CN110302159B - 一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双‑正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双‑正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。该纳米沉淀法具有还原敏感降解性，不仅载药量高、稳定性好、长循环，而且具有靶向释药功能。该还原敏感脂质药物组合物通过纳米沉淀法制备，简单工艺，其用于制备抗肿瘤药物制剂。

Description

一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
纳米颗粒是一种重要的药物载体，包括聚合物纳米粒子、脂质体、脂质纳米粒、微乳液等，可以负载控释各种药物。负载在脂质体、脂质纳米粒、微乳液中的药物在体内循环过程中，药物易于从纳米颗粒中渗漏出来，影响药效的发挥。此外，脂质体通常稳定性差，不利于药物在靶组织的释放。
在脂质体表面覆盖亲水性大分子如聚乙二醇，可以延长脂质体在血液中的循环时间，也称为隐形纳米颗粒，减缓药物的渗漏。隐形纳米颗粒不仅具有长循环时间，而且可以利用肿瘤毛细血管增强渗透效应，提高药物的肿瘤靶向作用，提高抗肿瘤效果。但是，由于循环时间过长，又容易导致纳米颗粒在手足部分沉积，例如多柔比星最常见的给药方式是通过纳米颗粒负载注射给药，但是多柔比星长循环纳米颗粒在手足部位的沉积常导致手足病。因此，载药纳米颗粒特别是长循环纳米颗粒在血液中循环有利于到达肿瘤部位，但在肿瘤部位需要快速解体释药，也就是要求具有一定的肿瘤靶向降解作用。
聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物等亲脂性聚合物纳米粒子可以包埋疏水性药物，但是稳定性通常较差，易于聚集。聚合物纳米水凝胶可以包埋亲水性药物，易于渗漏到组织液中。
在聚合物纳米粒子或纳米水凝胶表面覆盖脂质，可以提高纳米粒子的稳定性，而且疏水性脂质有利于阻止包埋于纳米水凝胶中的亲水性药物渗漏，但是这种杂化纳米粒子不具有靶向性，在肿瘤组织的释放难以控制。
因此，特别需要发明一种具有还原敏感靶向的杂化纳米药物，其载药纳米颗粒因还原敏感彻底解体而快速释药，克服纳米颗粒释药无靶向性的缺陷。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提供一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用，该还原敏感脂质药物组合物为两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层，具有还原敏感降解性；同时提供一种还原敏感脂质药物组合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用，该药物组合物针对肿瘤组织还原环境具有敏感降解特性，实现药物靶向释放，提高药效，降低毒性。
技术方案：本发明提供了一种还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，其内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。
其中：
所述的纳米颗粒的粒径为20～180nm，脂质分子层为单分子脂质层或双分子脂质层，其中助剂的质量含量低于50％。
所述的双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：
Figure BDA0002098803490000021
式中，m是2～10的正整数，n是7～15的正整数。
所述可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物或聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物中任意一种或多种的组合物。
所述抗肿瘤药物是紫杉醇类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物、蒽环类药物或铂药物中的一种或多种。
所述的紫杉醇类药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。
所述的喜树碱类药物包括喜树碱、羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康和7-羟甲基喜树碱。
所述的长春碱类药物包括长春新碱和长春瑞滨。
所述的蒽环类药物包括米托蒽醌、多柔比星、佐柔比星、表柔比星、伊达比星和莎巴比星。
所述的铂药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、乐铂或者顺式-双新癸酸-反式-R,R-1,2-环已二胺合铂(Ⅱ)。
所述助剂是磷脂、胆固醇或聚乙二醇修饰的脂质的一种或多种。
其中磷脂包括天然磷脂和合成磷脂；聚乙二醇修饰的脂质包括二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-抗体、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-靶向肽。
所述合成磷脂包括二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)。
从体外降解速度来看，该还原敏感药物组合物表现还原敏感降解性。
从体外药效筛选来看，该还原敏感药物组合物表现良好的抗肿瘤活性。
本发明的还原敏感药物组合物，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂。
本发明还提供了一种还原敏感脂质药物组合物的制备方法，该还原敏感脂质药物组合物通过纳米沉淀法制备。
本发明还提供了一种还原敏感脂质药物组合物的应用，该还原敏感脂质药物组合物应用于抗肿瘤药物制剂的制备。
所述的抗肿瘤药物制剂为液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂或凝胶剂。
所述的抗肿瘤药物制剂可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明所述的还原敏感脂质药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层，结合了脂质体和聚合物纳米颗粒药物载体两者的优势，具有载药量高、负载药物不易泄漏的特点；
本发明所述的还原敏感脂质药物组合物为纳米颗粒，具有还原敏感降解性，在肿瘤部位或肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽存在下，所述双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的双硫键快速断裂崩解，快速释放药物，发挥药效；
本发明所述还原敏感脂质药物组合物，稳定性好、长循环，而且在肿瘤部位因还原微环境响应而具有靶向解体和快速释药功能；
本发明的还原敏感药物组合物从体外降解速度来看，表现还原敏感降解性；
本发明的还原敏感药物组合物从体外药效筛选来看，表现良好的抗肿瘤活性；
本发明的还原敏感药物组合物，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂。
本发明所述还原敏感脂质药物组合物可以采用简单工艺，如纳米沉淀法等非常容易地制备，颗粒直径20～180nm；
本发明所述的还原敏感药物组合物制备得到的抗肿瘤药物制剂，具有优异抗肿瘤活性。
附图说明
图1为激光粒度仪测量实施例1制备得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒的平均粒径图；
