CN110330464B - 一种活性可光控的植物真菌病害防治剂及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于农药杀菌剂领域，公开了一种活性可光控的植物真菌病害防治剂及应用。该防治剂具有如化学结构式Ⅰ所示结构，其制备方法依次经氧化环合、还原、重氮化偶合、甲基化反应。该结构受到紫外光照后能发生光致异构化，由低活性的反式构型转化为高活性的顺式构型，可实现药物活性的按需调控。停止光刺激后，高活性的顺式结构随着时间的延长能自动减弱活性，可减少活性药物在环境中的积累。本发明可克服传统高残留、易产生抗药性的化学农药杀菌剂缺陷。

Description

一种活性可光控的植物真菌病害防治剂及应用
技术领域
本发明公开了一种活性可光控的植物真菌病害防治剂及其制备方法和在光控抗植物病原真菌方面的应用，属于光控农药杀菌剂领域。
背景技术
真菌病害一直是制约农业生产的最重要因素之一，每年由植物病原真菌造成的农作物产量损失高达20％，且采后将进一步损失10％(Science,2018, 360(6390):739-742)。使用化学药物是目前防控农作物真菌病害的最主要手段。通常，化学农药一旦施用，其活性就无法有意识地得到控制，使得其在发挥了杀菌效果后依然以高剂量的活性成分在环境中积累。然而，活性药物在环境中的不断积累导致了许多不利的毒副作用，如抗性的产生，对有益生物的毒性，食物安全及环境污染等。因此，如何巧妙地设计活性可控的农药杀菌剂分子以及精确地控制农药杀菌剂分子的活性，使得其在发挥药效后不对其它环境产生影响，这对于农药分子安全应用以及减缓抗性的产生具有重大意义。
在医药领域中使用“光开关”来控制药物分子的生物活性，可以减少药物环境毒性以及病原细菌的耐药性，实现药物活性的精准可控(Nature Chemistry, 2013,5(11):924-928)。运用该思路在医药领域已取得了突出的进展，例如光控抗生素、光控抗肿瘤药物、光控酶抑制剂等。为此，将光开关引入农药杀菌剂活性基团中，设计光可控农药分子势必能够促使环境友好型农药的发展，有效地解决现有农药高残留以及易产生抗性等缺陷。
1,3,4-噁二唑是一类具有多种生物活性的含氮、氧杂环基团，是许多药物活性分子结构中的重要组成部分，也被广泛地应用于农药杀菌剂分子的结构设计中。偶氮苯及其衍生物作为一种光控开关一直以来备受关注。由于其易于合成，光异构化效率高以及异构体之间的快速可逆转化等优点，将偶氮苯或其衍生物作为光开关在活性分子的生物功能调控方面得到了广泛的应用。然而，目前还没有关于含偶氮苯类衍生物在调控抗植物病原真菌活性方面的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，将光控思路引入到农用抗菌分子设计中。将抗菌活性药效片段1,3,4-噁二唑基团与光开关偶氮苯基团结合，合成结构可光控的含1,3,4-噁二唑偶氮苯衍生物。利用自然因子——光来控制化合物活性的开闭，实现农药抗菌分子活性的精准可控。
为了实现上述目的，本发明提供了一种活性可光控的植物真菌病害防治剂，即(2,5-二甲氧基-苯基)-{4-[5-(4-X-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-二氮烯，该化合物具有如下所示的化学结构式：
Figure BDA0002104818100000021
其中X为F、Cl或Br。
本发明还提供该防治剂的制备方法，以4-硝基-苯甲酸(4-X-亚苄基)-酰腙为原料，经氧化环合反应、还原反应、重氮化偶合反应、甲基化反应制得活性可光控的植物病害防治剂。该方法具体包括以下步骤：
Figure BDA0002104818100000031
本发明所述的活性可光控的植物真菌病害防治剂用于植物病原真菌病害光控防治，包括灰霉菌、稻瘟菌和菜心炭疽菌。
本发明使用的光控光源波长为365～380nm；光照时间为每4～6h光照一次，每次照射2～5min。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明防治剂制备简单，原料易得、反应条件温和，适于推广应用。
