于工具头上并构造成读取位于任一样品容器上的样品容器标记。分析元件打印机可设置成与读取器通信并且构造成将对应于由读取器读取的样品容器标记的分析元件标记打印到分析元件上。等分容器打印机也可设置成与读取器通信并且构造成将对应于由读取器读取的样品容器标记的分析元件标记打印到等分容器上。在各种实施例中，读取器进一步构造成读取其他***部件和消耗品上(诸如，载波片上或用于获得样品样本的过滤器)的标记。
***的实施例可包括控制器，其用于控制工具头、移液器、封盖装置、和分析元件***之一或多个的操作，***进一步包含一使用者界面，其与控制器可操作地耦合，并构造成用于向使用者显示***状态和/或查询，并且用于回应于显示的***状态和/或查询而接收使用者输入。
在一实施例中，一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***包括用于保持样品容器的样品容器保持器、构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于第一轴线的第二轴线平移的自动化工具头、移液器吸头分配器、由工具头承载的移液器、移液器具有构造成可释放地接合移液器吸头的移液器吸头接合件，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿该第二轴线的平移中的一者或两者，将移液器吸头接合件自动定位在移液器吸头分配器附近以接合移液器吸头分配器所保持的一移液器吸头，其中移液器吸头安装在移液器吸头分配器运送器上，其构造成相对于工具头平移移液器吸头分配器，以使移液器吸头分配器可选择性位移至一位置，工具头在该位置定位移液器吸头接合件以接合来自移液器吸头分配器的一移液器吸头；以及移液器吸头分配器隔离室，其中移液器吸头分配器运送器构造成在其中工具头定位移液器吸头接合件以接合来自移液器吸头分配器的一移液器吸头的位置与隔离室内的第二位置之间选择性平移移液器吸头分配器。
在又另一实施例中，一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***包括用于保持样品容器的样品容器保持器、构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于第一轴线的第二轴线平移的自动化工具头、移液器吸头分配器、由工具头承载的移液器、移液器具有构造成可释放地接合移液器吸头的移液器吸头接合件，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿该第二轴线的平移中的一者或两者，将移液器吸头接合件自动定位在移液器吸头分配器附近以接合移液器吸头分配器所保持的一移液器吸头、以及构造成保持补充容器的补充容器保持器，其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿第二轴线的平移中的一者或两者，分别将移液器吸头接合件自动定位在其中接合的移液器吸头***样品容器保持器中所保持的样品容器中的位置，并且定位在其中接合的移液器吸头***补充容器保持器中所保持的补充容器中的位置。非限制地，补充容器可为试剂容器及等分容器之一。
在再另一实施例中，一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***包括用于保持样品容器的样品容器保持器、构造成保持补充容器的补充容器保持器、构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于第一轴线的第二轴线平移的自动化工具头、设置在工具头上并构造成可控地夹持并释放保持在样品容器保持器中的样品容器的盖的第一封盖装置，以及其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿该第二轴线的平移中的一者或两者将第一封盖装置自动定位在样品容器盖附近，以及其中该第一封盖装置与样品容器保持器操作性协作以移除或安装样品容器盖、以及社置在工具头上并构造成可控地夹持并释放保持在补充容器保持器中的补充容器的盖的第二封盖装置，以及其中工具头构造成，通过工具头围绕第一轴线的旋转和工具头沿该第二轴线的平移中的一者或两者将第二封盖装置自动定位在补充容器盖附近，以及其中该第二封盖装置与补充容器保持器操作性协作以移除或安装补充容器盖。样品容器保持器可构造成在第一封盖装置接合样品容器封盖时以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向之一自动旋转，以便从样品容器移除样品容器盖，并且其中样品容器保持器构造成在第一封盖装置接合样品容器封盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向中的另一者自动旋转，以便将样品容器封盖安装到样品容器上。补充容器保持器构造成在第二封盖装置接合补充容器盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向中之一自动旋转，以便从补充容器移除补充容器盖，并且其中补充容器保持器构造成在第二封盖装置接合补充容器盖时，以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向中的另一者自动旋转，以便将补充容器盖安装到补充容器上。样品封盖装置和补充封盖装置在工具头上彼此偏移，使得当样品封盖装置处于抓握和移除样品容器封盖的位置时，补充封盖装置在能够没有工具头的进一步旋转运动的情况下抓握并移除补充容器盖。在无限制的情况下，补充容器可为试剂容器及等分容器之一。
所披露的实施例的其他及进一步的形态及特征可从读取下列实施方式连同附图变得更为清楚。
附图说明
参考附图更详细说明本公开的实施例的上述及其他形态，其中类似的参考符号指称类似元件，且类似元件的说明在相关时应适用于所有所述实施例，且图中：
图1为根据一个实施例的示例性自动化生物样品处理***的右侧正面透视图，其包括样本处理机柜、载玻片打印机、及等分容器打印机；
图2为图1的样品处理机柜的右前视透视图，其中未示出外机柜壁以更好地显示位于其中的***组件；
图3为图1的样品处理机柜的左侧正面透视图，其中未示出外部以及部分内部的壁和/或分区以便更好地显示位于其中的***组件；
图4至图14为图1的样品处理机柜的***组件的相应左、右和前透视图，示出了在样品处理过程中由***组件执行的多种移动和操作；
图15为由图1的样品处理机柜内的旋转工具头所载的组件的立面侧视图，其中未示出工具的覆盖物；
图16为图1的样品处理机柜的底部的透视图，其中底盖板被移除以显示***组件；以及
图17为图1的样品处理机柜的背面的透视图，其中底盖板被移除以显示***组件。
具体实施方式
为了说明的目的，本文和附图中示出的所公开的***和使用方法涉及处理患者样品以产生传统的细胞学样本载玻片，连同获得，可以理解到替代实施方式可包括呈现在不同类型的分析元件上的不同类型的生物样本的制备(也即，除了细胞学以外，以及不是在载玻片上)，这些皆应视为在所公开的实施方式和权利要求的范围内。此外，所公开的***和方法可以用于处理其他类型的液体样品，包括非生物颗粒和液体。因此，应理解到所公开和说明的实施例是为了说明而非限制。
