CN110354097A - 一种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法及其应用,包括以下步骤:将金属盐与5Fu溶解于溶剂中,完全溶解后加入三乙胺,进行超声反应,反应结束后,将反应液置于烘箱中密闭加热,加热完毕后进行超声处理,超声完毕后,进行离心;将沉淀反复重悬离心洗涤后,得到X‑5Fu;将X‑5Fu分散于缓冲液中,接着向X‑5Fu分散液中加入多巴胺水溶液,进行反应,然后离心,将沉淀反复重悬离心洗涤后,分散于水中,调节水溶液的pH至碱性,接着加入NH2‑PEG5000,超声设定时间后室温第二次搅拌反应,反应结束后,离心,沉淀反复重悬离心洗涤后,即得五氟尿嘧啶纳米药物制剂。本发明的纳米药物制剂有利于细胞内吞和肿瘤富集,可实现药物的pH响应释放。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料与药物技术领域,具体涉及一种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病,全世界范围内癌症患者持续增加。攻克癌症是全人类共同的目标。目前,临床应用的抗肿瘤治疗方法主要有手术、放疗、化疗、免疫治疗,这些治疗手段一般都需要配伍药物治疗。目前治疗癌症的药物有很多种,如紫杉醇、顺铂和五氟尿嘧啶等,这些药物除了对癌细胞有强的药效,同时对身体也有很强的副作用,因而将药物进行包覆或者与特定靶向物质进行结合制备成纳米药物缓释制剂或者靶向制剂,是目前的研究热点。
五氟尿嘧啶(5Fu)是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物。5Fu能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸,干扰DNA的合成,起到抗癌作用;而且5Fu还能以伪代谢物掺入RNA中,从而抑制肿瘤细胞的增殖。它是临床上最常用的抗癌药之一,对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌等有很好的疗效。5Fu一般是以注射剂给药,但是这种给药方式对肿瘤细胞的选择性差、毒副作用强,代谢快,半衰期短。为了解决上述问题,目前,有许多关于5-Fu缓释制剂的研究,如梁桂媛等采用乳化法交联法制备了5-Fu壳聚糖微球,粒度主要分布在3.5~6.5um,药物半个小时内完全释放(梁桂媛,方华丰,刘志伟,广东药学院学报,2000,16:7~10)。又如专利201010147185.0采用了羟基磷灰石(HA)和聚乳酸(PLA)作为包覆材料,利用微乳液法,制备了一种包覆有5-Fu nHA/PLA微球,其微球尺寸在140~219um,药物可持续性释放达27天。但是上述的研究主要是为了实现药物的缓慢释放,并未与肿瘤治疗的手段进行配合;而且上述研究最终制备得到的缓释微球,体积均比较大,不利于细胞内吞,一般是释放在体液内,细胞通过吸收体液,达到治疗的作用。针对目前现有技术的缺陷,研发一种可配合肿瘤治疗的手段,且可实现细胞内吞吸收的制剂,在***技术领域有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种粒子尺寸小,且可协助放疗技术检测的五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法及其应用。
本发明这种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将金属盐与5Fu溶解于有机溶剂中,完全溶解后加入三乙胺,进行超声反应,反应结束后,将反应液置于烘箱中密闭加热,加热完毕后进行第2次超声处理,超声完毕后,进行离心;将沉淀反复重悬离心洗涤后,得到X-5Fu(式中X代表金属),将其分散在水中保存;
2)将步骤1)中的X-5Fu分散于Tris缓冲液中,得到X-5Fu分散液,接着向X-5Fu分散液中加入多巴胺水溶液,进行反应,反应完毕后,离心,将沉淀反复重悬离心洗涤后,分散于水中,得到分散液,调节水溶液的pH至碱性,接着加入NH2-PEG5000,超声设定时间后室温第二次搅拌反应,反应结束后,离心,沉淀反复重悬离心洗涤后,即得五氟尿嘧啶纳米药物制剂(X-5Fu@PDA@PEG),分散于水中保存。
