CN110381928A - 用于肿瘤治疗剂和肿瘤诊断剂的选择性释放***以及用于肿瘤组织的生物传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及用于肿瘤组织的传感器和用于靶向肿瘤治疗和肿瘤诊断的治疗剂/诊断剂的局部释放***。更具体地，本发明涉及阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，特别是藻酸盐凝胶，其用作肿瘤治疗剂和/或肿瘤诊断剂的载体基质，其特征在于所述凝胶可以在由肿瘤细胞或肿瘤组织产生的刺激物(特别是赖氨酰氧化酶(LOX))存在下去稳定化，且所述肿瘤治疗剂和/或肿瘤诊断剂可被释放，并涉及包含掺入有肿瘤治疗剂或诊断剂的该阳离子稳定化的生物聚合物凝胶和任选的另外的报告物质的药物组合物。本发明的相关方面涉及用于检测患者体内肿瘤特异性产物的存在和/或量的体外方法，其特征在于检查来自已向其给药本发明的药物组合物的患者的生理学样品以确定报告物质的存在和/或量(所述报告物质在所述凝胶因与待测定的肿瘤特异性产物接触而去稳定化后释放)，并任选地与参考值比较。

Description

用于肿瘤治疗剂和肿瘤诊断剂的选择性释放***以及用于肿 瘤组织的生物传感器
背景技术
本发明尤其涉及用于肿瘤组织的传感器和用于靶向肿瘤治疗的治疗剂的局部释放***。
已知的肿瘤检测方法是图像产生方法(如计算机断层扫描、正电子发射断层成像、闪烁成像、超声检查和内镜检查术)以及体液(如血液和尿液)中肿瘤标记物的实验室测试。然而，只能基于细胞和组织样品确实无疑地确定可疑对象是否含有癌细胞。这与麻烦的样本手术切除(活体标本检查、穿刺)有关。
用于在肿瘤组织中靶向释放肿瘤治疗剂的药物组合物和药剂原则上是已知的。然而，仍然存在对肿瘤组织的可靠识别和与健康组织区分以及对患者的固有副作用和身体损伤的问题。
因此，本发明的目的是提供可以局部和特异性地识别肿瘤组织的新手段或用于在特异性肿瘤靶组织中特异性/选择性释放肿瘤治疗剂的手段。
这些目的通过提供根据权利要求1的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶或根据权利要求13的药物组合物和根据权利要求17的检测方法实现。
本发明的其他方面和优选实施方案是其他权利要求的主题。
发明内容
本发明最初利用如下事实：各种物质(包括肿瘤治疗剂、肿瘤诊断剂、报告物质等)可以掺入阳离子稳定化的载体基质中，所述载体基质在特定的外部刺激物存在下被去稳定化，然后释放所掺入的物质，并且本发明还基于在肿瘤组织中产生和分泌的合适的刺激物的认识。
本发明的一个方面相应地涉及阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其用作用于肿瘤治疗剂和/或肿瘤诊断剂的载体基质，其特征在于所述凝胶可在由肿瘤细胞或肿瘤组织产生的刺激物存在下被去稳定化，且所述肿瘤治疗剂和/或肿瘤诊断剂可被释放。
适用于本发明的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶通常通过在足够高浓度的阳离子(通常为二价阳离子如Cu2+离子、Zn2+离子、Ca2+离子或它们的组合)存在下使凝胶形成组分交联/胶凝而形成，并且所述凝胶在从所述凝胶除去部分或全部所述阳离子后被去稳定化(例如液化)。
本发明人的研究令人惊讶地认识到，由非常多或者甚至所有类型的肿瘤分泌的酶赖氨酰氧化酶(LOX)对Cu2+离子具有如此高的亲和力以至于铜离子稳定化的生物聚合物凝胶(例如藻酸盐凝胶)在LOX存在下通过去除铜离子被去稳定化并释放任何掺入的物质。
由于肿瘤组织升高的LOX表达，一方面，掺入凝胶中的肿瘤治疗剂可以在肿瘤组织处或肿瘤组织中特异性释放，并且另一方面，凝胶的去稳定化和在适用时报告物质的释放显示LOX的存在并因此显示肿瘤组织的存在。
