CN110279723A - 一种兽用芽孢杆菌新型制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种兽用芽孢杆菌新型制剂，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇800 5.0～10.0g，聚乙二醇1000 10.0～25.0g，聚乙二醇1500 1.0～5.0g，二乙酸甘油酯10.0～20.0g，硬脂酸铝0.01～1.0g，芽孢杆菌粉0.01～3.0g，氯化钠0.7～1.0g，无水葡萄糖0.1～4.0g，余量为去离子水。本发明制备的芽孢杆菌制剂，常温下为固体，有利于益生菌的长期保存，使用时，微加热即可转为液体，利于芽孢菌的复苏。本发明饮水使用时，益生菌可长时间悬浮在水中，不沉底，保证口服给药均匀，且不堵水线，使用方便，疗效显著。同时本发明还进一步公开了其制备方法，工艺可操作性强，利于生产转化。
Description
技术领域
本发明属于兽用药品技术领域，具体涉及一种兽用芽孢杆菌新型制剂及其制备方法。
背景技术
芽孢杆菌作为常用的益生菌制剂，广泛应用于医药和养殖领域。动物饲养过程中常用到的芽孢杆菌种类有枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌等，口服后具有平衡肠道微生态菌群、促进饲料消化、刺激粘膜免疫以及提升生产性能作用。添加芽孢杆菌的饲料被动物食用后，肠炎发生率显著降低，腹泻情况改善，粪便成型。母猪食用后乳汁分泌增多，便秘情况改善，粪便不臭，猪舍空气质量提高，呼吸道疾病减少。鸡使用后，料肉比下降，产蛋率增加，蛋壳增厚，表面光滑，蛋重增加，产蛋高峰期得到延长，粪便的过料问题也能得到显著改善。牛羊等反刍动物饲喂芽孢杆菌制剂后，对饲草的消化率明显提高，肠炎发生率也显著下降。
益生菌在自然界中以两种形式存在，一种是繁殖体，一种是芽孢体。繁殖体裂殖快，代谢活跃，产物包括酶、多肽、维生素、生长因子等，对肠道具有很强的保健作用。繁殖体多以液体形式或湿度大于60％的固体环境中存在，很容易老化和死亡，难以长期保存，但活性高，疗效大于芽孢体。调研表明，以繁殖体形式存在的益生菌产品根据菌种和制备工艺不同，保质期短则半个月，长的最多60d，之后效力会明显下降，临床推广难度大。芽孢体则是益生菌的休眠体，临床多以固体形式应用于生产实践中，可长期保存。芽孢体不繁殖，不代谢，只有口服进入肠道后，在肠道液体环境的孵育下，转变为繁殖体后才能发挥作用，但芽孢体完全转为繁殖体通常需要4h以上的时间，对于动物来讲，饲料从口腔进入到形成粪便排出体外，需要4～6h，这样的话，口服使用的芽孢体转变成繁殖体时，基本已经通过小肠段，到达结肠或直肠的位置了，有的甚至已经随粪便排出体外，繁殖体无法在肠道中发挥重要作用，导致使用效果大打折扣。
为了能解决上述矛盾问题，本发明利用新型药物制剂技术，将芽孢杆菌制备成可固液相互转化的制剂，使得益生菌液体和固体制剂的优点融为一体。本发明得到的产品，在常温下为固体，菌体以芽孢的形式存在，不***，不代谢，能长途运输和保存。使用时，只需将本发明的产品微加热至30～45℃之间，体系可很快转变为液体，在此温度范围内，芽孢体逐渐活化复苏，维持温度4h，芽孢体可100％复苏为繁殖体，此时让动物口服使用，能发挥最佳疗效。和现有技术相比，本发明得到的产品使用前为固体，能长时间保存，使用时可转化为液体，菌体活力强，能使益生菌发挥最佳效力，解决了行业难点问题，市场前景广阔。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兽用芽孢杆菌新型制剂，同时提供其制备方法是本发明的另一目的。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种兽用芽孢杆菌新型制剂，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇8005.0～10.0g，聚乙二醇100010.0～25.0g，聚乙二醇15001.0～5.0g，二乙酸甘油酯10.0～20.0g，硬脂酸铝0.01～1.0g，芽孢杆菌粉0.01～3.0g，氯化钠0.7～1.0g，无水葡萄糖0.1～4.0g，余量为去离子水。