图2为透射电镜测量实施例1制备得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒图；
图3为多柔比星还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒在含有(或不含)二硫苏糖醇DTT介质中的释放曲线；
图4为负载多柔比星还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒组的体内抗肿瘤效果图：肿瘤体积变化；
图5为负载多柔比星还原敏感脂质药物组合物纳米颗粒组的体内抗肿瘤效果图：小鼠体重变化。
具体实施方式
下面结合说明书附图和实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明的还原敏感脂质药物组合物，为纳米颗粒，粒径为20～180nm，包括两层结构，内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层。
所述的双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：
Figure BDA0002098803490000051
式中，m是2～10的正整数，n是7～15的正整数。
所述可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种或至少两种的组合物。
所述抗肿瘤药物是紫杉醇类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物、蒽环类药物或铂药物中的一种或多种。
所述的紫杉醇类药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。
所述的喜树碱类药物包括喜树碱、羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康和7-羟甲基喜树碱。
所述的长春碱类药物包括长春新碱和长春瑞滨。
所述的蒽环类药物包括米托蒽醌、多柔比星、佐柔比星、表柔比星、伊达比星和莎巴比星。
所述铂药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、乐铂或者顺式-双新癸酸-反式-R,R-1,2-环已二胺合铂(Ⅱ)。
所述助剂是磷脂、胆固醇或聚乙二醇修饰的脂质的一种或多种。
其中磷脂包括天然磷脂和合成磷脂；聚乙二醇修饰的脂质包括二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-抗体、二硬脂酸甘油磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-靶向肽。
所述合成磷脂包括二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)。
从体外降解速度来看，该还原敏感药物组合物表现还原敏感降解性。
从体外药效筛选来看，该还原敏感药物组合物表现良好的抗肿瘤活性。
本发明的还原敏感药物组合物，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂。
本发明还提供了一种还原敏感脂质药物组合物的制备方法，通过纳米沉淀法制备。
本发明还提供了一种还原敏感脂质药物组合物的应用，该还原敏感脂质药物组合物应用于抗肿瘤药物制剂的制备。
所述的抗肿瘤药物制剂为液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂或凝胶剂。
所述的抗肿瘤药物制剂可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
下述通过实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
实施例中，以下代号表示的磷脂化合物和结构式如下：
8-SS3-PC双-正辛基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱，
Figure BDA0002098803490000061
10-SS3-PC双-正癸基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱，
Figure BDA0002098803490000062
12-SS3-PC双-正十二烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱，
Figure BDA0002098803490000063
14-SS3-PC双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱，
Figure BDA0002098803490000064
16-SS3-PC双-正十六烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱。
Figure BDA0002098803490000065
8-SS11-PC双-正辛烷基二硫代正十一烷酸甘油磷酸胆碱
Figure BDA0002098803490000071
实施例1
一种紫杉醇还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径65nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹紫杉醇形成的载药纳米粒子，外层是双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量2000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将紫杉醇0.03克、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量MW 5-7万，摩尔比LA：GA＝50:50)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC 0.02克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量2000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到50℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)并与水混悬，冷冻干燥后得到紫杉醇还原敏感脂质药物组合物。
对得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为65nm(图1)，透射电镜测量其形态显示为球形结构(图2)；紫外光谱法测量其紫杉醇的质量含量为18％。
该实施例制备得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例2