如本文所用，术语如“样本(specimen)”、“样本样品(specimen sample)”、“生物样品”、“细胞学样本”、“细胞样品”和“生物样本”可以互换使用，并且应该被类似地理解和解释，除非它们使用的上下文要求更加特定的含义。此外，术语如“等分(aliquot)”和“等分样品(aliquot sample)”可以互换使用，并且应该被类似地理解和解释。例如，但不限地，本文公开的***和方法可用于处理容纳在液体样品容器中的生物样品，以产生样本或样本样品，还有等分或等分样品。此外，术语“等分”不应被解释为限制性的，因为“等分”是表达“液体样品”或“液体样品的一部分”的另一种方式。换句话说，获得生物样品的等分或等分样品意指获得原始样品的一部分并将其储存在单独的容器中以供后续评估。此外，术语如“样品容器”、“液体样品容器”、“患者容器”、“样品瓶(sample vial)”和“患者瓶”、“管”、“补充容器”和其他排列方式可以互换使用并且应该被类似地理解和解释，除非它们使用的上下文要求更加特定的含义；例如，基于陈述的容器的内容。
这里使用的术语“自动”和“自动化”是指在没有使用者(例如***操作员)干预的情况下，通常但不一定在已编程处理器的控制下，执行***、设备、程序、和/或功能。尤其，本文公开的自动化***和方法有利地减少了制备生物样品所需的手动步骤的数量，例如，制备细胞样本载玻片和/或获得用于额外检测和/或额外的样品处理(例如在进一步处理之前将试剂引入样品)的患者样品的等分。
图1示出了示例性的自动化生物样品处理***10，其可以用于从液体样品容器中包含的生物样品(例如，从子宫颈抹片获得)制备细胞样本载玻片和/或等分样品。如将在下面更详细解释的，***10可以用于其他类型的样品处理，例如(但不限于)用于添加试剂到生物或其他类型的样品。
***10通常包括样品处理机柜11、载玻片打印机13及等分管打印机19。在所示的实施例中，***10的主要组件容纳在(和/或附接到)样品处理机柜11中。将于下详述，载玻片打印机13及等分管打印机15经由已知的无线或有线通讯连结(未图示)在设置于样品处理机柜11中的一或更多处理器的控制下与样品处理机柜操作性耦合。为了简单起见，一或多个处理器在下文中统称为“***控制器60”(下面结合图17进一步描述)，其控制容纳在样品处理机柜11内的***10的组件的自动化移动和其他操作，还有与相应的载玻片打印机13和等分小瓶打印机19的通信。为了更方便说明***10，个别样品处理机柜11、载玻片打印机13和等分管打印机19的组件被统称为“***”10，而不考虑特定组件可置于何处。应该理解的是，在替代实施例中，可单独安置或以其他方式设置***10的各种组件。
举例而非限制地，***10可组态为处理样品容器，诸如Thin
Figure BDA0002194607730000122
样品瓶以及例如
Figure BDA0002194607730000121
小瓶的等分容器，这两者均可从美国马萨诸塞州的马尔伯勒的Hologic公司获得(www.hologic.com)。
样品处理机柜11较佳为环境封闭的壳体(或“皮层”)以减少从周围环境引入的可能的污染。在所示实施例中，样品处理机柜11设置有可打开的前门15以提供对其中的***组件的拿取。门15铰接成使其回转式打开和关闭，并且设有手柄29。在替代实施例中，门15可以是载玻片门，例如侧向载玻片以打开和关闭。在所示实施例中，前门15具有透明或半透明面板，使得容纳在样品处理机柜11中的***组件在前门15处于关闭位置时可见，但这不是实践所公开的实施例所必要者。还简要参考图16，可以在机柜体底部的四个角落的每一处设置可以由使机柜体的振动运动最小化的材料制成的稳定脚部79，其中机柜体通常以四个脚部搁置于实验室中的桌面上。除了提供更好的稳定性之外，脚部79的尺寸和构造较佳允许与桌面表面保持一定的间隙。
载玻片打印机13可以是任何市场上可买到的载玻片打印机，例如可从位于美国明尼苏达州普利茅斯(Plymouth,Minnesota)的Primera技术公司获得的Signature SlidePrinter(https://www.primera.com/signature-slide-printer)。载玻片打印机13装载有新的载玻片，并通过输出槽17输出打印好的载玻片，载波片用于在其上接收细胞样本，作为处理相应的患者样品容器的一部分。具体而言，打印机13将标记(例如，条码)打印到载玻片的一部分上(其为施加细胞样本的侧)，其中载玻片上的打印标记匹配或以其他方式对应于处理中的样品容器上读取到的标记，如下面进一步详述。
等分容器打印机19较佳与美国专利第9,724,948号('948专利)中教示的相同，其公开内容以引证方式整体并入本文。如'948专利所解释，等分容器打印机19设置有开口21，可将新的(未打印的)等分***其中。如下面进一步详细解释，打印机19在等分容器上打印标记(例如，条码)，其与处理中的样品容器上读取到的标记匹配或以其它方式对应。然后将印好的容器从开口21中送出或否则可以其他方式从开口21取出。
图2和图3描绘了安置在或以其他方式附接到样品处理机柜11内的***10的组件，其中为了便于说明而将机柜壁移除。机柜11包括底盘14，其可包括提供主要支撑结构的多个地板，墙壁和/或支撑件，各种***组件安装/装到该主要支撑结构上。
如在图3中最清楚地看到，圆柱形样品容器保持器16布置在底座14的下中央部分中。如将在下面更详细地描述，样品容器保持器16被固定地安装在一旋转平台上，该旋转平台构造成使保持在样品容器保持器16中的样品容器12(图4所示)围绕容器12的中心z轴线旋转以混合样品，以便在开始处理之前实现容纳在样品容器12中的细胞或其他特定材料的实质上均匀分散，并且还促成在处理期间对容器12进行开盖和重新封盖。在图示的实施例中，样品容器保持器16是构造成紧贴地容纳和保持样品容器12的圆柱形容器。样品容器保持器16具有延伸到小于样品容器12高度的高度的外壁，使得保持在样品容器保持器16中的样品容器12上的盖43完全暴露，以便于其分别的混合、开盖和封盖。在替代实施例中，样品容器保持器16可以是用于接收与***10一起使用的特定样品容器的任何合适的形状，例如矩形箱或其他形状。
同样如图3最清楚地看到，等分容器保持器18在底盘14的下中央部中设置在样品容器保持器16正前方。如将在下面更详细地描述，等分容器保持器18被固定地安装在一旋转平台上，该旋转平台构造成使保持在等分容器保持器18中的等分容器20(图5所示)围绕容器20的中心z轴线旋转，以促成在样品处理期间对容器20进行开盖和重新封盖。等分容器保持器18构造成紧贴地容纳和保持等分容器20并且具有延伸到小于等分容器20高度的高度的外壁，使得保持在等分容器保持器18中的等分容器20上的盖45完全暴露，以便于其分别的混合、开盖和封盖。在所示的实施例中，等分容器保持器18的尺寸和构造被设定为保持比由样品容器保持器16所保持的容器更管状的容器。在替代实施例中，等分容器保持器可以是用于收容与***10一起使用的特定等分容器的任何合适的形状，例如矩形箱或其他形状。也如下，***10可用于另外的样品处理步骤，例如用于将试剂引入到样品容器中。因此，应该理解到对于等分容器保持器18和等分容器20本身的参照应理解为是示例性的而非限制性的。例如，术语“补充容器保持器”和“补充容器”可以与等分容器保持架和等分容器互换使用。
