CN110354133A - 四氢生物蝶呤的应用及药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四氢生物蝶呤的应用及药物，其发现四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)对人肺细胞和动物模型肺组织放射损伤具有防治作用，能增强细胞的抗氧化和辐射后细胞增殖能力。四氢生物蝶呤或包括四氢生物蝶呤的药物可用于人类急性肺辐射损伤的防治，在应对核与辐射事故、核突发事件以及降低肿瘤放射患者的肺辐射损伤作用等方面上具有重要意义和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢生物蝶呤的应用及药物，属于生物技术领域。
背景技术
放射性肺损伤(Radiation-induced lung injury)是胸部肿瘤放射治疗及骨髓移植预处理之后常见的并发症。此外，由于肺是对辐射敏感的器官，平时偶发的核辐射事故或战时核辐射损伤也常常会累及到肺，导致放射性肺损伤。在肿瘤放射治疗中，相当数量的患者会出现不同程度的放射性肺损伤反应。放射性肺损伤在胸部恶性肿瘤，如肺癌，乳腺癌和食管癌患者放疗时较为严重。严重的放射性肺损伤可能会影响了放疗的顺利进行以及患者的生活质量。
放射性肺损伤是指肺组织受射线照射后出现的一系列病理变化，初期以渗出性炎症为主，后期逐渐发展为慢性炎症并可持续数月，部分患者可形成肺纤维化。从损伤具体表现来看，早期表现为放射性肺炎，临床表现为呼吸困难、咳嗽、低热、胸部不适等。后期表现为慢性放射性肺纤维化。临床表现为进行性呼吸困难、持续干咳、出现肺心病的症状和体征，严重者发展为慢性呼吸衰竭。目前临床上对放射性肺损伤的防治未见十分有效的手段及药物，一般采用对症治疗，如吸氧、止咳、平喘。这种损伤治愈困难，造成患者肺损伤长期不愈合，最后可能发展为癌变，严重影响患者的生活质量。
电离辐射诱发的自由基及活性氧的产生，是辐射间接损伤肺的主要因素，因此抗氧化酶、药物以及小分子等的抗辐射效应逐渐受到重视。已有多个研究报道了采用清除自由基的小分子化合物或酶等能有效治疗或减轻放射性肺损伤。用芍药苷预处理肺内皮细胞，诱导血红素氧化酶(HO-1)表达，能够减少电离辐射诱发的自由基，减少肺内皮细胞凋亡[Yu J et al.Toxicol Lett.2013；218(3):224-34.]。抗氧化酶的保护作用也部分在动物模型中得到验证。将超氧化物歧化酶(SOD)注射进小鼠体内，能清除电离辐射诱发的自由基，减轻放射性肺损伤[Pan J et al.Life Sci.2012；91(3-4):89-93.]。其他物质如糖皮质激素等已被报道可减轻早期放射性肺炎。
尽管近年来，放射性肺损伤的防治取得了一些进步，但是仍然存在很多问题。因此，寻找新的药物具有现实意义。
四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)，又称沙丙蝶呤，是一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)的重要辅助因子。BH4具有还原性，极易在受到损伤时被氧化失活，被氧化成为7,8-二氢生物蝶呤(BH2)。在BH4充足的情况下，NOS可催化L-精氨酸(L-arginine，L-Arg)生成NO和L-胍氨酸。BH4不足时，NOS不能催化NO的形成，反而发生NOS解耦联，从而导致ROS的水平升高，同时，在电离辐射等刺激条件下，细胞内氧自由基急剧增多，BH4因被氧化而减少，NOS解偶联，促进细胞内氧自由基的生成，进一步加重电离辐射导致的细胞损伤。