在根据本发明使用的阳离子稳定化的凝胶的情况下，通过其他组分的共稳定化也是可能的。这种共稳定化可以例如通过以下各项实现：a)与多于一种阳离子类(例如Cu2+和Ca2+)离子交联，和b)通过具有多于一个双键的单体的聚合和/或具有多于一个官能团的单体(例如醛类)的缩聚而共价交联。
因此，根据本发明的阳离子稳定化的凝胶还可任选地具有其他结构形成组分，特别是单体和/或交联剂组分。
更具体地，其他组分可选自稳定化阳离子、具有多于一个双键的单体和具有多于一个官能团的单体。
在阳离子稳定化的凝胶的更具体的实施方案中，至少一种组分(特别是单体或聚合物组分)是化学修饰的，例如，具有偶联的侧基。侧基可以选自例如酰胺、酯和硫酸盐/酯。
阳离子稳定化的生物聚合物凝胶优选分别是藻酸盐凝胶或藻酸盐基质。
通过各种参数可直接调节生物聚合物藻酸盐和所得胶凝性质的特征。由于藻酸盐单体的可控结构性质以及由于聚合物、交联剂和/或流体的浓度变化，典型的凝胶属性(例如机械稳定性)可受到影响。此外，混合物和/或化学修饰(包括共聚、物质或细胞内含物)以及与藻酸盐和/或其基质表面的共价结合反应也是可能的，没有任何问题。
在更具体的实施方案中，阳离子稳定化的藻酸盐凝胶的特征在于所述藻酸盐凝胶含有浓度为1mM至500mM，优选1mM至100mM的Cu2+离子。
用于制备凝胶的藻酸盐溶液通常具有1-100或1-50mPas的粘度。然而，粘度也可以更高。
粘度优选高于约15mPas，例如其可以为16-50mPas，但不限于此。
在一个实施方案中，优选使用高粘度藻酸盐溶液(例如约0.65％w/v)。在这种情况下，粘度优选大于15mPas。
然而，或者也可以使用粘度为约1-5mPas(浓度优选为2-3％w/v)的低粘度藻酸盐。
阳离子稳定化的凝胶原则上可以适于将在稍后释放的所需物质(例如治疗剂、诊断剂、报告物质)的掺入的任何形式存在。凝胶优选以胶囊或涂层的形式存在。
如上所述，刺激物优选是赖氨酰氧化酶(LOX)，然而它也可以是肿瘤的另一种金属依赖性分泌产物，例如金属蛋白酶，特别是包含Zn离子的金属蛋白酶。
待检测或处理的肿瘤原则上没有特别限制。更具体地，它可以选自消化器官肿瘤，特别是胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌和***癌。
肿瘤治疗剂也没有特别限制。更具体地，肿瘤治疗剂选自树突细胞、烷化剂、抗代谢物、鬼臼毒素衍生物、拓扑异构酶I/II抑制剂、长春花生物碱、免疫调节剂、低分子量激酶抑制剂(sm-KI)、mTOR抑制剂。
在所需肿瘤治疗剂/诊断剂的分子大小小于凝胶基质的孔径的情况下，肿瘤治疗剂/诊断剂可以通过共价或非共价相互作用而与更大的单位(例如颗粒、聚合物)结合。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含作为载体基质的如上定义的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶以及至少一种肿瘤治疗剂和/或至少一种肿瘤诊断剂。
此外，该药物组合物还可包含在凝胶去稳定化时被释放的至少一种可检测的报告物质。
在该药物组合物的更具体的实施方案中，报告物质选自染料或荧光标记物，例如花青染料、对尿液染色的食用染料例如甜菜苷、B族维生素、亚甲蓝；以及粪便中可回收的颗粒。
在所需报告物质的分子大小小于凝胶基质的孔径的情况下，报告物质可以通过共价或非共价相互作用而与更大的单位(例如颗粒、聚合物)结合。
药物组合物优选配制用于口服或直肠给药。
根据本发明的释放***或根据本发明的药物组合物的一个特别的优点在于以下事实：待处理的肿瘤的定位不必精确已知以便有效处理。
本发明的又一方面涉及用于检测肿瘤特异性产物特别是赖氨酰氧化酶的存在和/或量的方法，特别是体外方法，其包括使如上定义的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶与肿瘤细胞或肿瘤组织接触，其中所述凝胶在所述肿瘤特异性产物存在下并且取决于该肿瘤特异性产物的量而被完全或部分去稳定化，以及检测去稳定化的程度并任选地与参考值进行比较。