更具体地，样品容器保持器16和等分容器保持器18各自安装在个别的下方可旋转平台(未示出)上(或以其他方式一体形成)，这些平台可旋转地耦接到或靠近底盘14的底板。可选择性地围绕各保持器16和18的中心z轴线以顺时针旋转方向或逆时针旋转方向旋转个别的旋转平台，且因此容器保持器16和18。具体而言，并且另外参考图16，设置一样品分散驱动总成，用于执行样品容器保持器16中保持的样品容器12的内容物的相对高速混合，以便在进一步处理样品之前分散悬浮在液体样品内的细胞和/或其他颗粒物质。样品分散旋转驱动总成包括安装在底盘14的一底板附近的样品分散马达(未示出)，样品分散马达具有旋转输出轴线，该旋转输出轴线延伸穿过底盘底板以旋转驱动轮81。驱动轮81又通过传动带88转动较大直径的驱动轮93。高/低速离合器82与驱动轮93可操作地连接，以经由向上往回延伸穿过底盘底板的旋转驱动轴(未示出)选择性地将驱动轮93与和样品容器保持器16关联的相应旋转平台接合，由此也使样品容器保持器16旋转，以便在进一步处理样品之前，使保持在其中的样品容器12中所含的粒子相对高速分散。
继续参考图15，***10还包括盖驱动总成，用于同时提供样品和等分容器保持器16和18的相对低速旋转，以移除和重新安装样品和等分容器12和20上的相应的盖43及45，容器12和20保持在相应的样品和等分容器保持器16和18中，如下面更详细描述。盖驱动总成包括安装在机柜11的下侧隔间28中在底盘14的底板上或附近的封盖马达39(见图3)。封盖马达是可逆的，以便在顺时针方向和逆时针方向中的每一个方向中提供旋转运动。封盖马达39具有旋转输出轴，该输出轴延伸穿过底盘14的底板以旋转驱动齿轮84，其继而经由驱动带85旋转更大的驱动齿轮91。高/低速离合器82与驱动齿轮91可操作地连接，由此经由自驱动齿轮91向上往回延伸穿过底盘底板的旋转轴(未示出)选择性地使驱动齿轮91与和样品容器保持器16及等分容器保持器18关联的旋转平台接合。注意到在底盘的下部中，在样品容器保持器16和等分容器保持器18的相应旋转平台下方，进一步设置有一或多个驱动齿轮/轮子和传动带(未示出)，以便同时分配轮子91的旋转运动到每个旋转平台。以这种方式，取决于马达39的输出轴的旋转方向，致动封盖马达可同时以相对低速旋转样品容器保持器16和等分容器保持器18以移除或重新安装盖43及45。
参考图4，***10包括可旋转地安装在一承重轴总成34上的自动化工具头30，使得工具头30构造成围绕图7中的虚线33所示的旋转轴线枢转或来回旋转。较佳地，工具头30具有围绕旋转轴线旋转至少270度的弧范围，虽然除了执行特定***实施例的功能所需之外，并无要求特定最小旋转行程量。在所示实施例中，工具头围绕其旋转轴线33旋转至少270度。承重轴总成34较佳包括旋转轴承(未示出)以最小化工具头30和安装于工具头30上的安装轴(未示出)之间的摩擦。工具头旋转致动马达36附接到承重轴总成34，其中马达36的输出轴(未示出)经由传动带74可操作地耦接到该轴，以使工具头30旋转。旋转致动马达36是可逆的，以选择性地提供工具头30顺时针旋转方向和逆时针旋转方向两者的旋转运动。
继续参考图4，马达36被容纳在一个块型支撑壳体(在图中也参照为物件36)中，该支撑壳体可螺纹地安装在布置在底盘14后部的竖直导螺杆55上(在图15中可最清楚看到)。由安装在底盘14的后壁(靠近顶部)的工具头线性致动马达32致动导螺杆55。工具头线性致动马达32是可逆的，以选择性地提供导螺杆55在顺时针旋转方向和逆时针旋转方向中的旋转运动。具体而言，导螺杆55沿顺时针方向和逆时针方向中的一个方向的旋转导致马达块36以及因此相应的承重轴总成34及工具头30沿图4中虚线51所示的竖直(或“z”)平移轴线相对于底盘14线性地向上行进，并且导螺杆55沿顺时针旋转方向和逆时针旋转方向中的另一者的旋转使马达块36以及因此相应的承重轴总成34及工具头30沿竖直轴线51相对于底盘14线性地向下行进。利用该机械布置，并且如下面进一步描述，自动化工具头30构造成选择性可控地围绕旋转轴线33在顺时针旋转方向和逆时针旋转方向中的每一者旋转，并且独立地选择性地沿竖直轴线51分别向上或向下平移，包括同时旋转和平移运动。旋转致动马达36的操作控制工具头30围绕旋转轴线33的旋转位置，而线性致动马达32的操作控制工具头30在机柜11内部沿着竖直轴线51的竖直位置。
多个样品处理装置(或“工具”)围绕工具头30周向布置，并且被布置为使得由每个装置完成的个别功能可经由工具头围绕其旋转轴线33的旋转的一或两者以及工具头30沿其竖直平移轴线51的平移中的一者或两者来达成，而不需要工具头30沿x方向(即相对于机柜11的侧向)或y方向(即相对于机柜11的前后方向)移动。在所示实施例中，这些装置包括：标记读取器31，其被构造成读取样品容器12上的诸如条码的标记、第一封盖装置42，其包括气动控制的夹持器，抓取装置构造成可释放地抓住正在处理的样品容器12的盖43、包括气动控制的夹持器的第二封盖装置44，其构造成为可释放地抓住补充容器20(例如，等分试管或含有试剂的器皿)的盖45、移液器37(在图15中可最清楚看到)，其具有从工具头30向外延伸并构造成可释放地接合移液器吸头的移液器吸头接合件38、样本收集和转移装置(在下文中，“样本转移装置”)40，其具有从工具头30向外延伸并组态用于从样品容器获得样本样品的工作端、以及载玻片装载床或“平台”46，其构造成收容载玻片50，载玻片50将由工具头30传送到载玻片***总成56的载玻片保持器57(如下更详细描述)。
装置31、42、44、37/38、40及46中的每一个于工具头30上围绕旋转轴线33在不同的周向和/或角度位置和定向上，以便这些装置中的每一个在工具头于旋转致动马达34的控制下围绕其旋转轴线33旋转时随工具头30旋转，并且在工具头平移致动马达32的控制下沿工具头的竖直轴线51沿在机柜11的内部内竖直向上或向下移动。因此，如本文所进一步描述，工具头30的旋转和/或竖直平移致动将这些装置中的每一个定位在机柜11的内部内的一相对旋转和竖直位置处，以便执行它们各自的功能。应理解到在所示实施例中设置在工具头30上的每个特定装置或工具不是必需的，也不是限制性的。例如，在替代实施例中，可以在工具头30上承载更多或更少的装置/工具。例如，可仅使用单个封盖装置(例如，42或44)和/或可在与工具头30分开的位置(包括不在机柜11内)中设置读取器31。作为进一步的范例，在一些实施例中可省略载玻片装载平台46，其中***操作员将载玻片直接装载到诸如或类似于载玻片保持器57的载玻片保持器中。工具头30上的装置/工具的这些和其他设置的变型和置换也视为落入本公开的范围内。
如图3和图4所示，具有泵头49的泵47供应储存在高压罐71中的加压空气，高压罐71提供加压空气以操作经由电磁阀68和连接器67的歧管操作位于机柜11中的各种气动设备。还提供了分别略微升高的压力罐72和稍微负压罐73以用于样本转移装置40的操作(下面更详细地描述)。为了清楚起见，未示出加压空气的连通路径，诸如将泵47连接到罐71以及将罐71连接到各种气动装置的固体和/或挠性管线，以便更清楚地查看位于机柜11中的***组件而不被管线遮挡。然而，在图2中(仅)显示挠性导管23，通过其将各种气动管道和电导管连接到工具头30和其上的各种装置，例如(但不限于)封盖器42,44，移液器37及样本转移装置。通过单一导管23将各种管道和线捆扎在一起减少了工具臂30操作时自连接器钩离或移动管或线的机会。应注意到通过导管23的管线和电连结的长度够长，以允许导管23可在工具头30沿其竖直轴线51线性平移并围绕其旋转轴线33旋转时随着工具头30一起移动。