一种多柔比星(DOX)还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径80nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹多柔比星形成的载药纳米粒子，外层是双-正十二烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱12-SS3-PC和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量2000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、多柔比星(DOX)0.04克、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量MW 5-7万，摩尔比LA：GA＝50:50)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将双-正十二烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱12-SS3-PC 0.02克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000，PEG分子量2000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到50℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，冷冻干燥后得到多柔比星还原敏感脂质药物组合物(代号：DOX/SSL/P)。
对得到的多柔比星还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为80nm，透射电镜测量其形态显示球形结构；紫外光谱法测量其多柔比星的质量含量为15％。
该实施例制备得到的多柔比星还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例3
一种多烯紫杉醇还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径45nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是聚乳酸(PLA)作为载体包裹多烯紫杉醇形成的载药纳米粒子，外层是双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC、卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量2000)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-PEG2000-FA，PEG分子量2000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将多烯紫杉醇0.03克、PLA(MW 4-6万)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC 0.02克、卵磷脂0.01克、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇0.005克(PEG分子量2000)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-PEG2000-FA，PEG分子量2000)0.005克溶于4％乙醇水溶液中，加热到50℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，得到多烯紫杉醇还原敏感脂质药物组合物。
对得到的多烯紫杉醇还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为45nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量其多烯紫杉醇的质量含量为16％。
该实施例制备得到的多烯紫杉醇还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例4
一种羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径56纳米的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是聚乳酸(PLA)作为载体包裹羟基喜树碱形成的载药纳米粒子，外层是双-正十二烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱12-SS3-PC、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和含有靶向基团RGD的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-RGD(DSPE-PEG2000-RGD，PEG分子量2000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将羟基喜树碱0.03克、PLA(分子量4-6万)0.1克溶于10毫升二甲亚砜中，得到聚合物溶液；
2、将双-正十二烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱12-SS3-PC 0.02克、DSPC 0.01克和含有靶向基团RGD的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-RGD(DSPE-PEG2000-RGD，PEG分子量2000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到50℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)，除去二甲亚砜与水混悬，冷冻干燥，得到羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物。
对得到的羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为56nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量其羟基喜树碱的质量含量为12％。
该实施例制备得到的羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例5
一种伊立替康还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径62nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹伊立替康形成的载药纳米粒子，外层是双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC、卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量4000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将伊立替康0.03克、PLGA(MW 5-7万，LA：GA＝50:50)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC 0.02克、卵磷脂0.01克、胆固醇0.01克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量4000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到60℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，并冷冻干燥，得到伊立替康还原敏感脂质药物组合物。
对得到的伊立替康还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为62nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量其伊立替康的质量含量为18％。