有研究报道，BH4能够逆转抑制电离辐射产生ROS这一过程，从而生成更多的一氧化氮，改善放射性皮肤损伤[Xue J et al.J Invest Dermatol.2017；137(10):2059-2068.]。BH4前体墨蝶呤主要是通过补救合成途径来增加BH4的含量，从而改善博来霉素诱导的肺纤维化[Almudéver P et al.Thorax.2013；68(10):938-48.]。给予外源性BH4可明显改善由吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等导致的内皮细胞功能异常[Pelicano H etal.Drug Resist Updat.2004；7(2):97-110.]。尽管在放射性皮肤损伤、心血管***等疾病中，BH4合成途径的保护和治疗功能已有报道，然而国内外迄今未见BH4在放射性肺损伤防治中的应用，其对辐射损伤的缓解作用需更多的研究和探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氢生物蝶呤的应用及药物，四氢生物蝶呤或包括四氢生物蝶呤的药物可用于人类急性肺辐射损伤的防治，在应对核与辐射事故、核突发事件以及降低肿瘤放射患者的肺辐射损伤作用等方面上具有重要意义和应用价值。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：四氢生物蝶呤在用于制备放射性肺损伤防治药物中的应用。
本发明还提供四氢生物蝶呤在用于制备抗氧化药物中的应用。
本发明还提供四氢生物蝶呤在组织再生修复中的应用。
进一步地，所述组织再生修复为在损伤组织部位有一定量的相应组织的细胞增殖、分化、形成新的组织。
进一步地，所述损伤组织部位位于肺部。
进一步地，所述损伤组织部位由放射性辐射造成。
本发明还提供一种药物，包括四氢生物蝶呤。
进一步地，所述药物还包括药物辅料，所述药物辅料为药学可接受的盐，赋形剂或载体。
进一步地，所述药物的剂型选自水浸剂、粉剂、洗剂、酊剂、油剂、乳剂、软膏、硬膏或气雾剂中的任一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的四氢生物蝶呤的应用及药物发现四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)对人肺细胞和动物模型肺组织放射损伤具有防治作用，能增强细胞的抗氧化和辐射后细胞增殖能力。四氢生物蝶呤或包括四氢生物蝶呤的药物可用于人类急性肺辐射损伤的防治，在应对核与辐射事故、核突发事件以及降低肿瘤放射患者的肺辐射损伤作用等方面上具有重要意义和应用价值。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1(附件1图1)为本发明实施例一中BH4水溶液电离辐射后不同时间点的紫外可见吸收光谱；
图2为本发明实施例二中BH4加入HELF细胞后，细胞辐射前后的一氧化氮水平；
图3为本发明实施例二中BH4加入HELF细胞后，细胞辐射前后的自由基水平；
图4为本发明实施例二中BH4加入HELF细胞后，细胞辐射后的克隆形成能力；
图5为本发明实施例三中BH4降低受辐射照射小鼠的自由基水平的结果；
图6为本发明实施例三中BH4降低受辐射照射小鼠的脂质过氧化产物MDA水平的结果；
图7(附件1图2)为本发明实施例三中BH4减轻受辐射照射小鼠的肺纤维化的HE染色结果；
图8(附件1图3)为本发明实施例四中BH4减轻受辐射照射大鼠的肺纤维化的HE染色结果。
具体实施方式
本发明公开了基于BH4作为放射性肺损伤防治的用途及药物，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供一种四氢生物蝶呤在用于制备放射性肺损伤防治药物中的应用、四氢生物蝶呤在用于制备抗氧化药物中的应用、四氢生物蝶呤在组织再生修复中的应用，以及一种包括四氢生物蝶呤的药物。四氢生物蝶呤的化学结构式如下所示。
在本发明所述的药物中，还包括药物辅料，所述药物辅料为药学可接受的盐，赋形剂或载体，具体的，所述药用辅料选自生物可容性的高分子多聚物、高分子多聚物的混合物或共聚物中的任一种或多种，例如聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、对羧苯基丙烷与葵二酸共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物中的任一种或多种。