所述步骤1)中,所述的金属盐为锌盐或锰盐中的一种,锰盐为氯化锰或醋酸锰,锌盐为氯化锌或醋酸锌;金属盐与5Fu的质量比为(1~10):(1~10);有机溶剂为乙醇、DMF、DMSO和DMI中的一种,金属盐与有机溶剂的质量体积比为(1~10):(10~250)g/mL;金属盐与三乙胺的质量体积比为(1~10):(0.25~50)g/mL;超声反应时间为1~10h;加热温度为50~150℃,加热时间为1~10h;第2次超声处理时间为20~60min。
所述步骤2)中,X-5Fu分散于Tris缓冲液中的最终浓度为10mM,多巴胺溶液的浓度为2mg/mL,X-5Fu分散液与多巴胺溶液的体积比为(1~100):(0.1~2);反应时间为1~20h;沉淀洗涤后,全部分散于1~100ml水中,调节分散液的pH8~12;NH2-PEG5000与分散液的质量体积比为(10~100mg):(1~100)mg/mL;设定时间为30~60min,第二次搅拌反应为12~24h。
根据上述的制备方法制备得到五氟尿嘧啶纳米药物制剂。
所述的五氟尿嘧啶纳米药物制剂在放疗检测中的应用。
本发明的原理:本发明利用五氟尿嘧啶上的N原子和O原子可与特定的金属离子进行配位,形成配位化合物,且有些金属离子(如Mn)还可以作为磁共振成像造影剂,将部分金属离子的引入至制剂***,可实现MRI成像检测药物在肿瘤的情况。多巴胺在偏碱性富氧条件下在纳米颗粒表面形成一层聚多巴胺;在碱性条件下,NH2-PEG5000与聚多巴胺共价交联,在纳米药物表面形成一层亲水性保护壳层,可以进一步提高药物在生理环境中的稳定性。
本发明的有益效果:1)本发明利用金属离子可与五氟尿嘧啶进行配位反应,将金属离子进行配位复合,形成纳米药物体系,可实现药物的pH响应释放。2)本发明制备的X-5FU为梭形纳米颗粒,尺寸大约50nm,X-5FU@PDA@PEG的尺寸约为60nm,其尺寸属于纳米级,这非常有利于实现细胞内吞,和肿瘤富集。3)本发明中的X-5Fu对肿瘤细胞的毒性比等浓度五氟尿嘧啶的毒性高很多,这可以提高药物的生物利用度,降低药物的剂量。4)本发明对X-5Fu进行了表面修饰和包覆,提高了纳米药物制剂的稳定性,增强了肿瘤富集量,提高药物在肿瘤部位的有效剂量,5)本发明的部分X-5Fu@PDA@PEG纳米药物制剂(例如Mn-5Fu@PDA@PEG)在酸性条件下会分解释放出药物分子和锰离子,药物分子可以用于抗肿瘤治疗,锰离子可以用于磁共振成像,实现MRI成像检测药物在肿瘤里的释放情况,实现诊疗一体化;而且结合放疗技术,可实现药物在肿瘤中的富集,提高药效。6)本发明的纳米药物制剂可在小鼠体内被快速代谢,降低生物累积毒性。
附图说明
图1实施例1中Mn-5Fu(a)和Mn-5Fu@PDA@PEG(b)的TEM图;
图2实施例1中制备的Mn-5Fu(a)和Mn-5Fu@PDA@PEG(b)的紫外吸收光谱;
图3实施例2中制备的Mn-5Fu在中性或者酸性环境中锰离子(a)和5Fu释放(b)动力学曲线;
图4实施例3中不同浓度Mn-5Fu与4T1细胞孵育测试细胞毒性效果图;
图5实施例4中注射了Mn-5FU@PDA@PEG在不同器官中的含量(a)及其对肿瘤的作用效果图(b);
图6实施例5中肿瘤治疗效果(a)和小鼠体重变化图(b);
图7实施例6中Zn-5Fu的粒径分布图(a)和紫外吸收光谱(b)。
具体实施方式
实施例1
1.合成Mn-五氟尿嘧啶纳米颗粒(Mn-5Fu nanoparticles)
0.2g(1mmol)的MnCl2·4H2O与0.13g(1mmol)的5-Fu置于25mL的DMF溶剂中,超声至溶液澄清;接着向上述溶液中加入0.25mL三乙胺,继续超声1h;超声结束后将整个溶液置于100℃烘箱中加热1h,然后继续超声20min,再然后进行过滤,将滤饼用DMF和水分别洗三次,最后得到Mn-5Fu,将其分散在水中,室温保存。
2.制备五氟尿嘧啶纳米药物制剂(Mn-5Fu@PDA@PEG)
取8mL分散于Tris buffer中的Mn-5Fu(其中Mn-5Fu的浓度为10mM,Tris buffer的pH为8.5),加入0.2mL新鲜配制的多巴胺水溶液(2mg/mL),室温搅拌1h后,溶液逐渐由棕色变为黑色;进行离心,将得到的底物,用水洗数次,然后分散到8mL水中,调节pH为碱性,得到分散液;向分散液中加入100mg NH2-PEG5000,超声30min后,于室温下搅拌过夜,反应完毕后,将溶液进行离心,得到的底物水洗数次后,得到表面修饰的纳米药物Mn-5Fu@PDA@PEG,将其分散于水中,室温保存。