2.本发明所得防治剂受到紫外光照后能发生光致异构化，由低活性的反式构型转化为高活性的顺式构型，即通过光照可以控制药物活性，从而可实现药物分子在作物病害防治方面的按需调控。
3.本发明制备的防治剂停止光刺激后能够自动减弱活性，高活性顺式结构随着时间自发地转化为低活性反式结构，对于减少活性药物在环境中的积累以及减弱病原微生物的耐药性有着积极作用。克服了普通活性杀菌剂高残留，高污染，易产生抗药性等缺陷。
附图说明
图1为本发明防治剂的核磁共振谱图，其中(a)氢谱，(b)碳谱。
图2为本发明防治剂的高分辨质谱图。
图3为本发明防治剂在光照前后的紫外可见光谱以及核磁共振氢谱图变化，其中(a)紫外可见光谱，(b)氢谱。
图4为本发明防治剂对灰霉菌的体外抑制活性，其中，(a)光照的空白对照，(b)光照的200μg/mL防治剂，(c)光照的100μg/mL防治剂，(d)未光照的空白对照，(e)未光照的200μg/mL防治剂，(f)未光照的100μg/mL防治剂。
图5为本发明防治剂对灰霉菌的体内防治效率，其中(a)光照的空白对照，(b)未光照防治剂处理，(c)光照的防治剂处理。
具体实施方式
下面结合具体实施例以及附图对本发明做进一步说明。需要说明的是，以下描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域其他技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1：2-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-[1,3,4]噁二唑的制备，
Figure BDA0002104818100000041
氧化环合反应：在150mL二口圆底烧瓶中，加入原料4-硝基-苯甲酸(4- 氟-亚苄基)-酰腙2g(6.96mmol)和30mL无水乙醇，70℃下，不断搅拌至溶解。分两次加入9.8g(34.82mmol)氯胺T(5g+4.8g，间隔2h)，80℃回流下不断搅拌。点板监测反应，待反应结束后，趁热抽滤除掉杂质，取滤液减压蒸除溶剂，加入少量蒸馏水洗出后抽滤、洗涤，所得粗产物用EtOH重结晶，干燥后得黄色粉末状固体1.23g，产率62％。
实施例2：4-[5-(4-氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯胺制备，
Figure BDA0002104818100000051
还原反应：取实施例1所得产物2g(7.01mmol)于150mL烧瓶中，加入CaCl2水溶液(8g/50mL水)15mL以及溶剂DMF 50mL。搅拌至溶解后再加入锌粉6.85g(105.2mmol)，所得混合液在100℃下回流8h。反应液趁热抽滤，滤液倒入含100mL冰水的烧杯中，放入冰箱中(5℃)静置过夜，抽滤得粗产物，然后用混合溶剂DMF/乙醇重结晶得黄色固体1.52g，产率85％。
实施例3：(2,5-二甲氧基-苯基)-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-二氮烯的制备，
Figure BDA0002104818100000052
1、重氮化偶合反应：取实施例2所得产物200mg(0.78mmol)，加入 HCl(1M)2.5mL以及水5mL，50℃下搅拌至溶解。然后转移至0-5℃冰盐浴，缓慢滴加NaNO2水溶液(57mg溶于5mL水)，所得混合液在该温度下继续反应1h完成重氮化。0-5℃条件下，所得重氮盐逐滴加入至含对甲氧基苯酚的乙醇溶液(107mg,0.86mmol溶于5mL乙醇)中。滴加完毕后，用 1MNaOH调节溶液PH至8-9，所得混合液继续反应2h完成偶合反应。过滤，水洗2次，干燥后得偶氮酚。