该实施例制备得到的伊立替康还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例6
一种顺铂还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径123nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹顺铂形成的载药纳米粒子，外层是双-正辛基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量4000)构成的单脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将双-正辛基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC 0.02克、卵磷脂0.01克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量4000)，PEG分子量4000)0.01克溶于10毫升4％乙醇水溶液中，得到脂质溶液；
2、将15mg乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量MW 5-7万，摩尔比LA：GA＝50:50)溶于1毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，加入10mg顺铂，之后逐滴加入到10ml含有1％(重量分数)聚乙烯醇PVA的去离子水中，搅拌10min，过量的DMF和PVA经10000rpm离心30分钟去除，得到沉淀物；
3、将沉淀物加入到脂质溶液中，涡旋30秒，4℃下放置，之后冷冻干燥，得顺铂还原敏感脂质药物组合物。
对得到的顺铂还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为123nm，透射电镜测量其形态为球形结构，电感耦合等离子体光谱仪测量其顺铂的质量含量为15％。
该实施例制备得到的顺铂还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例7
一种长春新碱还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径25nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹长春新碱形成的载药纳米粒子，外层是双-正癸基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱8-SS11-PC和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量2000)构成的单脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将长春新碱0.03克、PLGA(MW 5-7万，LA：GA＝75:25)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将双-正癸基二硫代正十一烷酸甘油磷酸胆碱8-SS11-PC 0.02克、卵磷脂0.01克、胆固醇0.01克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG分子量4000))0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到60℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，得到长春新碱还原敏感脂质药物组合物。
将得到的额长春新碱还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为25nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量其长春新碱的质量含量为18％。
该实施例制备得到的长春新碱还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例8
一种紫杉醇还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径135nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹紫杉醇形成的载药纳米粒子，外层是双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
将双-正十四烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱14-SS3-PC 0.02g和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000，PEG分子量2000)0.005g溶于5ml二氯甲烷中，之后加入茄形瓶中，旋转蒸发，在瓶壁形成一层脂质膜，再加入10ml蒸馏水水合，得到脂质体，之后加入含有紫杉醇的乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球0.05g(粒径120纳米，紫杉醇重量含量18％，PLGA MW 5-7万，LA：GA＝75:25)，超声10分钟，冷冻干燥，得到表面为双脂质层脂质体的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物。
对得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为135nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量其紫杉醇的质量含量为16％。
该实施例制备得到的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例9
一种米托蒽醌还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径35nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹米托蒽醌形成的载药纳米粒子，外层是双-正辛烷基二硫代正十一烷酸甘油磷酸胆碱8-SS11-PC、卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG4000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将米托蒽醌0.03克、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(MW 4-6万，LA：GA＝75:25)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将双-正辛烷基二硫代正十一烷酸甘油磷酸胆碱8-SS11-PC 0.02克、卵磷脂0.01克、胆固醇0.01克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG4000，PEG分子量4000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到60℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，得到米托蒽醌还原敏感脂质药物组合物。
对得到的米托蒽醌还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为35nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量其米托蒽醌的质量含量为13％。