在该方法的更具体的实施方案中，生物聚合物凝胶含有至少一种报告物质，例如染料或荧光标记物，其在所述凝胶去稳定化时被释放和/或经历可检测的性质变化，例如颜色变化、荧光发射或吸收波长变化、荧光寿命变化，所述变化指示所述凝胶去稳定化的程度。
在该方法中，凝胶的完全或部分去稳定化的检测通过直接目视观察或通过光谱或光谱测定方法实现，特别是选自VIS光谱、荧光光谱、时间分辨荧光光谱、FRET等的方法。
本发明的另一相关方面涉及用于检测患者体内的肿瘤特异性产物的存在和/或量的体外方法，其特征在于检查对其给药如上定义的用于肿瘤治疗的药物组合物的患者的生理学样品，例如血液、尿液、粪便的报告物质的存在和/或量，所述报告物质在所述凝胶因与待检测的所述肿瘤特异性产物接触而去稳定化后被释放，以及在适用时与参考值进行比较。
相应减少的释放指示治疗成功。
附图说明
图1示意性地显示根据本发明的传感器或选择性释放***的原理。
图2显示加入赖氨酰氧化酶后从铜/藻酸盐基质释放报告物质(FITC葡聚糖)。
图3显示加入赖氨酰氧化酶后铜/藻酸盐基质的机械稳定性降低。
实施例1
藻酸盐/铜基质的制备
使用以下反应物和参数制备藻酸盐/铜基质：
-NaCl溶液：
o在蒸馏水中0.9％(w/v)
o渗量：290-300mOsmol
opH＝7.0-7.5
-藻酸盐溶液：
o在0.9％(w/v)的NaCl水溶液中0.65％(w/v)
o来自藻类Lessonia trabeculata和Lessonia nigrescens的藻酸盐的1:1混合物
o粘度＞15mPas
-CuSO4·5H2O溶液
o在蒸馏水中20mM
o渗量：290-300mOsmol
将藻酸盐溶液与交联剂Cu2+(以CuSO4·5H2O溶液的形式)交联，基本上如公开的美国专利申请20050158395 A1(Device and method for producing a cross-linkedsubstance,especially in the form of a microcapsule or layer；UlrichZimmermann,Heiko Zimmermann,2003)中所述。
在这种情况下，通常产生尺寸范围为30-1000μm的直径的凝胶颗粒或凝胶胶囊。
实施例2
LOX诱导的藻酸盐/铜基质的去稳定化以及掺入的报告物质的释放
基本上如实施例1中所述制备铜/藻酸盐基质。这里，将荧光报告物质(摩尔质量为150kDa或500kDa的FITC葡聚糖)加入藻酸盐溶液中，并将报告物质直接掺入形成凝胶中。
通过在37℃的温度和大气压下加入LOX实现藻酸盐/铜基质的去稳定化和报告物质的相应释放。
通过VIS光谱检测凝胶的完全或部分去稳定化和荧光报告物质的释放。
图2显示释放报告物质FITC-葡聚糖的实验的时间进程。在150分钟的时间跨度后以0.31μM的浓度将LOX加入悬浮液中。在加入LOX后90分钟推断释放。
实施例3
LOX诱导的藻酸盐/铜基质的去稳定化以及通过测定基质的弹性模量进行其检测
以实施例1中所述的反应物和参数制备铜/藻酸盐基质，作为表面固定的凝胶层。
通过在37℃的温度和大气压下加入LOX实现藻酸盐/铜基质的去稳定化。
通过测定基质的弹性模量检测凝胶的完全或部分去稳定化。
图3显示加入赖氨酰氧化酶后铜/藻酸盐基质的机械稳定性的降低。在与0.31μMLOX孵育30分钟后，凝胶稳定性降低了75％。

Claims (20)

1.阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其用作用于肿瘤治疗剂和/或肿瘤诊断剂的载体基质，其特征在于所述凝胶可在由肿瘤细胞或肿瘤组织产生的刺激物存在下被去稳定化，且所述肿瘤治疗剂和/或肿瘤诊断剂可被释放。
2.根据权利要求1的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其特征在于所述刺激物是赖氨酰氧化酶(LOX)或金属蛋白酶，特别是包含Zn离子的金属蛋白酶。