对本实施例制备的Mn-5Fu和Mn-5Fu@PDA@PEG进行TEM测试,其结果如图1所示:Mn-5Fu成梭形纳米颗粒,平均尺寸为50nm(图1a);Mn-5Fu@PDA@PEG也基本保持梭形纳米颗粒结构,平均尺寸为60nm(图1b),修饰后,对纳米粒子的形状基本无改变,只是分散性更好了。
图2为两种纳米粒子的紫外吸收光谱,Mn-5Fu在256nm处有强吸收峰,这是5Fu的特征吸收峰,说明了Mn-5Fu中含有5Fu;Mn-5Fu@PDA@PEG有聚多巴胺的特征吸收峰,说明成功合成了聚多巴胺壳层。
实施例2Mn-5Fu药物释放
将10mM(按照5Fu计算)的Mn-5Fu纳米颗粒水溶液分别分散到pH 5.5or 7.4的PBS缓冲液中,隔一段时间(0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10和12h)取出0.2mL溶液离心留上清。上清分别用于测紫外吸收光谱定量五氟尿嘧啶的浓度,以及测电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测定锰离子的浓度。分别计算不同时间药物和锰离子释放的量。其结果如图3所示,在pH7.4的环境中,Mn-5Fu释放的锰离子或者药物量不超过10%;而在pH5.5环境下锰离子和药物释放量86%和81%左右;说明Mn-5Fu可以在酸性条件下释放锰离子和药物,说明本实施例中的Mn-5Fu具有pH响应的作用。
实施例3细胞毒性测试
将小鼠乳腺癌细胞(4T1)接种到96孔板,置于细胞培养箱中培养24h后用DPBS洗两遍。将细胞分别与不同浓度(浓度以含5Fu计算,分别为1、10、50、100、和200uM)的Mn-5Fu孵育24h或者48h后,弃去细胞培养液,加入新鲜的培养基和MTS染色剂,于细胞培养箱中孵育30min后,用酶标仪测量每孔细胞在490nm处的紫外吸收值。计算细胞存活率。以按照上述浓度以5Fu溶液作为对照。
其结果如图4所示,用5Fu孵育的细胞存活率比用Mn-5Fu处理的细胞存活率要高,尤其是在浓度为50、100、和200uM时,用5Fu孵育的细胞存活率是用Mn-5Fu处理的细胞存活率的两倍。这说明,Mn-5Fu比5Fu的细胞毒性要高。
实施例4
Mn-5FU@PDA@PEG的肿瘤富集
MRI活体成像:将50mg/kg的Mn-5FU@PDA@PEG分散于生理盐水中,尾静脉注射到带有4T1肿瘤模型的BALB/c小鼠体内。在0,20min对小鼠肿瘤部位以及周围区域进行磁共振成像。
ICP-MS:将50mg/kg的Mn-5Fu@PDA@PEG分散于生理盐水中,尾静脉注射到带有4T1肿瘤模型的BALB/c小鼠体内。12h之后将小鼠的部分器官和肿瘤取出并用王水消解。用ICP-MS测量锰离子的浓度。计算各器官以及肿瘤中锰离子的含量,即可算出Mn-5Fu@PDA@PEG的富集量。其结果如图5所示:Mn-5Fu@PDA@PEG的肿瘤富集量高达13.8%ID g-1(5a),注射纳米药物20min之后磁共振T2信号明显增强(5b),说明该纳米药物提高了药物在肿瘤部位的有效剂量;在肝和脾中的含量分别为20%ID g-1和46.7%ID g-1,说明该纳米药物在小鼠体内被快速代谢,降低生物累积毒性。
实施例5
Mn-5FU@PDA@PEG联合放疗(RT代表放疗)用于抗肿瘤治疗
本将带有4T1肿瘤模型的BALB/c小鼠随机分为6个小组,每个小组注射的成分如下:(1)PBS(200μL);(2)RT;(3)5-FU;(4)5-FU+RT;(5)Mn-5FU@PDA@PEG;(6)Mn-5FU@PDA@PEG+RT.药物五氟尿嘧啶的注射量为(50mg kg-1),在注射后12h后给予放射线照射,放疗剂量为6Gy。之后每隔2d量肿瘤尺寸并称量小鼠体重。13d后计算肿瘤尺寸和小鼠体重随时间的变化。
其结果如图6所示:Mn-5FU@PDA@PEG对肿瘤生长抑制效果比5-Fu药物的抑制效果要好(6a);Mn-5FU@PDA@PEG与RT有很好的协同治疗效果;并且肿瘤生长抑制效果明显高于5-Fu与RT的联合抑制效果;从图6b可以看出,在整个治疗期间,小鼠的体重没有降低,治疗组小鼠体重基本与空白对照组的小鼠体重相近;这说明Mn-5FU@PDA@PEG对小鼠的生长情况没有负面影响。
实施例6Zn-5FU@PDA@PEG的制备
0.24g(1mmol)的ZnCl2·6H2O与0.13g(1mmol)的5-Fu置于25mL的DMF溶剂中,超声至溶液澄清;接着向上述溶液中加入0.25mL三乙胺,继续超声1h;超声结束后将整个溶液置于100℃烘箱中加热1h,然后继续超声20min,再然后进行过滤,将滤饼用DMF和水分别洗三次,最后得到Zn-5Fu,将其分散在水中,室温保存。