回头参照图2和图3，读取器31构造成读取在样品容器12、等分容器20、载玻片50和/或过滤器54中的任一者上的识别标记，例如(但不限于)患者识别和/或医疗记录标识符，获得样品的日期或医疗机构等等。读取器31可以是光学读取器或扫描器，例如用于读取条码，QR码，机器可读的字母数字，和/或光学相机，其获取一标签的影像，该影像可随后使用光学字符识别(OCR)软体或构造成读取NFC晶片、RFID或其他电子标签的电子读取器，或构造成读取可读标记的其他读取器加以读取和/或识别。在美国专利号7,083,106和美国专利公开号20070148041中提供了用于载玻片的这种可替换的标记存储技术的实例，其全部内容通过引证结合于此。在所示的实施例中，读取器31构造成尤其可读取条码形式的标记。样品容器12上的标记由读取器31读取，并且经由***控制器60(下面进一步详细描述)传输到载玻片打印机13和等分容器打印机19的每一个中，以在将用于样品处理程序中的相应的载玻片50和/或等分容器20上打印出匹配或其他对应的标记。
(主要)参考图2至图5，移液器吸头分配器台架或“运送器”22在等分容器保持器16的前方耦接到底盘14。移液器吸头分配器运送器22包括移液器吸头分配器保持器24，其构造成将移液器吸头分配器26牢固地安置在其上。移液器吸头分配器构造成用于保持多个移液器吸头48，例如在所示实施例中为八个移液器吸头，其中分配器可以移液器吸头匣的方式供应。移液器吸头分配器26可以以多种方式中的任何一种可移除地安装到保持器24。在所示实施例中，移液器吸头分配器26以一种方式磁性耦接到移液器吸头分配器保持器24，该方式确保分配器26相对于保持器24的精确且可预测的定位，且其还使***控制器60(下面进一步描述)得以通过感测器电路确认分配器26相对于保持器24恰当地附接和定位。这对于确保由工具头30承载的移液器吸头接合件38能够在样品处理过程期间精确地对齐并由此接合保持在分配器的相应槽中的移液器吸头48而言是重要的。
还简要参考图16，移液器吸头分配器运送器22的横向平移由电动驱动带87执行，电动驱动带87在位于底盘14的底表面下方的驱动轮80a和80b上来回转动。驱动轮继而旋转往回延伸通过底盘底板的相应轴(未示出)，并且机械式耦接到运送器22，以便在一储存位置与一装载位置之间横向移动移液器吸头保持架24及安装在其上的移液器吸头分配器26，在储存位置中，移液器吸头分配器如图4所示位于隔离室28内，而如所示在装载位置中，包含可用的移液器吸头48的移液器吸头保持器26之一槽与工具头30上的移液器吸头接合件38对准，如图7中所示。尤其，装载位置将根据分配器26的哪个槽具有移液器吸头而变化。在储存位置中，相应的移液器吸头保持器24和安装在其上的移液器吸头分配器26位于样品处理机柜11内的隔离室28内，以减少未使用吸头受到发生在机柜11的主要内部区域中的样品处理活动污染的机会。
经由比较图4和图5可以看出，面板52(图4)附接到移液器吸头分配器26的一侧，并且其尺寸和形状设置成封闭保持器24及分配器26通过其进入到隔离室28之一个开口。如图3所示，位于隔离室28中的移液器吸头感测器35追踪保持在分配器26中的移液器吸头48，以通知***控制器60将移液器吸头分配器运送器22精确地移动到一个位置，在该位置中保持在分配器26中的吸头48与工具头30上的移液器吸头接合件38对准，并且还确保在分配器26中存在足够的移液器吸头以执行特定的样品处理程序。如果分配器26是空的或否则所含的移液器吸头48的量不足以执行特定的样品处理程序量，那么***10将暂停且不执行任何进一步的样品程序，直到新的移液器吸头48已装载到分配器26中。
用过的移液器吸头废物桶25安装在连接到移液器吸头运送器22的一分开的平台/保持器27上，其中移液器吸头分配器运送器构造成选择性地将废物桶25平移到工具头30定位移液器吸头接合件38的位置，以使接合的移液器吸头48脱离到废物桶25中。如同移液器吸头分配器26和保持器24一样，废物桶25较佳磁耦接到保持器27，以同时提供稳定性并且允许***10经由感测电路确认废物桶恰当地附接。尤其，移液器吸头废物桶保持器27相对于移液器吸头分配器保持器24安装在移液器吸头运送器22上，使得当移液器吸头分配器26平移到隔离室28中时，移液器吸头废物桶25同时平移到工具头30定位移液器吸头接合件38的位置，以使接合/用过的移液器吸头48脱离进入废物桶25。
还参考图15，移液器37设置在工具头上，使得移液器吸头接合件38相对于移液器吸头分配器26稍微倾斜。类似地，稍微倾斜以使得接合件能够经由工具头30的旋转运动和平移运动的一个或两者配对以由此接合保持在槽之一中的移液器吸头48。移液器37可以是，例如但不限于，由Tecan Group Ltd.销售的
Figure BDA0002194607730000201
空气置换移液器(ADP)(www.tecan.com/components)，其包括弹簧偏置的接合末端53(图15中所示)，接合末端53在***相应的移液器吸头48的孔中时经由其压缩配合可释放地接合相应的移液器吸头。一旦移液器吸头48接合(或安装)在移液器吸头接合件38上，移液器37构造成选择性地将液体从样品容器12抽吸到移液器吸头48中，并将移液器吸头48中所含的抽吸的液体分别分配到等分容器20中。
以这种方式，在样品处理过程中，移液器37接合来自移液器吸头分配器26的移液器吸头48。然后移液器由工具头30重新定位，以将接合的吸头定位在敞开的容器(例如，敞开的样品容器12)中。以已知的方式，移液器吸头48由导电材料(例如导电聚合物)制成，以便使用移液器37的阻抗感测电路来确认移液器吸头48浸没在液体中以经由在移液器吸头48的孔内提供真空而将一定体积的样品吸入移液器吸头48中来抽取样品，例如来自样品容器的等分。移液器37经由释放真空而允许样品从移液器吸头48分配出来以将吸入到移液器吸头48中的样品分配到例如敞开的等分容器20中。移液器37的构造和操作使得仅移液器吸头48与样品材料接触，使得移液器37的移液器吸头接合件38不被样品材料污染。移液器吸头接合件38构造成在使用之后经由将吸头48推离移液器吸头接合件38的末端53的可移动位移套管将移液器吸头48分离到废物容器25中。
样本转移装置40通过工具头30承载，并构造成从样品容器12中的样品收集样本样品并将收集的样本样品转移到载玻片50。在所描述的实施例中，样本转移装置40包括圆柱形工作端部，其延伸离开工具头30并且构造成在开始样品处理程序之前利用安置在其上的过滤器54形成围绕其圆周的压力密封，如图4所示。过滤器54包括中空圆柱形主体，其具有一开放近端和横跨其远端的膜，该膜具有选定尺寸的孔，以捕获期望用于样本样品的细胞，并使更小的细胞和非细胞颗粒及液体通过其。在美国申请号8,119,399、美国申请公开号20050100483和美国申请公开号20080145887中公开且进一步描述了过滤器54、以及样本样品收集和转移装置和适于利用示出的***10使用的技术的实施例。当安装在样本转移装置40的工作端上时，过滤器54延伸离开工具头30足够的距离，使过滤器得以***到样品容器12中以在过滤器膜上收集样本样品，而不会使样品液体与样本转移装置40的任何部分接触，而只有过滤器接触样品液体。这确保了样本转移装置40在从样品容器12收集样本样品时不会被样品材料污染。一旦样本转移装置40已经将样本收集到样品收集器54上，样本转移装置40接着受操纵以将样本从过滤器54转移到载玻片50，如下详述。