该实施例制备得到的米托蒽醌还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例10
一种7-乙基-10-羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物，该药物组合物是粒径120nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹7-乙基-10-羟基喜树碱形成的载药纳米粒子，外层是双-正十六烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱16-SS3-PC、卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG4000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、将7-乙基-10-羟基喜树碱0.03克、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，MW 5-7万)，LA：GA＝75:25)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将双-正十六烷基二硫代丙酸甘油磷酸胆碱16-SS3-PC 0.02克、卵磷脂0.01克、胆固醇0.01克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG4000，PEG分子量4000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到60℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，得到7-乙基-10-羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物。
对得到的7-乙基-10-羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为120nm，透射电镜测量其形态为球形结构，紫外光谱法测量物其7-乙基-10-羟基喜树碱的质量含量为11％。
该实施例制备得到的7-乙基-10-羟基喜树碱还原敏感脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂。
实施例11
一种多柔比星(DOX)脂质药物组合物(代号:DOX/L/P)，该药物组合物是粒径75nm的纳米颗粒，包括两层结构，其内层是乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体包裹多柔比星形成的载药纳米粒子，外层是DSPC和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(聚乙二醇PEG的分子量2000)构成的脂质分子层。
其通过纳米沉淀法制备得到，具体步骤如下：
1、多柔比星(DOX)0.04克、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量MW 5-7万，摩尔比LA：GA＝50:50)0.1克溶于10毫升乙腈中，得到聚合物溶液；
2、将DSPC 0.02克和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000，PEG分子量2000)0.01克溶于4％乙醇水溶液中，加热到50℃，得到脂质溶液；
3、将聚合物溶液逐滴加入到脂质溶液中，并快速搅拌，然后蜗旋3分钟；之后搅拌2小时，真空除去乙腈；之后离心过滤3次(MWCO 10kDa)与水混悬，冷冻干燥后得到多柔比星脂质药物组合物(DOX/L/P)。
对得到的多柔比星脂质药物组合物采用激光粒度仪测量其平均粒径为75nm，透射电镜测量其形态显示球形结构；紫外光谱法测量其多柔比星的质量含量为15％。
该实施例制备得到的多柔比星脂质药物组合物应用于制备抗肿瘤制剂，用于对比试验。
实施例12紫杉醇还原敏感脂质药物组合物的裂解实验
将实施例1的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物溶于10mL PBS溶液，分成2份，其中一份加入谷胱甘肽(GSH)的PBS缓冲液0.5mL(GSH浓度50mmol)，另一份加入PBS缓冲液0.5mL；放置于培养箱中37℃下孵育，用高效液相色谱检测紫杉醇的含量(Agilent 1100LC,Zorbax反相C18柱，150×4.6mm，5μm，进样量20μL，柱温25℃，检测波长254nm；梯度淋洗：2-90％缓冲液B/A，流速1.0mL/min，缓冲液A:0.1％三氟乙酸TFA的去离子水，缓冲液B:0.1％TFA的乙腈)，计算紫杉醇的释放量。
结果表明，GSH处理的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物溶液在12小时后释放出的紫杉醇达到总量的45％；未经GSH处理的紫杉醇还原敏感脂质药物组合物溶液3小时后释放出紫杉醇的仅为总量的11％。所以，紫杉醇还原敏感脂质药物组合物具有还原敏感性，在GSH作用下快速释放紫杉醇原药。
实施例13多柔比星还原敏感脂质药物组合物体外降解释药试验
将实施例2制备的多柔比星还原敏感脂质药物组合物溶液(代号：DOX/SSL/P)各2mL(DOX浓度0.1mg/mL)加入透析袋中(MWCO 8000)，释放介质为含有(或不含)10mM二硫代苏糖醇DTT的PBS缓冲溶液，透析袋连同脂质体浸入释放介质中，体系维持37℃恒温；在不同的时间点取样1mL降解介质，同时补充1mL新释放介质，每个样品的DOX浓度使用紫外分光光度计检测，并计算出最终的释放率。
结果如图3所示，负载DOX的多柔比星还原敏感脂质药物组合物在含10mM DTT的释放介质中均呈现高释放率，24小时内累积释放量可达60％左右；相比之下，在无DTT的释放介质中，负载DOX的多柔比星还原敏感脂质药物组合物的累积释放量只能达到18％，由此可见，负载DOX的多柔比星还原敏感脂质药物组合物具有明显的还原响应性，并快速释放出负载的DOX药物。
实施例14多柔比星还原敏感脂质药物组合物体外肿瘤细胞杀伤实验
实施例2的多柔比星还原敏感脂质药物组合物(代号：DOX/SSL/P)的体外抗肿瘤效果评价使用A549和MCF-7两种细胞模型。A549和MCF-7细胞以10000个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中；设置0.001、0.01、0.1、1和10μg/mL五个浓度梯度，孵育时间为24小时；孵育结束后，吸弃每孔中的培养基，加入噻唑蓝(MTT)溶液20μL，37℃孵育4小时，然后吸弃每孔中的MTT溶液，加入DMSO溶液150μL；最后，使用酶标仪在490nm波长处读取每孔的吸光度(OD)。根据公式计算细胞活性(cell viability)。
Figure BDA0002098803490000141
ODdrug代表孵育药物的孔的OD值、ODcontrol是无药物仅孵育培养基的孔的OD值、ODblank是只加DMSO的孔的OD值。
实施例11制备的多柔比星脂质药物组合物溶液(代号:DOX/L/P)按照上述方法同样处理，作为对照。
结果如下：对于肿瘤细胞A549，多柔比星(DOX)为自由药物的IC50为0.7μM,多柔比星脂质药物组合物(DOX/L/P)纳米颗粒制剂的IC50为2.3μM,多柔比星还原敏感脂质药物组合物制剂(DOX/SSL/P)的IC50为1.5μM。对于肿瘤细胞MCF-7，DOX为自由药物的IC50为0.3μM,多柔比星聚合物纳米颗粒制剂的IC50为1.6μM,多柔比星还原敏感脂质药物组合物制剂的IC50为1.2μM。