所述药物按照药物制备的常用方法制成口服剂、针剂、片剂或缓释剂，具体的，如，但不限于，浑悬液、软膏、胶囊、丸剂、片剂或注射剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物，且所述药物制剂采用本领域常规的制备方法进行制备。所述药物的剂型选自水浸剂、粉剂、洗剂、酊剂、油剂、乳剂、软膏、硬膏或气雾剂中的任一种或多种。
所述药物制剂的给药剂量可根据给药对象、给药途径(如，口服、静脉注射、局部注射)或药物的制剂形式不同进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。以下实施例中所用质粒、载体、细胞、试剂盒、仪器等均可由市场购得。
实施例1电离辐射后可引起BH4的氧化失活
将BH4粉末溶解在双蒸水中，最终浓度为1μg/ml，将水溶液分为两组，分别给予0Gy和10Gy X射线照射后，检测紫外可吸收光谱。BH4存在三个特征性吸收峰，分别在230nm、280nm和330nm。10Gy的X射线照射后立即检测BH4的光谱，其光谱没有明显的改变。照射后随着时间的增加，BH4的230nm、280nm和330nm处的特征性吸收峰逐渐降低。
如图1(附件1图1)所示，结果表明，电离辐射本身没有造成BH4结构的改变，照射后随着时间的增加BH4的结构出现了改变。
实施例2 BH4对肺细胞的抗辐射作用试验
1、BH4逆转电离辐射引起的NO降低
将处于指数生长期的人胚肺成纤维细胞接种于96孔板中培养12h，分别于照射前24h加入PBS或12.5μmol/L BH4。每组设4个平行样，实验重复3次。之后给以吸收剂量为20GyX射线照射。照后24h吸去培养基，每孔加入100μL稀释好的DAF-FM DA(按照1:1000用DAF-FMDA稀释液稀释DAF-FM DA，使终浓度为5μmol/L)，在培养箱内孵育20min。用PBS洗涤三次，以充分去除未进入细胞内的DAF-FM DA。采用酶标仪检测。
如图2(P<0.05)所示，结果表明，BH4处理组对0Gy组的NO含量没有影响，但能明显逆转电离辐射引起的降低NO的效应。
2、BH4降低了辐射引起的自由基
将处于指数生长期的人胚肺成纤维细胞HELF以2.0×103个/孔的密度接种于96孔板，待细胞贴壁生长后每孔加入12.5μmol/L BH4或PBS，于37℃、5％CO2的培养箱内继续培养24h。之后用20Gy X射线照射。照后24h吸去培养基，每孔加入100μL稀释好的DCFH-DA(按照1:1000用无血清培养基稀释DCFH-DA，使终浓度为10μmol/L)，在培养箱内孵育20min。用无血清培养基洗涤三次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA，并采用酶标仪检测。
如图3(P<0.01)所示，结果表明，BH4处理组对未照射组的自由基含量没有影响，但可显著降低受照射细胞的自由基水平。
3、BH4减轻了辐射引起的生长抑制
将HELF细胞接种于6孔板中，待贴壁生长加入PBS及不同浓度的BH4，24小时后，给予0Gy和2Gy X射线照射，然后，置于37℃、5％CO2及饱和湿度的细胞培养箱中培养1～2周。当培养皿中出现肉眼可见的克隆时，终止培养。4％多聚甲醛固定，Giemsa染液染色，并进行克隆计数及拍照。
如图4(P<0.05)所示，结果表明，照射后，与对照PBS相比，BH4处理组细胞的克隆形成能力有所增加。
实施例3 BH4对小鼠肺组织的抗辐射作用试验
6～8周龄雄性C57小鼠购于上海斯莱克实验动物有限公司，按每只小鼠体重的1％给予4％水合氯醛腹腔注射进行麻醉后，使用小动物精准照射仪进行小动物定位后，精准照射右肺，照射孔径为5mm，使100％体积达到处方剂量20Gy，建立小鼠放射性肺损伤模型，而后将小鼠随机分为2组(每组5只)：