2、甲基化反应：取步骤1所得的偶氮酚产物200mg(0.52mmol)溶于 20mL THF溶剂，搅拌条件下加入K2CO3 258mg(1.87mmol)以及碘甲烷(380 mg,2.67mmol)，室温条件下反应3天。旋蒸除去溶剂，粗产物用20mL DCM 溶解，再依次经过饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后柱层析分离得终产物红色固体151mg，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33 (d,J＝8.1Hz,Ph-H,2H),8.23(dd,J＝8.0,5.5Hz,Ph-H,2H),8.05(d,J＝8.1Hz, Ph-H,2H),7.50(t,J＝8.6Hz,Ph-H,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,Ph-H,1H),7.23– 7.18(m,Ph-H,2H),3.96(s,OCH3-H,3H),3.79(s,OCH3-H,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ164.11,154.39,153.84,152.70,141.83,130.06,129.97,128.44, 125.54,123.95,117.31,117.08,115.71,100.36,56.09.HRMS(ESI),m/z calcd for C22H18FN4O3[M+H]+405.1357；found,405.1355。
实施例4：本发明所得防治剂的光致异构化
1、紫外光谱测定：将实施例3所得防治剂溶于DMSO中，配置浓度为 30μM的待测溶液。取配好的待测溶液3mL加入至石英比色皿中，用紫外分光光度计记录目标分子的紫外可见吸收谱图。然后用紫外光源(365nm)照射溶液2min，使防治剂结构发生异构化，使用紫外分光光度计记录溶液的紫外可见吸收图谱。最后将其置于室内自然光条件下，12h后再次用分光光度计记录防治剂分子溶液的紫外可见吸收图谱。
如图3中(a)所示，本发明防治剂经紫外光照射后，位于412nm处的π-π*跃迁吸收峰强度明显降低，这说明了本发明防治剂发生了异构化现象，从反式转变为了顺式构型。然后将其置于自然光条件下，位于412nm处的π-π*跃迁吸收峰随着时间延长逐渐往光照前的峰位置方向恢复，由此说明了本发明防治剂光异构化过程的可逆性。
2、核磁氢谱测定：将本发明所得防治剂用氘代DMSO溶解配成10mg/mL 的待测溶液，用核磁共振仪记录目标分子的核磁图谱，然后用紫外光源(365nm) 照射溶液2min使其达到顺式光稳态，再次记录其核磁图谱。
如图3中(b）所示，在经过紫外光照射2min后，防治剂原信号峰的强度有所减弱，同时在其附近的高场方向出现了新的氢原子信号峰，这也表明了本发明防治剂在受到紫外光照后发生了顺反异构，生成了该分子的顺式结构。
实施例5：本发明防治剂对植物病原真菌的光控体外活性测定
本测试例采用菌丝生长速率法测定本发明防治剂对灰霉菌、稻瘟菌以及菜心炭疽菌的抑制活性。
实验方法：将本发明防治剂用少量DMSO(终浓度为0.5％，v/v)溶解并用0.1％吐温水溶液将母液稀释至终浓度为2000、1000μg/mL。用移液枪分别移取各浓度药液1mL加9mL融化的PDA培养基混合均匀，将其倒入一次性培养皿(9cm)制成含药平板。从PDA上培养一周的菌丝边缘打取直径为5mm 的菌饼，将其置于已凝固的含药平板中央，其中，含菌丝面朝下。接种后的平板转移至恒温培养箱于25℃条件下培养。待空白对照的菌丝长满整个平板时，测量各平板上的菌丝生长直径，并计算各处理组对菌丝生长的抑制率。
光控条件：该药剂处理设三组重复，第一组无光照处理，第二组的含药平板接种前先365nm紫外光照2min。第三组在第二组的基础上，每隔6h光照一次(每次2min)。以含相同剂量的DMSO作为空白对照，光照处理同于药物处理组。
表1本发明防治剂的光控体外抗菌活性
Figure BDA0002104818100000081