尤其，样本转移装置40和***10构造成经由工具头30的平移运动和旋转运动中的一者或两者将过滤器的膜***到样品容器中的样品中，并且迫使样品来回穿过膜以将样本样品以“啜取(sipping)”方式收集到膜上，其将液体样品中的薄细胞层沉积到膜的外表面上。样本转移装置40可构造成在样本转移装置的工作端内循环真空(和压力)，以迫使样品来回穿过膜。另外或可选地，样本转移装置40和***10可构造成在样品内上下移动膜，以便将样本样品收集在膜上。在以上结合的美国专利第8,119,399号中公开和描述了用于确定使用相同的“啜取程序”在过滤器膜上是否收集了足量但不过多的细胞的方法和装置。在美国专利第8,137,642号中找到了一般样本收集过程以及样本转移装置40(和过滤器54)的设计和操作的更多详情，其公开内容以引证方式整体并入本文，以及以上结合的几个其他专利。简要参考图17，样本收集程序中的废液排出到机柜11后面的端口95。
样品容器封盖装置42包括可移动的气动叉或夹持器，其构造成抓取并握持住样品容器12的盖43。如图15中可见，经由供应在致动件77上的气动力致动夹持器，以交替地提供镊子状径向向内的抓握运动或径向向外的释放运动。两个或更多个夹持器较佳实质上平均地围绕样品容器盖43的圆周布置，并且可经由工具头30的平移和旋转运动之一或更多者而置于“封盖”或“开盖”位置。在移除盖43的情况下，在容器保持架16以顺时针方向或逆时针方向之一的方向旋转时，封盖器42抓住盖43，并且工具头30稍微且稳定地向上升高以允许盖43在容器12的螺纹(未示出)上旋转时向上行进。在将由夹持器夹持的盖43安装回容器12上的情况中，工具头30将封盖器42定位在敞开的容器上，并随着保持器16沿顺时针方向及逆时针方向的另一者中旋转而稍微平稳地向下移动，同时工具头30随着容器经由保持件16相对于盖43旋转而稍微且平稳地下降，以允许盖43向下行进到容器12上。用于样品容器封盖装置42而且也用于以下描述的等分容器封盖装置44的夹持器包括从SMCPneumatics.com可购买到的平行式气动夹持器/2爪、3爪和4爪系列的夹持器。
等分容器封盖装置44实质上以与样品容器封盖器相同的方式操作，包括使用两个或更多个叉或夹持器可释放地夹持等分容器20的盖45，同时等分容器保持器顺时针或逆时针方向旋转，以分别从容器20移除盖45或安装盖45到容器20上。再次，工具头30平稳地向下或向上移动以适应盖在处理期间相对于容器20的运动。值得注意的是，因为开盖和封盖等分容器20需要较小的转矩力，所以如图15所示，使用通过软管附件75供应的直接空气压力来驱动等分容器夹持器。
样品容器封盖装置42和等分容器封盖装置44较佳定位并定向在工具头30上，使得封盖装置42和44处于适当的位置以移除相应的盖43和45而无需重新定位工具头30。
应当理解，在可替换的实施例中，相应的封盖器42和44可以是旋转的，在这种情况下，封盖过程将包括使封盖器42夹持盖43并旋转，而样品保持器保持固定，诸如在美国专利号9,335,336和美国专利公开号2017/0052205中教导的。
载玻片装载平台46优选地位于工具头30上的便于***操作者在样品处理程序之前将载玻片50装载在其上的位置处，并且构造成在载玻片50被装载在其上时容纳和保持载玻片。尽管在所描述的此实施例中的装载平台46构造成容纳并保持显微镜载玻片作为载玻片50，但是应该理解的是，取决于***10要输出的样本样品的类型，装载平台46可构造成容纳和保持载玻片以外的其他类型的分析元件。
如上，载玻片***56包括具有气动夹持器59的载玻片保持器57，该气动夹持器59构造成从装载平台46抓取和移除载玻片件50(在图5可看到此转移)，并且之后定位载玻片以接收由样本转移装置40获得的样本样品。载玻片***也可以由载玻片***马达63和各种铰接臂提供至少两个自由度移动，并由对重64支撑。在将过滤器54的膜压靠在载玻片50上以转移样本样品(图12)之后，载玻片***移动并旋转载玻片50旋转90度并靠近安置于固定剂容器保持器61中的固定剂58的敞开容器，载玻片***56构造成抓住并移动载玻片件50。为此，如图5所示，载玻片***56包括气动控制的夹持器59，其构造成抓住载玻片件50并由此从装载平台46移除载玻片件50。然后，载玻片***56将载玻片件移动到一转移位置，在该转移位置，样本转移装置40可将样本样品从过滤器54转移到载玻片50，如图11所示，然后转移到一固定位置，在该固定位置处，分析***50可将载玻片50放入含有固定剂的固定剂容器58中，以将样本样品固定到载玻片50上。***10包括固定剂容器保持器61。
参考图17，***10还包括一个或多个处理器，其可统称为位于机柜体的后面板中的控制器60。控制器60可操作地耦接到并构造成与***10的各种组件通讯，并控制这些部件的自动操作，这些组件包括工具头30、工具头致动器32、移液器37、样本转移装置40、第一封盖装置42、第二封盖装置44、载玻片***56、和读取器31。控制器60包括电脑处理器、输入/输出介面及其他支援与***组件通讯并控制其的操作的电子件。控制器60具有用于允许***操作员将命令、资料等输入到控制器60中的使用者输入装置。使用者输入装置可以是触碰屏幕/显示器62，如下。控制器60还具有用于对控制器60进行编程的***软体，以与***10通讯并控制***10来执行如本文的从包含在样品容器12中的生物或其他样品制备样品样本和/或等分样品的程序。在示出的实施例中，触碰屏幕/显示器62附接到底盘并且较佳整合到机柜体外壳中，以设置成允许***操作员输入指令(例如，如果***10提示)，并且检查在样品处理过程中执行的项目的状态。触摸屏幕/显示器62组态为显示由控制器60产生的图形，包括关于***10的操作的资讯，诸如操作状态，资料等等。触摸屏幕/显示器62可以是任何合适的显示器，例如液晶显示器(LCD)、LED显示器、AMOLED等等。
现在将参考图1至图14描述示范样品处理过程，以便进一步示出和描述***10的各种元件和组件。具体而言，示范样品处理包括首先获得样品的等分，然后处理样品以创造生物样本载玻片。此程序是为了说明而非限制而描述，并且应该理解，可以使用所公开和描述的***及其变型来执行其他类型的样品处理，且同时仍在本公开的范围内。通过举例的方式而非限制性，在所附权利要求中阐述的使用自动化***处理样品容器中所含样品的每一种方法应该被认为是可以使用示出的***10执行的额外的示范样品处理过程。
为了开始处理给定的患者样品容器12，***操作员例如经由接触使用者界面62上的“开始按钮”或类似符号来输入相同的指令。***控制器60使工具头30呈现“起始”位置(如果工具头30不在此位置中的话)，其中工具头30在机柜11内定位并旋转以将读取器31定位在便于***操作员提供样品瓶12的一个方便的位置，如图4所示。
