CN110251492A

CN110251492A - 一种夫罗曲坦吸入粉雾剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN110251492A
Application number: CN201910600068.6A
Authority: CN
Inventors: 陈永奇; 胡芳
Original assignee: Zhuhai Reispril Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai rispril Pharmaceutical Technology Co., Ltd
Priority date: 2019-07-04
Filing date: 2019-07-04
Publication date: 2019-09-20

Abstract

本发明公开了一种夫罗曲坦吸入粉雾剂，由夫罗曲坦微粉和载体微粉组成：所述夫罗曲坦微粉的颗粒尺寸为d10＝0.8‑1.8μm、d50＝1.5‑4.5μm、d90＝3.0‑9.0μm，且超过95％的所述夫罗曲坦微粉的颗粒尺寸<10μm；所述载体微粉的颗粒尺寸为d10＝20‑45μm、d50＝80‑110μm、d90＝120‑180μm，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～1000。本发明的制备方法包括夫罗曲坦吸入粉雾剂的制备方法包括以下步骤：夫罗曲坦微粉化、载体微粉化、载体制粒、混合、分装：取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中，分装制得含夫罗曲坦吸入粉雾剂的胶囊中，每个胶囊的装量为1～200mg。本发明包括鼻吸入和经口腔吸入2种吸入方式，夫罗曲坦还可以以生理盐的形式存在。本发明的生物利用度高且起效快。

Description

一种夫罗曲坦吸入粉雾剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，涉及一种吸入粉雾剂，尤其是一种夫罗曲坦吸入粉雾剂及其制备方法和应用。

背景技术

偏头痛是一种临床常见的慢性神经血管性疾患，其发病特点为反复发作的、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛。持续4～72小时，发作前常有视物模糊、闪光、偏盲、半侧面部和肢体麻木等先兆，发作时常伴心率加快、面色苍白、恶心、呕吐，畏光、畏声等症状，世界卫生组织2013年全球疾病负担调查的研究结果表明，偏头痛是人类第3位常见疾病，也是世界第6位致残性疾病，影响着全球高达15％的人口。约1/3的偏头痛患者发病前可出现神经***先兆症状。来自各国的偏头痛年患病率数据，女性为3.3％～32.6％，男性为0.7％～16.1％。女性终生患病率可高达25％。我国偏头痛患病率为9.3％，女性和男性之比为3:1。我国大约1300万例患者。偏头痛的发病机制尚未完全明确，近来认为该病起源于中枢神经***，因大脑皮质功能紊乱，同时伴发内分泌及血管舒缩功能障碍而造成头痛发作。颅脑血管主要由去甲肾上腺素能神经及5-羟色胺(5-HT)能神经支配，精神紧张焦虑、过度疲劳或其他环境因素改变可以导致脑干神经元兴奋及上述递质释放增加，引起颅脑血管舒缩、脑缺血及血管的“无菌性炎症”，脑膜血管周围分布许多由三叉神经发出的纤维(三叉一血管纤维)，血管“无菌性炎症”等各种病理改变刺激三叉神经末梢的伤害感受器，产生疼痛感及恶心、呕吐、出汗等症状。现已证实，与偏头痛发病关系密切的是5-HT1受体，尤其是其亚型5-HT1D受体，它主要分布于大脑脉络丛血管，能调节脑血流量，抗偏头痛药物的效应主要与5-HT1D与5-HT1B受体有关。

夫罗曲坦(氟伐曲坦Frovatriptan)对神经元5-HT1D及血管选择性5-HT1B受体有高度的亲和性，对5-HT1A，5-HT1F，5-HT7受体有中等的亲和性。其中，对于5-HT1D和5-HT1B受体的亲和力10倍于5-HT1A，5-HT1F，5-HT7受体受体，1000倍于其他的5-HT受体、多巴胺受体、组胺H1受体及α-肾上腺素受体。

夫罗曲坦的酸化率(pEC50)为8.2±0.02，在所有的曲坦类药物中是最高的，这说明其在同类药物中收缩血管作用最强。夫罗曲坦常用剂型为片剂，其药代动力学表明，该剂型生物利用度较低，为22～30％，约有42％以原形排出体外，因此其治疗偏头痛起效缓慢。又因夫罗曲坦半衰期长达25h，其治疗偏头痛的复发率很低。夫罗曲坦引起收缩血管能力强于其他曲普坦类药物，大剂量全身暴露势必会增加心血管等的不良反应。