试验结果如图4所示，结合图4和表1可以得出，本发明防治剂每隔6h 光照一次出现了明显的光活化现象。以灰霉菌为例，每隔6h光照组活性比未光照组提高了近3倍。同时，该类可光活化的防治剂分子只接受一次光照表现出的抗菌活性远小于经多次光照的活性，这说明了光活化的药物分子在停止光照刺激后能够自发地向低活性的原型分子转变，这也为农药分子按需控制活性提供了思路。当需要其发挥药效时，可以经过光照激活药物活性。待其发挥完药效后，处于环境中的活性分子可以自动地减弱活性，这一特性可以大大减少活性药物分子在环境中的残留，对于解决微生物耐药性、食品安全以及环境问题有着积极的作用。
实施例6：本发明防治剂对灰霉菌的光控体内防治效率
本测试例采用番茄活体转接法测定本发明防治剂对灰霉菌的体内抗菌活性
实验方法：按照《农药生物活性测定标准操作规范(SOP)》，将化合物溶解于少量DMSO中，再用0.1％吐温水溶液稀释至浓度为200μg/mL的药液。将新鲜西红柿果实用75％酒精擦拭表面进行消毒并经无菌水冲洗干净。待其表面残留冲洗液自然风干后，将药液均匀喷洒于果实表面并在自然条件下风干。用灭菌接种针在果实中部刺取直径5mm的表皮，用消毒过的镊子夹取5mm 灰霉菌饼于伤口表面。然后将接种的果实置于25℃、90％相对湿度的培养箱中培养。待空白对照组菌丝充分生长后，测量各药剂处理的菌丝生长直径，并计算各药物处理的防治效率。
光控条件：该实验设置两组药物处理，一组经380nm紫外光源照射(每4 h一次，每次5min)，另一组无需光照。空白对照为相同剂量的溶剂处理并经相同的光照处理。
表2本发明防治剂对灰霉菌的光控体内防治效率
序号 对灰霉菌的防治效果(％,200μg/mL)
Ⅰ-无光照 22.5
Ⅰ-光照 78.3
试验结果如图5所示，结合图5和表2可知，经过5天的恒温恒湿培养，光照条件下的灰霉菌丝已经几乎长满了空白处理组的西红柿一面。使用未光照的药物喷洒的西红柿表面灰霉菌丝生长要稍弱于空白对照，通过防效计算可知其对灰霉菌的防治效果为22.5％。然而，当该药物喷洒处理每隔4h光照(5min 每次)一次后，灰霉菌生长得到了明显的抑制，其防效达到了78.3％，说明本发明防治剂对于西红柿灰霉病具有显著的光控防治效果。
在医药领域，前期有研究将抗菌活性片段喹诺酮与光开关偶氮苯相结合，形成可光异构化的偶氮喹诺酮。该结构在紫外光刺激下可显著提高对人体病原细菌的体外抗菌活性，且在停止刺激后能够逐渐失活(Nature Chemistry,2013, 5(11):924-928)。本发明光控防治剂在紫外光刺激下能显著提高对植物病原真菌的体外及体内抗菌活性，停止刺激后能自发减弱活性。这也为光控防治剂在农药杀菌剂领域的实际应用可能性提供了新思路。本发明适用于光源可控的果蔬种植温室大棚。

Claims (7)

1.一种活性可光控的植物真菌病害防治剂，其特征在于，具有如下化学结构式：
Figure FDA0002104818090000011
其中X为F、Cl或Br。
2.权利要求1所述的防治剂在植物病原真菌病害防治中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述防治剂为光控防治剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述光控的光源为紫外光。
5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述光控的光源波长包含365～380nm。
6.根据权利要求3或4或5所述的应用，其特征在于，所述光控的条件为：光照时间为每4～6h光照一次，每次照射2～5min。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的植物真菌包括灰霉菌、稻瘟菌和菜心炭疽菌。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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