取15mL分散于Tris buffer中的Zn-5Fu(其中Zn-5Fu的浓度为10mM,Tris buffer的pH为8.5),加入0.4mL新鲜配制的多巴胺水溶液(2mg/mL),室温搅拌1h后,溶液逐渐由棕色变为黑色;进行离心,将得到的底物,用水洗数次,然后分散到20mL水中,调节pH为碱性,得到分散液;向分散液中加入80mg NH2-PEG5000,超声50min后,于室温下搅拌过夜,反应完毕后,将溶液进行离心,得到的底物水洗数次后,得到表面修饰的纳米药物Zn-5Fu@PDA@PEG,将其分散于水中,室温保存。
对本实施例中的Zn-5Fu进行表征,结果如图7所示:Zn-5Fu是纳米颗粒,尺寸在140nm左右(7a);紫外吸收曲线(7b)在256nm处有最大吸收峰,此为5-Fu的特征吸收峰,说明了药物的存在。
Claims (9)
1.一种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将金属盐与5Fu溶解于有机溶剂中,完全溶解后加入三乙胺,进行超声反应,反应结束后,将反应液置于烘箱中密闭加热,加热完毕后进行第2次超声处理,超声完毕后,进行离心;将沉淀反复重悬离心洗涤后,得到X-5Fu(式中X代表金属),将其分散在水中保存;
2)将步骤1)中的X-5Fu分散于Tris缓冲液中,得到X-5Fu分散液,接着向X-5Fu分散液中加入多巴胺水溶液,进行反应,反应完毕后,离心,将沉淀反复重悬离心洗涤后,分散于水中,得到分散液,调节水溶液的pH至碱性,接着加入NH2-PEG5000,超声设定时间后室温第二次搅拌反应,反应结束后,离心,沉淀反复重悬离心洗涤后,即得五氟尿嘧啶纳米药物制剂(X-5Fu@PDA@PEG),分散于水中保存。
2.根据权利要求1所述的种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,所述的金属盐为锌盐或锰盐中的一种,锰盐为氯化锰或醋酸锰,锌盐为氯化锌或醋酸锌;金属盐与5Fu的质量比为(1~10):(1~10)。
3.根据权利要求1所述的种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,有机溶剂为乙醇、DMF、DMSO和DMI中的一种,金属盐与有机溶剂的质量体积比为(1~10):(10~250)g/mL;金属盐与三乙胺的质量体积比为(1~10):(0.25~50)g/mL。
4.根据权利要求1所述的种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,超声反应时间为1~10h;加热温度为50~150℃,加热时间为1~10h;第2次超声处理时间为20~60min。
5.根据权利要求1所述的种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中,X-5Fu分散于Tris缓冲液中的最终浓度为10mM,多巴胺溶液的浓度为2mg/mL,X-5Fu分散液与多巴胺溶液的体积比为(1~100):(0.1~2)。
6.根据权利要求1所述的种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中,反应时间为1~20h;沉淀洗涤后,全部分散于1~100ml水中,调节分散液的pH为8~12;NH2-PEG5000与分散液的质量体积比为(10~100mg):(1~100)mg/mL。
7.根据权利要求1所述的种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中,设定时间为30~60min,第二次搅拌反应为12~24h。
8.一种根据权利要求1的制备方法制备得到五氟尿嘧啶纳米药物制剂。
9.根据权利要求1或7所述的五氟尿嘧啶纳米药物制剂在放疗检测中的应用。
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CN116270479A (zh) * | 2023-03-22 | 2023-06-23 | 厦门大学 | 一种新型氟尿嘧啶纯药纳米颗粒及其抑制瘢痕中的应用 |
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