肺部吸入给药是治疗肺部疾病简单有效的给药途径。与其他给药途径相比，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏首过效应，酶活性低，上皮屏障较薄及膜通透性高的优点。肺部吸入给药剂型一般分为三种，即喷雾剂、定量吸入气雾剂和干粉吸入剂(吸入粉雾剂)。喷雾剂和定量吸入气雾剂中药物以液体存在，药物稳定性差，定量吸入气雾剂还必须使用抛射剂——氟利昂、氢氟烷烃类物质，不仅会造成环境污染，而且在使用过程中会刺激咽部，造成或加重咽部的滤泡增生。吸入粉雾剂以病人的自主呼吸为动力，克服了喷雾剂和定量吸入气雾剂药物释放与病人吸入不协调的问题；药物以干粉的状态储存，不易降解；由于不使用抛射剂，避免了对环境污染和对给药部位的刺激；药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险。

由于片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂等都属于全身代谢的药品，因此其发挥药效的剂量会受到吸收等问题的影响，同时由于其属于全身代谢药品，因而容易引起心血管、过敏等副反应，并造成给要生物利用度低、起效缓慢等问题。

因此，需要提供一种有效解决生物利用度低和起效缓慢问题的新药物。

发明内容

本发明一方面要解决的技术问题是提供一种夫罗曲坦吸入粉雾剂，该粉雾剂生物利用度高且起效快。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：

一种夫罗曲坦吸入粉雾剂，由夫罗曲坦微粉和载体微粉组成：所述夫罗曲坦微粉的颗粒尺寸为d10＝0.8-1.8μm、d50＝1.5-4.5μm、d90＝3.0-9.0μm，且超过95％的所述夫罗曲坦微粉的颗粒尺寸<10μm；所述载体微粉的颗粒尺寸为d10＝20-45μm、d50＝80-110μm、d90＝120-180μm，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～1000。

优选的，所述载体微粉的颗粒尺寸为d10＝20-40μm、d50＝90-110μm、d90＝120-160μm，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～300。

优选的，所述载体为糖类和氨基酸中的一种或几种，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～120。

优选的，所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、山梨醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖。在上述各种载体中。

更优选的，所述的载体是乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选α-乳糖一水合物。

优选的，所述载体微粉中含有附加剂，附加剂含润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。附加剂还包括但不仅限于表面活性剂、抗粘剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献。

优选的，所述润滑剂是硬脂酸镁，所述载体微粉：所述硬脂酸镁为1:0.0001～0.01。

本发明另外一个要解决的问题是夫罗曲坦吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、夫罗曲坦微粉化：采用喷雾干燥法、气流超微粉碎法、高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法的一种，将夫罗曲坦粉碎成成颗粒大小为d10＝0.8-1.8μm、d50＝1.5-4.5μm、d90＝3.0-9.0μm的微粉，制得夫罗曲坦微粉；

S2、载体微粉化：先往载体中加入附加剂进行微粉化，制得载体微粉；

S3、载体制粒：将载体采用超微粉碎后，过50～100目筛，将过筛的载体置于流化床制粒机中，采用水或乙醇进行制粒，进风温度50～90℃，物料温度40～70℃，喷液速度1～500g/分钟，风机频率20～40Hz，根据颗粒状态，控制喷浆量，喷浆结束后，继续烘干2～30分钟，控制水分0.1～3％，制得粒径为d10＝20-45μm、d50＝80-110μm、d90＝120-180μm的载体颗粒；

因载体的粒径较大才能满足携带微粉药物在口腔、咽喉及气道部位进行有效分离，微粉药物继续前行进入肺部，而载体则在口腔、咽喉与气道中沉积，因此，载体在经过超微粉碎后并不能直接使用，需进行制粒，减少微粉占比，制粒一般可选择流化床制粒、高剪切制粒及干法制粒，因流化床制粒可获得疏松、粒径分布均一性好、不产生粗硬颗粒等优点，优选流化床制粒。

S4、混合：将夫罗曲坦微粉、载体颗粒和载体微粉采用等量递增的方式混合；

S5、分装：取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中，分装制得含夫罗曲坦吸入粉雾剂的胶囊中，每个胶囊的装量为1～200mg。

优选的，步骤S1中所述的夫罗曲坦微粉化采用气流超微粉碎法；步骤S5所述的每个胶囊的装量为10～150mg。

因偏头痛发病时间间隔较长，因此本发明提供的粉雾剂采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有1～200mg上述的粉雾剂。优选含有10～150mg上述粉雾剂。