优选地，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇8006.0～9.0g，聚乙二醇100015.0～20.0g，聚乙二醇15002.0～4.0g，二乙酸甘油酯12.0～18.0g，硬脂酸铝0.2～0.8g，芽孢杆菌粉0.5～2.5g，氯化钠0.8～0.9g，无水葡萄糖1.0～3.0g，余量为去离子水。
优选地，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇8007.5g，聚乙二醇100017.5g，聚乙二醇15003.0g，二乙酸甘油酯15.0g，硬脂酸铝0.5g，芽孢杆菌粉1.5g，氯化钠0.85g，无水葡萄糖2.0g，去离子水52.15g。
优选地，所述的芽孢杆菌粉为枯草芽孢杆菌粉、地衣芽孢杆菌粉中的一种或两种混合物。
优选地，所述去离子水为灭菌去离子水。
所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)室温下，将硬脂酸铝加入到二乙酸甘油酯中，搅拌均匀，对体系进行加热，边加热边搅拌，温度达到95℃时，维持30min，体系会由浑浊变为澄清，再冷却至50℃，体系恢复浑浊，得体系1；
(b)将聚乙二醇800、聚乙二醇1000和聚乙二醇1500加入到体系1中，边加边搅拌，维持温度50℃，得体系2；
(c)将氯化钠、无水葡萄糖加入到去离子水中，搅拌至完全溶解，溶液澄清透明，再加入芽孢杆菌粉，搅拌均匀，得体系3；
(d)将体系3加入到体系2中，混合搅拌均匀，再冷却至20℃，体系变为膏状固体，称量，分装，即得本发明的一种兽用芽孢杆菌新型制剂。
本发明组方合理，产品不但能够长期储存，保质期延长，使用时芽孢体可快速转化为繁殖体，从而增强疗效。
本发明组方中，各组分在其中起到的效果为：
1)选用的聚乙二醇800、聚乙二醇1000和聚乙二醇1500作为组合，由于三种物质的混合熔点在30～45℃之间，这个温度区间内，本制剂常温(15～25℃)储存或冷藏储存时，能以固体形式存在，有利于菌体的长时间保存。当加热后，温度在30～45℃之间时，体系可转为液体，使菌体复苏。
2)本发明选择硬脂酸铝和二乙酸甘油酯配合使用，是因为两种物质混合后在加热条件下能形成胶体，冷却后便又会形成胶粒，这种胶粒能很好地悬浮在水中，可为益生菌提供附着载体，饮水使用时，益生菌长时间悬浮在水中而不沉底，保证给药均匀；
3)本发明选用的氯化钠，可为体系提供一个等渗的液体环境，益生菌复苏后，不至于因渗透压差过大而被杀死，保证复苏率的同时，也能保证复苏后的高成活率；
4)本发明选用的无水葡萄糖，可为益生菌复苏提供能量，缩短复苏时间，加快效率。
本发明使用时，温度之所以选择30～45℃，是因为在此温度区间，芽孢杆菌即能很好地复苏，同时又不至于转变为繁殖体后被高温杀死，有利于保持菌体的活力。
除了组方优势之外，本发明的工艺简单，不需要另外引进复杂设备，一般兽药企业的GMP车间都能生产，因此生产成本低，有利于技术的大范围推广。
本发明在低温或室温下储存时，其性状为质地均一的类白色或黄色膏状固体，当加热温度高于30℃时，其性状为类白色或黄色的浑浊液体。
本发明与现有技术相比，通过组方和工艺的改进，达到的技术效果为：
首先，本发明的制剂能够实现固体和液体的相互转变，低温和室温下，本发明以固体形成存在，能长期保存，保证了益生菌的保质期，使用时，稍微加热即可迅速转变为液体，芽孢体可很快复苏，转变为繁殖体，活性得到增强，效果更加显著。
其次，本发明的制剂在饮水使用时，益生菌体能以其中的胶粒作为载体，长时间悬浮在水中，不沉底，保证动物的给药均匀，同时，不会对水线造成堵塞。
再者，本发明的制备工艺可操作性强，无需再引入复杂设备和改造车间就能生产，利于转化，同时，生产成本也不会增加，利用推广。
具体实施方式
以下将通过实施例具体说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1-10
为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-10所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂的重量组成，具体见表1所示。