在从使用者界面显示器62上收到来自***控制器60的视觉确认之后，***操作员将样品容器12提供给读取器31，使得样品容器12上的患者和/或其他标记在读取器31的视野内。读取器31读取样品容器12上的标记并将其传送(经由控制器60)给相应的载玻片打印机13和等分容器打印机19。载玻片打印机自动打印并输出新的(即未使用的)载玻片50，其中将与样品容器12上的标记相匹配或以其他方式对应的标记打印在载玻片50上。***操作员还将新的(即未使用的)等分容器20***等分容器打印机中，等分容器打印机在等分容器20上打印也与样品容器12上的标记相匹配或相对应的标记。
在必须添加额外吸头48的情况下，移液器吸头分配器运送器22移动到装载位置(图2)以露出移液器吸头分配器26。可以使用如机器人来自动化将样品容器12、等分容器20、载玻片50及移液器吸头分配器26装载到***10，或者可以由***操作员手动执行-在此实例中为了简明而假定后者。具体而言，***操作员然后将(封盖的)样品容器12装载到样品容器保持器16中，并且将(封盖的)等分容器20装载到等分容器保持器18中，这两个情况都是在读取器31读取并且确认了个别的样品和等分容器标记匹配之后才进行。***操作员以正面向下的定向将载玻片50装载到载玻片平台46上，即载玻片的具有印制标记和“细胞点”区域以接收样本样品的一侧面朝下对着平台46。***操作员并将新过滤器54装载到样本转移装置40的工作端上，并确认在移液器吸头分配器26中存在足够(至少一个)数量的未用过的移液器吸头48并且确认移液器吸头废物桶25是空的。一旦所有消耗品都装载好后，***操作员关闭机柜11的门15，并通过使用者界面指示样本处理程序可以开始，假定所有的***验证都完成。
值得注意的是，***10不会启动样品处理程序，除非感测器35指示足够数量的移液器吸头48在分配器26中，即使这仅意味着只有一个，还有移液器吸头分配器26和废物桶25被适当地安置并磁耦接到移液器吸头分配器运送器22上其各自的安装平台24和27。样本转移装置40执行“干”测试以验证过滤器54的完整性，具体地，以确认远端膜未被刺穿(指示过滤器54先前已被使用)或以其他方式被封闭或撕裂。值得注意的是，一旦确认存在足够的移液器吸头48，移液器吸头分配器运送器就会被***移动，使得移液器吸头分配器位于隔离室28中。从那时候开始直到样品处理程序完成，通常不再进一步需要***操作员参与。
如图4至图6所示，在样品处理过程开始时，移液器吸头分配器运送器22将移液器吸头分配器移动到分离室28中的储存位置(图3)，并且工具头30稍微转向上并且线性地向上平移，使得载玻片50可被载玻片保持器57的夹持器59抓住。然后工具头30线性向下平移并旋转，使得读取器31可以读取侧面50上的标记，以确认标记匹配相应样品容器12和等分容器20的标记。假设匹配经验证，则***10继续执行自动程序以制备样本样品和等分样本，其中由控制器60操作和控制***10的每个部件。
如图6所示，工具头30被工具头致动器34旋转和竖直向下移动，以将样品容器封盖装置42定位在样品容器42上的盖43上方以及等分容器封盖装置44上在等分容器20上的第二盖45上方。与各容器保持器156和18的旋转配合，个别的封盖装置42和44移除并抓住盖43和45。
如图7所示，移液器吸头分配器运送器22移动到装载位置以将包含在移液器吸头分配器26中的移液器吸头48定位成将被安装在移液器37的移液器吸头接合件38上。同样如图7所示，工具头30旋转以定位移液器吸头接合件38，以经由工具头30的相应旋转和平移将移液器吸头接合件推入移液器吸头48中来安装移液器吸头48。
如图8所示，移液器吸头分配器运送器22移回到储存位置。工具头30旋转并竖直平移以将移液器37上的移液器吸头48放置在到样品容器12中的样品中。移液器37在移液器吸头48内抽真空以将一定体积的样品(等分样品)吸入移液器吸头48中。
如图9所示，工具头30旋转并竖直平移以将移液器吸头48定位在等分容器20中。移液器37释放真空以将等分样品分配出移液器吸头48并进入等分容器20中。在等分样品已被分配到等分容器20中之后，旋转并平移工具头30以定位等分容器封盖装置44以将盖45重新安装回等分容器20上(与图6所示相同的位置)。
如图10所示，旋转并平移工具头30以将移液器吸头48定位在废物容器25之上或之内。移液器吸头接合件38接着将用过的移液器吸头48分离(排出)到废物容器25中。
如图11所示，旋转并平移工具头30以将安装在样本转移装置40上的过滤器54定位在适当位置，以根据上述程序将样品容器20中的样本样品收集到过滤膜上，也即，经由一循环真空和/或经由上下移动过滤器(例如经由经由工具头致动器34移动工具头30)迫使样本来回穿过膜。该程序允许将薄层或单层细胞收集在膜上。
如图12所示，旋转并平移工具头30以定位好滤膜，以在将样本样品转移到由载玻片保持装置57的夹持器59保持的载玻片50上。然后操纵样本转移装置40和/或载玻片***56以将其上具有样本样品的膜接触到载玻片50上。可经由工具头致动器34移动工具头30以操纵样本转移装置40。为了提供样本样品(例如，薄细胞层)到载玻片50的转移而不干扰其空间分布，希望过滤器54的膜首先大致上在单一位置处接触载玻片50，在膜和载玻片50的沉积表面之间形成预定的小预先接触角，然后平缓且逐渐地完全接触载玻片50。这可通过协调操纵样本转移装置40和载玻片***56来完成。
如图13所示，工具头30向下移动，并且也可旋转，以为载玻片***56提供空间，以将其上具有样本样品的载玻片件50放置到包含固定剂的固定剂容器58中，以将样本样品固定于载玻片50上。在将样本样品转移至载玻片50之后，工具头30平移和/或旋转以将过滤膜驱动到销41(图4)中以破坏过滤膜来防止重复使用。如图13所示，致动载玻片***56以将其上具有样本样品的载玻片件50放置到固定剂容器58中。一旦样品处理过程完成，在开始新的样本处理程序之前，***操作员可以将样本载玻片50从容器58中的固定剂溶液中取出，或者可移除固定剂容器，包括样本载玻片50，并在保持器61中替换(或者放置一个新的)固定剂容器58。
工具头30旋转并向下移动以将样品容器封盖装置42定位到将盖43重新安装回到样品容器12上(与图4所示相同的位置)。
这完成了制备样本样品及等分样本的自动化程序。随后可以将以固定剂固定于其上的样本样品的载玻片56从固定剂容器58中取出并用于检测。也可以从***10移除并适当地储存样品容器12和等分容器20。将废物容器25从***10移除并倾倒到废物箱中以处置用过的移液器吸头48。然后可将废物容器25放回到废物容器平台27上。
根据需要，针对包含个别样本的更多样品容器，可以重复的程序。
尽管已示出和描述了特定实施例，但应该理解的是，以上描述并非旨在限制这些实施例的范围。尽管已披露和描述了本文所披露的实施例的许多方面的变型，但应该理解到前述公开仅用于解释和说明的目的，并且可以对所披露的实施例进行各种改变和修改，而不背离所附权利要求的范围。例如，并非实施例中描绘和描述的所有组件都是必需的，并且替代实施例可以包括组件的任何合适的组合，并可修改组件的一般形状和相对尺寸。

Claims (19)

1.一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***，所述***包含：