可以看出，与多柔比星脂质药物组合物(DOX/L/P)制剂相比，多柔比星还原敏感脂质药物组合物制剂(DOX/SSL/P)具有相对更强的杀伤细胞的效果。DOX为自由药物，具有最快的细胞摄取速度，因而常显示出最强的杀伤细胞效果。
实验例15动物体内抗肿瘤实验
裸鼠模型的制备：小鼠选择2月龄，15-20克雌性BALB/c小鼠。收集培养的MCF-7细胞悬液，浓度为1×107个/ml，以每只0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下，直至肿瘤平均大小0.1立方厘米。
分组与给药：裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，肿瘤生长至75mm3时将动物随机分组，实验动物共20只，随机分5组。同时，各组裸鼠开始尾静脉注射给药，给药方案见组别与给药方案，使用测量瘤径的方法，动态观察受试样品的抗肿瘤效应。肿瘤体积(TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2(式3-2)，其中a、b分别表示长宽。
组别及给药方案：给药量5mg/kg(不同组别按照等多柔比星摩尔量给药)。
空白组：生理盐水，静脉注射，每三天注射一次，体积为0.2ml，连续3周。
对照组：多柔比星溶于生理盐水组(代号：DOX)、实施例11制备的多柔比星脂质药物组合物组(代号:DOX/L/P),静脉注射，每三天注射一次，体积为0.2ml，连续3周。
药物组：静脉注射实施例2制备的多柔比星还原敏感脂质药物组合物(代号:DOX/SSL/P)，每三天注射一次，体积为0.2ml，连续3周。(药物组和对照组的多柔比星剂量相同)
在实验过程中，小鼠的体重和肿瘤尺寸每两天记录一次。在给药21天后，所有组的小鼠均被处死，将肿瘤分离出来并称重记录，结果见图4和图5。
与空白组、对照组相比，药物组的肿瘤体积最小，说明具有很好的抑制肿瘤生长效果(图4)；从小鼠体重变化曲线(图5)可知，对照组的体重最低，显示明显的毒副作用；药物组的体重较高，与生理盐水组相近，显示毒性不明显。所以，药物组抗肿瘤作用最强，毒性很低。
上述实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同替换，这些对本发明权利要求进行改进和等同替换后的技术方案，均落入本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：该药物组合物为纳米颗粒，包括两层结构，其内层是可降解聚合物作为载体包裹抗肿瘤药物形成的载药纳米粒子，外层是双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱或者双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱和助剂混合构成的脂质分子层；
其中所述的双-正烷基二硫代正烷酸甘油磷酸胆碱的结构通式如下：
Figure FDA0003346376100000011
式中，m是2～10的正整数，n是7～15的正整数；
所述的纳米颗粒的粒径为20～180nm，脂质分子层为单分子脂质层或双分子脂质层，其中助剂的质量含量低于50％；
所述可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物或聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物中任意一种或多种的组合物；
所述助剂是磷脂、胆固醇或聚乙二醇修饰的脂质的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的还原敏感脂质药物组合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物是紫杉醇类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物、蒽环类药物或铂药物中的一种或多种；所述的紫杉醇类药物为紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛；所述的喜树碱类药物为喜树碱、羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康和7-羟甲基喜树碱；所述的长春碱类药物为长春新碱和长春瑞滨；所述的蒽环类药物为米托蒽醌、多柔比星、佐柔比星、表柔比星、伊达比星和莎巴比星；所述的铂药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、乐铂或者顺式-双新癸酸-反式-R,R-1,2-环已二胺合铂(Ⅱ)。
3.一种如权利要求1或2所述的还原敏感脂质药物组合物的制备方法，其特征在于：该还原敏感脂质药物组合物通过纳米沉淀法制备。
4.一种如权利要求1或2所述的还原敏感脂质药物组合物的应用，其特征在于：该还原敏感脂质药物组合物应用于抗肿瘤药物制剂的制备；其中所述的抗肿瘤药物制剂为液体制剂、固体制剂、半固体制剂。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103893123A (zh) * 2014-04-21 2014-07-02 国家纳米科学中心 一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用
CN105777803A (zh) * 2016-04-05 2016-07-20 中国石油大学(华东) 具有还原响应性两亲磷脂分子及其在药物缓释中的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050061400A (ko) * 2002-06-20 2005-06-22 아이씨 벡 리미티드 황-함유 인지질 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103893123A (zh) * 2014-04-21 2014-07-02 国家纳米科学中心 一种脂质体-聚合物杂化纳米粒子及其制备方法和应用
CN105777803A (zh) * 2016-04-05 2016-07-20 中国石油大学(华东) 具有还原响应性两亲磷脂分子及其在药物缓释中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Polymer-lipid hybrid nanoparticles with reduction-triggered release for improved antitumor efficiency";Cui C.，et al.;《Journal of Controlled Release》;20131231;第172卷;e17 *
"Reduction responsive liposomes based on paclitaxel-ss-lysophospholipid with high drug loading for intracellular delivery";Wang Z.，et al.;《International Journal of Pharmaceutics》;20190422;第564卷;第244-255页 *
"基于脂质和聚合物的纳米粒子作为药物载体的性能研究";张留杰;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20190115(第01期);B016-130:第11,18-19页 *

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