表1实施例1-10的重量组成(共100g)
实施例1所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)室温下，将0.5g硬脂酸铝加入到15.0g二乙酸甘油酯中，对体系进行加热，边加热边搅拌，温度达到95℃时，维持30min，体系会由浑浊变为澄清，再冷却至50℃，体系恢复浑浊，得体系1；
(b)将7.5g聚乙二醇800、17.5g聚乙二醇1000和3.0g聚乙二醇1500加入到体系1中，边加边搅拌，维持温度50℃，得体系2；
(c)将0.85g氯化钠、2.0g无水葡萄糖加入到52.15g去离子水中，搅拌至完全溶解，溶液澄清透明，再加入1.5g枯草芽孢杆菌粉，搅拌均匀，得体系3；
(d)将体系3加入到体系2中，混合搅拌均匀，再冷却至20℃，体系变为膏状固体，称量，分装，即得本发明的芽孢杆菌新型制剂。
实施例2-10的操作工艺和步骤同实施例1。
试验例
试验例1本发明产品的性质及稳定性试验
本发明低温及室温下储存时，性状为质地均一的类白色或黄色膏状固体，当加热温度高于30℃时，其性状为类白色或黄色的浑浊液体。对本发明的实施例1-10进行取样，对各实施例均分别进行25℃温度下放置、4℃温度下低温放置和-20℃下冷冻放置，并于0d，15d，30d，90d和180d时分别取样观察。结果发现，各实施例得到的产品始终为质地均一的膏状固体，性状和颜色均无变化，加热后转变为液体，芽孢体都能顺利复苏，具有较好的稳定性。
试验例2本发明产品的安全性试验
以下通过临床实验验证本发明使用的安全性。
选取30kg左右的保育仔猪40只，随机分为4组，每组10只，公母各半。其中第1组为对照组，仔猪以1.0ml/kg的剂量灌服生理盐水，第2、3和4组分别为低、中、高剂量组，每组仔猪分别以0.5ml/kg、1.0ml/kg和2.0ml/kg的剂量灌服实施例1制备的本发明的芽孢杆菌制剂。灌服前先将本发明在40℃的水浴锅中孵育4h，菌株复苏后再进行试验。各组试验猪每天灌服一次，连续用药一周，期间观察各组动物的饮水、采食、粪便性状及死亡情况。若有死亡猪则在死亡后的4h之内进行剖检，观察肠道的病变情况。若无死亡，则从各组中随机分别选取公母猪各一只，剖检，观察肠道病变情况，全程作好记录。
实验结果：
1.各组试验猪饮水、采食都正常，无差异；
2.各组试验猪粪便都正常，无腹泻等情况出现；
3.各组试验猪均无死亡；
4.各组试验猪剖检正常，各个器官无损伤，也无其他中毒特征；
结果表明：本发明实施例1的一种兽用芽孢杆菌新型制剂安全性良好。
同样的方法对实施例2～10进行试验，结果均表明本发明使用安全。
试验例3菌体复苏试验
将实施例1的本发明制剂置于40℃的水浴锅中，体系由固体快速转变为液体，此时开始计时取样，每隔1.0h取一次样，连续监测4h，镜检观察，统计芽孢体和繁殖体所占菌总数的比例。
结果如下表：
表2本发明实施例1的芽孢菌株随时间复苏情况表
| 0h | 1h | 2h | 3h | 4h | |
| 繁殖体占比 | 0 | 5％ | 33％ | 72％ | 100％ |
| 芽孢体占比 | 100％ | 95％ | 67％ | 28％ | 0 |
结果表明，实施例1的芽孢在4h之内全部转化为繁殖体。
采用同样的方法对实施例2～10进行复苏试验测试，结果表明芽孢体都能在4h之内完全转化为繁殖体。
试验例4固液转化试验
将实施例1制备的本发明产品，分别放置在0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃和45℃的水浴中，放置30min，期间每隔5min观察一次体系的性状，结果如下表。
表3一种兽用芽孢杆菌制剂性状随温度和时间的同步变化情况
| 5min | 10min | 15min | 20min | 25min | 30min | |
| 0℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 |
| 5℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 |
| 10℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 |