样品容器保持器和样品容器，所述样品容器保持器构造成用于保持样品容器，所述样品容器保持在所述样品容器保持器中；
自动化的工具头，构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于所述第一轴线的第二轴线平移；
分析元件***，具有构造成可释放地抓住分析元件的分析元件保持器；
移液器吸头分配器；
补充容器保持器和等分容器，该补充容器保持器构造成用于保持补充容器，所述等分容器保持在所述补充容器保持器中；
多个样品处理工具，承载在所述工具头上，并且围绕所述工具头周向布置在所述工具头上的各自的位置处，使得所述多个样品处理工具能够与所述工具头一起绕所述第一轴线旋转，并且能够与所述工具头一起沿所述第二轴线平移，所述多个样品处理工具包括：
第一封盖装置，构造成可控制地夹持并释放保持在所述样品容器保持器中的样品容器的盖，以及
样本转移装置，
移液器，具有构造成可释放地接合移液器吸头的移液器吸头接合件，
其中，所述工具头构造成：
通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转以及所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，将所述第一封盖装置自动定位在样品容器盖附近，所述第一封盖装置与所述样品容器保持器能操作地协作以移除或安装所述样品容器盖；并且所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，分别自动定位所述样本转移装置的工作端，以从保持在所述样品容器保持器中的样品容器获得样本，并将所获得的样本转移到由所述分析元件保持器所保持的分析元件；
通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，自动将所述移液器吸头接合件定位在所述移液器吸头分配器附近，以允许所述移液器吸头接合件接合由所述移液器吸头分配器保持的移液器吸头；
通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，分别将所述移液器吸头接合件自动定位到接合于所述移液器吸头接合件上的移液器吸头***到保持在所述样品容器保持器中的样品容器中的位置中，并且定位到所接合的移液器吸头***到保持在所述补充容器保持器中的所述补充容器中的位置中；并且
其中，所述工具头和所述移液器操作地协作以自动使所述移液器吸头接合件与来自所述移液器吸头分配器的移液器吸头接合，分别使用所接合的移液器吸头从所述样品容器抽取样品的等分，并将获得的所述样品的等分分配到保持在所述补充容器保持器中的所述等分容器中。
2.根据权利要求1所述的***，其中，所述样品容器保持器构造成在所述第一封盖装置接合所述样品容器盖时以顺时针旋转方向和逆时针旋转方向之一自动旋转，以便从保持在所述样品容器保持器中的样品容器移除所述样品容器盖，并且其中，所述样品容器保持器构造成在所述第一封盖装置接合所述样品容器盖时沿所述顺时针旋转方向和所述逆时针旋转方向中的另一者自动旋转，以便将所述样品容器盖安装到所述样品容器上。
3.根据权利要求1所述的***，其中，所述移液器吸头分配器安装在移液器吸头分配器运送器上，所述移液器吸头分配器运送器构造成相对于所述工具头平移所述移液器吸头分配器，使得所述移液器吸头分配器选择性地移动到一位置，在该位置处所述工具头定位所述移液器吸头接合件以接合来自所述移液器吸头分配器的移液器吸头。
4.根据权利要求3所述的***，进一步包含移液器吸头分配器的隔离室，其中，所述移液器吸头分配器运送器构造成选择性地在所述工具头定位所述移液器吸头接合件以接合来自所述移液器吸头分配器的移液器吸头的位置与所述隔离室内的第二位置之间平移所述移液器吸头分配器。
5.根据权利要求4所述的***，进一步包含安装在所述移液器吸头分配器运送器上的移液器吸头废物桶，其中，所述移液器吸头分配器运送器构造成选择性地将所述移液器吸头废物桶移动到一位置，在该位置处所述工具头定位所述移液器吸头接合件以使所述移液器吸头脱离到所述移液器吸头废物桶中。
6.根据权利要求5所述的***，其中，所述移液器吸头废物桶相对于所述移液器吸头分配器安装在所述移液器吸头分配器运送器上，使得当所述移液器吸头废物桶平移到所述工具头定位所述移液器吸头接合件以将移液器吸头脱离到所述移液器吸头废物桶中的位置时，所述移液器吸头分配器同时被平移到所述隔离室中。
7.根据权利要求4所述的***，进一步包含安装在所述移液器吸头分配器运送器上的移液器吸头废物桶，其中，所述移液器吸头分配器运送器构造成选择性地将所述移液器吸头废物桶移动到一位置，在该位置处所述工具头定位所述移液器吸头接合件以使所述移液器吸头脱离到所述移液器吸头废物桶中。
8.根据权利要求1所述的***，围绕所述工具头周向布置的所述多个样品处理工具进一步包含：第二封盖装置，设置在所述工具头上并且构造成可控制地夹持并释放保持在所述补充容器保持器中的补充容器的盖，其中，所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，自动将所述第二封盖装置定位在补充容器盖附近，并且其中，所述第二封盖装置与所述补充容器保持器操作地协作以移除或安装所述补充容器盖。
9.根据权利要求8所述的***，其中，所述补充容器保持器构造成在所述第二封盖装置接合所述补充容器盖时自动地沿顺时针旋转方向和逆时针旋转方向之一旋转，以便从所述补充容器盖移除所述补充容器盖，且其中，所述补充容器保持器构造成在所述第二封盖装置接合所述补充容器盖时沿所述顺时针旋转方向和所述逆时针旋转方向的另一者自动旋转，以便将所述补充容器盖安装到所述补充容器上。
10.根据权利要求8所述的***，其中，所述第一封盖装置和所述第二封盖装置在所述工具头上彼此偏移，使得当所述第一封盖装置处于抓握和移除所述样品容器盖的位置时，所述第二封盖装置处于能够在所述工具头不进一步旋转运动的情况下抓握并移除所述补充容器盖的位置。
11.根据权利要求9所述的***，其中，所述第一封盖装置和所述第二封盖装置在所述工具头上彼此偏移，使得当所述第一封盖装置处于抓握和移除所述样品容器盖的位置时，所述第二封盖装置处于能够在所述工具头不进一步旋转运动的情况下抓握并移除所述补充容器盖的位置。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的***，围绕所述工具头周向布置的所述多个样品处理工具进一步包含载玻片装载平台，其中，所述分析元件***包含载玻片***，所述分析元件保持器包括载玻片保持器，并且所述分析元件包含载玻片，其中所述载玻片***与所述工具头操作地协作，使得所述载玻片保持器自动地接合和移除放置在所述载玻片装载平台上的载玻片，并且其中，所述载玻片***与所述工具头操作地协作以自动地将接合的载玻片定位在所述样本转移装置的所述工作端附近，以将所述样本转移到所述接合的载玻片上。
13.根据权利要求12所述的***，围绕所述工具头周向布置的所述多个样品处理工具进一步包含：读取器，构造成读取位于样品容器上的样品容器标记；所述***进一步包含：载玻片打印机，与所述读取器通信并构造成将对应于由所述读取器读取的所述样品容器标记的载玻片标记打印到载玻片上。
14.根据权利要求12所述的***，其中，所述分析元件包括载玻片。