1)给予小鼠尾静脉注射100μL的BH4水溶液浓度为(1mg/kg)；2)给予小鼠尾静脉注射100μL的PBS。
在照射7d后，将C57小鼠颈椎脱臼处死。取右肺组织，用生理盐水反复冲干净，剪碎后用组织均浆机均浆，在500μL磷酸缓冲液中均浆，取上清，DCF-DA(10μM)孵育处理30min。DCF荧光水平反映了活性氧的浓度，在96孔Fluotrac黑板中，于488nm激发光和538nm发射光下检测荧光强度。并用BCA法测定组织均浆蛋白浓度作为矫正。
为检测脂质过氧化物丙二醛(Malomdialdehvde，MDA)的含量，取上述100μL组织匀浆与硫代巴比妥酸(TBA)混合后95℃水浴40min，用酶标仪检测532nm处吸光度值，并用BCA试剂盒测试组织匀浆蛋白浓度作为矫正。
如图5和图6(P<0.01)所示，结果表明：受照射后的右肺组织均较未照射小鼠肺组织中ROS和MDA含量显著升高。BH4处理组显著降低受照射肺组织中ROS和MDA水平。
再次建立小鼠放射性肺损伤模型，将小鼠随机分为2组(每组5只)：
1)给予小鼠尾静脉注射100μL的BH4水溶液浓度为(1mg/kg)；2)给予小鼠尾静脉注射100μL的PBS。在照射90d后，脱颈处死小鼠，取右肺组织制作石蜡切片并进行HE染色观察。
如图7(附件1图2)所示，结果表明：BH4可以降低放射性肺纤维化的发生，维持肺的正常生理功能。
实施例4 BH4对大鼠肺组织的抗辐射作用试验
雄性SD大鼠购于上海斯莱克实验动物有限公司，按每只大鼠体重的1％给予4％水合氯醛腹腔注射进行麻醉后，固定于木板上，以减少照射时意外产生的运动。以美国瓦里安公司23EX型直线加速器产生的6MV X射线照射大鼠右肺，吸收剂量率为200cGy/min，剂量为20Gy。将大鼠随机分为2组(每组5只)：
1)给予大鼠尾静脉注射400μL的BH4水溶液浓度为(1mg/kg)；2)给予大鼠尾静脉注射400μL的PBS。在照射90d后，将SD大鼠颈椎脱臼处死，取右肺组织制作石蜡切片并进行HE染色观察。
如图8(附件1图3)所示，结果表明：BH4能够缓解SD大鼠的放射性肺纤维化。
综上所述：
本发明的四氢生物蝶呤的应用及药物发现四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)对人肺细胞和动物模型肺组织放射损伤具有防治作用，能增强细胞的抗氧化和辐射后细胞增殖能力。四氢生物蝶呤或包括四氢生物蝶呤的药物可用于人类急性肺辐射损伤的防治，在应对核与辐射事故、核突发事件以及降低肿瘤放射患者的肺辐射损伤作用等方面上具有重要意义和应用价值。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.四氢生物蝶呤在用于制备放射性肺损伤防治药物中的应用。
2.四氢生物蝶呤在用于制备抗氧化药物中的应用。
3.四氢生物蝶呤在组织再生修复中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述组织再生修复为在损伤组织部位有一定量的相应组织的细胞增殖、分化、形成新的组织。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述损伤组织部位位于肺部。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述损伤组织部位由放射性辐射造成。
7.一种药物，其特征在于，用于防治或治疗放射性肺损伤，所述药物包括四氢生物蝶呤。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药物辅料，所述药物辅料为药学可接受的盐，赋形剂或载体。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型选自水浸剂、粉剂、洗剂、酊剂、油剂、乳剂、软膏、硬膏或气雾剂中的任一种或多种。
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