| 15℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 |
| 20℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 |
| 25℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 |
| 30℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 固体 | 液体 |
| 35℃ | 固体 | 固体 | 固体 | 液体 | 液体 | 液体 |
| 40℃ | 固体 | 固体 | 液体 | 液体 | 液体 | 液体 |
| 45℃ | 液体 | 液体 | 液体 | 液体 | 液体 | 液体 |
结果表明：本发明在30min的考察时间内，固液转化温度范围在30～45℃之间，且温度越高，所需的转化时间越短。
Claims (6)
1.一种兽用芽孢杆菌新型制剂，其特征在于，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇8005.0～10.0g，聚乙二醇100010.0～25.0g，聚乙二醇15001.0～5.0g，二乙酸甘油酯10.0～20.0g，硬脂酸铝0.01～1.0g，芽孢杆菌粉0.01～3.0g，氯化钠0.7～1.0g，无水葡萄糖0.1～4.0g，余量为去离子水。
2.如权利要求1所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂，其特征在于，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇8006.0～9.0g，聚乙二醇100015.0～20.0g，聚乙二醇15002.0～4.0g，二乙酸甘油酯12.0～18.0g，硬脂酸铝0.2～0.8g，芽孢杆菌粉0.5～2.5g，氯化钠0.8～0.9g，无水葡萄糖1.0～3.0g，余量为去离子水。
3.如权利要求2所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂，其特征在于，每100g药物的重量组成为：聚乙二醇8007.5g，聚乙二醇100017.5g，聚乙二醇15003.0g，二乙酸甘油酯15.0g，硬脂酸铝0.5g，芽孢杆菌粉1.5g，氯化钠0.85g，无水葡萄糖2.0g，去离子水52.15g。
4.如权利要求1-3任一所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂，其特征在于，所述的芽孢杆菌粉为枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌中的一种或两种混合物。
5.如权利要求1-3任一所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂，其特征在于，所述去离子水为灭菌去离子水。
6.权利要求1-3任一所述的一种兽用芽孢杆菌新型制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)室温下，将硬脂酸铝加入到二乙酸甘油酯中，搅拌均匀，对体系进行加热，边加热边搅拌，温度达到95℃时，维持30min，体系会由浑浊变为澄清，再冷却至50℃，体系恢复浑浊，得体系1；
(b)将聚乙二醇800、聚乙二醇1000和聚乙二醇1500加入到体系1中，边加边搅拌，维持温度50℃，得体系2；
(c)将氯化钠、无水葡萄糖加入到去离子水中，搅拌至完全溶解，溶液澄清透明，再加入芽孢杆菌粉，搅拌均匀，得体系3；
(d)将体系3加入到体系2中，混合搅拌均匀，再冷却至20℃，体系变为膏状固体，称量，分装，即得本发明的一种兽用芽孢杆菌新型制剂。
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- 2019-07-02 CN CN201910587410.3A patent/CN110279723A/zh active Pending
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