15.根据权利要求8所述的***，进一步包含：控制器，用于控制所述工具头、所述移液器、所述第一封盖装置、所述第二封盖装置和所述分析元件***中的一个或多个的操作，所述***进一步包含：使用者界面，与所述控制器操作地耦合，并构造成用于向使用者显示***状态和/或查询，并且用于回应于所显示的***状态和/或查询而接收使用者输入。
16.根据权利要求12所述的***，其中，所述样本转移装置的工作端构造成在其上接纳过滤器，所述过滤器包括：管状主体，与所述样本转移装置的工作端部形成密封；以及多孔膜端部，构造成允许液体从其中通过且同时将细胞物质保留在其外表面上。
17.一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***，所述***包含：
样品容器保持器和样品容器，所述样品容器保持器构造成用于保持样品容器，所述样品容器保持在所述样品容器保持器中；
自动化的工具头，构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于所述第一轴线的第二轴线平移；
分析元件***，具有构造成可释放地抓住分析元件的分析元件保持器；
移液器吸头分配器；
补充容器保持器和试剂容器，该补充容器保持器构造成用于保持补充容器，所述试剂容器包含试剂并保持在所述补充容器保持器中；
多个样品处理工具，承载在所述工具头上，并且围绕所述工具头周向布置在所述工具头上的各自的位置处，使得所述多个样品处理工具能够与所述工具头一起绕所述第一轴线旋转，并且能够与所述工具头一起沿所述第二轴线平移，所述多个样品处理工具包括：
第一封盖装置，构造成可控制地夹持并释放保持在所述样品容器保持器中的样品容器的盖，以及
样本转移装置，
移液器，具有构造成可释放地接合移液器吸头的移液器吸头接合件，
其中，所述工具头构造成：
通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转以及所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，将所述第一封盖装置自动定位在样品容器盖附近，所述第一封盖装置与所述样品容器保持器能操作地协作以移除或安装所述样品容器盖；并且所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，分别自动定位所述样本转移装置的工作端，以从保持在所述样品容器保持器中的样品容器获得样本，并将所获得的样本转移到由所述分析元件保持器所保持的分析元件；
通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，自动将所述移液器吸头接合件定位在所述移液器吸头分配器附近，以允许所述移液器吸头接合件接合由所述移液器吸头分配器保持的移液器吸头；
通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，分别将所述移液器吸头接合件自动定位到接合于所述移液器吸头接合件上的移液器吸头***到保持在所述样品容器保持器中的样品容器中的位置中，并且定位到所接合的移液器吸头***到保持在所述补充容器保持器中的所述补充容器中的位置中；并且
其中，所述工具头和移液器操作地协作以自动地使所述移液器吸头接合件与来自所述移液器吸头分配器的移液器吸头接合，分别使用所接合的移液器吸头从所述试剂容器中取出所述试剂的等分，并将所述试剂的等分分配到所述样品容器中。
18.一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***，所述***包含：
样品容器保持器，构造成用于保持样品容器；
自动化的工具头，构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于所述第一轴线的第二轴线平移；
分析元件***，具有构造成可释放地抓住分析元件的分析元件保持器，所述分析元件***包含载玻片***，所述分析元件保持器包含载玻片保持器，并且所述分析元件包含载玻片；以及
多个样品处理工具，承载在所述工具头上，并且围绕所述工具头周向布置在所述工具头上的各自的位置处，使得所述多个样品处理工具能够与所述工具头一起绕所述第一轴线旋转，并且能够与所述工具头一起沿所述第二轴线平移，所述多个样品处理工具包括：
第一封盖装置，构造成可控制地夹持并释放保持在所述样品容器保持器中的样品容器的盖，以及
样本转移装置，
载玻片装载平台，
其中，所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转以及所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，将所述第一封盖装置自动定位在样品容器盖附近，所述第一封盖装置与所述样品容器保持器能操作地协作以移除或安装所述样品容器盖；并且所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，分别自动定位所述样本转移装置的工作端，以从保持在所述样品容器保持器中的样品容器获得样本，并将所获得的样本转移到由所述分析元件保持器所保持的分析元件；并且
其中，所述载玻片***与所述工具头操作地协作，使得所述载玻片保持器自动地接合和移除放置在所述载玻片装载平台上的载玻片，并且其中，所述载玻片***与所述工具头操作地协作以自动地将接合的载玻片定位在所述样本转移装置的所述工作端附近，以将所述样本转移到所述接合的载玻片上。
19.一种用于处理容纳在液体样品容器中的样品的自动化***，所述***包含：
样品容器保持器，构造成用于保持样品容器；
自动化的工具头，构造成围绕第一轴线旋转并且沿着不同于所述第一轴线的第二轴线平移；
分析元件***，具有构造成可释放地抓住分析元件的分析元件保持器，所述分析元件包含载玻片；
多个样品处理工具，承载在所述工具头上，并且围绕所述工具头周向布置在所述工具头上的各自的位置处，使得所述多个样品处理工具能够与所述工具头一起绕所述第一轴线旋转，并且能够与所述工具头一起沿所述第二轴线平移，所述多个样品处理工具包括：
第一封盖装置，构造成可控制地夹持并释放保持在所述样品容器保持器中的样品容器的盖，
样本转移装置，
读取器，构造成读取位于样品容器上的样品容器标记，以及
等分容器打印机，与所述读取器通信并且构造成用于将对应于由所述读取器读取的所述样品容器标记的等分容器标记打印到等分容器上，
其中，所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转以及所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，将所述第一封盖装置自动定位在样品容器盖附近，所述第一封盖装置与所述样品容器保持器能操作地协作以移除或安装所述样品容器盖；并且所述工具头构造成通过所述工具头围绕所述第一轴线的旋转和所述工具头沿所述第二轴线的平移中的一者或两者，分别自动定位所述样本转移装置的工作端，以从保持在所述样品容器保持器中的样品容器获得样本，并将所获得的样本转移到由所述分析元件保持器所保持的分析元件。
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