3.根据权利要求1或2的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其特征在于所述肿瘤选自消化器官肿瘤，特别是胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌和***癌。
4.根据权利要求1-3中任一项的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其特征在于所述肿瘤治疗剂选自树突细胞、烷化剂、抗代谢物、鬼臼毒素衍生物、拓扑异构酶I/II抑制剂、长春花生物碱、免疫调节剂、低分子量激酶抑制剂(sm-KI)、mTOR抑制剂。
5.根据权利要求1-4中任一项的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其特征在于所述稳定化阳离子选自Cu2+阳离子、Zn2+阳离子、Ca2+阳离子或这些阳离子的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶，其特征在于所述凝胶是藻酸盐凝胶。
7.根据权利要求6的阳离子稳定化的凝胶，其特征在于所述藻酸盐凝胶含有浓度为1mM至500mM，优选1mM至100mM的Cu2+离子。
8.根据权利要求1-7中任一项的阳离子稳定化的凝胶，其特征在于所述凝胶具有其他结构形成组分，特别是单体和/或交联剂组分。
9.根据权利要求8的阳离子稳定化的凝胶，其特征在于所述其他组分选自稳定化阳离子、具有多于一个双键的单体和具有多于一个官能团的单体。
10.根据权利要求1-9中任一项的阳离子稳定化的凝胶，其特征在于至少一种组分，特别是单体或聚合物组分是化学修饰的，例如具有偶联的侧基。
11.根据权利要求10的阳离子稳定化的凝胶，其特征在于所述侧基选自酰胺、酯和硫酸盐/酯。
12.根据权利要求1-11中任一项的阳离子稳定化的凝胶，其特征在于所述凝胶以胶囊或涂层的形式存在。
13.药物组合物，其包含作为载体基质的权利要求1-12中任一项定义的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶以及至少一种肿瘤治疗剂和/或至少一种肿瘤诊断剂。
14.根据权利要求13的药物组合物，其还包含在所述凝胶去稳定化时被释放的至少一种可检测的报告物质。
15.根据权利要求14的药物组合物，其特征在于所述报告物质选自染料或荧光标记物，例如花青染料、对尿液染色的食用染料例如甜菜苷、B族维生素、亚甲蓝；以及粪便中可回收的颗粒。
16.根据权利要求13-15中任一项的药物组合物，其配制用于口服或直肠给药。
17.用于检测肿瘤特异性产物特别是赖氨酰氧化酶的存在和/或量的体外方法，其包括使权利要求1-12中任一项定义的阳离子稳定化的生物聚合物凝胶与肿瘤细胞或肿瘤组织接触，其中所述凝胶在所述肿瘤特异性产物存在下并且取决于该肿瘤特异性产物的量而被完全或部分去稳定化，以及检测去稳定化的程度并任选地与参考值进行比较。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于所述生物聚合物凝胶含有至少一种报告物质，例如染料或荧光标记物，其在所述凝胶去稳定化时被释放和/或经历可检测的性质变化，例如颜色变化、荧光发射或吸收波长变化、荧光寿命变化，所述变化指示所述凝胶去稳定化的程度。
19.根据权利要求17或18的方法，其特征在于所述凝胶的完全或部分去稳定化的检测通过直接目视观察或通过光谱或光谱测定方法实现，特别是选自VIS光谱、荧光光谱、时间分辨荧光光谱、FRET光谱等的方法。
20.用于检测患者体内的肿瘤特异性产物的存在和/或量的体外方法，其特征在于检查对其给药权利要求14或15的用于肿瘤治疗的药物组合物的患者的生理学样品，例如血液、尿液、粪便的报告物质的存在和/或量，所述报告物质在所述凝胶因与待检测的所述肿瘤特异性产物接触而去稳定化后被释放，以及任选地与参考值进行比较。
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