本发明还提供一种夫罗曲坦吸入粉雾剂的应用：包括经鼻吸入和经口腔吸入2中吸入方式。所述夫罗曲坦还可以以生理盐的形式存在，所述生理盐包括琥珀酸盐一水合物。琥珀酸由琥珀酸脱氢脢(或是由粒线体电子传递链中的复合物II)所催化。该复合物是4亚单位膜结合脂蛋白，配合琥珀酸的氧化作用及泛脢的还原作用。盐鼻吸入给药后，夫罗曲坦可通过鼻脑靶向给药直接到达疼痛部位，快速起效，同时避过肝脏首过效应，提高了生物利用度，直接吸入避免肝脏首过效应，降低药物用量和因用药量大产生的副作用。

采用上述技术方案，由于载体的粒径范围能够使得微粉化的夫罗曲坦在吸入时能够达到更好的肺部沉积率，同时克服了现有技术中由于载体的粒径过小引起的粉雾剂储存稳定性差，微粉易产生静电聚集的问题，更加利于长期和湿度较高环境下的储存。同时由于不同的夫罗曲坦微粉具有不同的物理性质与表面性质。根据夫罗曲坦的药代动力学特点，将其制成肺部吸入粉雾剂，避过肝脏首过效应，提高生物利用度；药物被患者主动吸入肺部，经由肺泡表面丰富的血管快速入血，缩短起效时间。本发明提供的粉雾剂具有更高的肺部沉积率，从而能够提高疗效或者将降低夫罗曲坦的用量从而降低潜在的副作用。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

本发明夫罗曲坦微粉化采用气流超微粉碎，使粒径符合：d10＝0.8-1.8μm、d50＝1.5-4.5μm、d90＝3.0-9.0μm；载体粉碎后，为了减少微粉占比，需进行流化床制粒。乳糖粒径符合：d10＝20-45μm、d50＝80-110μm、d90＝120-180μm，硬脂酸镁粒径符合d10＝20-45μm、d50＝80-110μm、d90＝120-180μm；混合采用等量递增的方式。其中，分装采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

实施例1

将1.0g的夫罗曲坦微粉与流化床制粒后得到的乳糖20g，以等量递增的方式混合均匀后分装在3号胶囊中。

实施例2

将1.2g的夫罗曲坦微粉与流化床制粒后得到的乳糖50g，以等量递增的方式混合均匀后分装在3号胶囊中。

实施例3

将1.8g的夫罗曲坦微粉与流化床制粒后得到的乳糖40g，以等量递增的方式混合均匀后分装在3号胶囊中。

实施例4

将1.0g的夫罗曲坦微粉与流化床制粒后得到的乳糖20g、硬脂酸镁0.015g，以等量递增的方式混合均匀后分装在3号胶囊中。

实施例5

将1.2g的夫罗曲坦微粉与流化床制粒后得到的乳糖50g、硬脂酸镁0.1g，以等量递增的方式混合均匀后分装在3号胶囊中。

实施例6

将1.8g的夫罗曲坦微粉与流化床制粒后得到的乳糖40g、硬脂酸镁0.3g，以等量递增的方式混合均匀后分装在3号胶囊中。

实施例7空气动力学粒径分布(肺部沉积率)的测定

分别取实施例1～6制得的粉雾剂胶囊，各20粒，按照自建的方法测定粉雾剂的肺部沉积率，每组实验结果取平均值。

有效成分的含量测得采用液相色谱法，色谱条件如下：

色谱柱选用反向十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；

以流动相为0.02M磷酸二氢钾，pH值为3.2，甲醇和乙腈的比例为70:30v/v，水：乙腈(50：50v/v)在梯度模式下用作稀释剂。流速为0.9ml/min；检测波长为242nm；柱温：30℃。

结果见下表：

组别	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							肺部沉积率(％)	25.8	26.1	25.9	26.3	26.3	27.5

实施例8排空率测定

按照中国药典中国药典2015年版四部通则0111中公开的方法测定实施1～6制得的粉雾剂胶囊的排空率，结果见下表：

组别	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							排空率(％)	96.7	95.3.	96.8	98.5	97.2	98.8

实施例9粉雾剂胶囊稳定性测试

试验药品：对照组采用按照本发明专利说明书实施例2中公开的技术方案(直接物理混合法)制得的粉雾剂胶囊，所用胶囊为3号胶囊。所得粉雾剂胶囊每粒含有1.2mg夫罗曲坦，乳糖50mg。

实验组采用本发明实施例所制得的粉雾剂胶囊情况如下：

实验方法：分别取对照组和实验组胶囊各20粒，首先各组随机取10粒测定肺部沉积率，各组剩余10粒于40℃±5℃，相对湿度75％±5％的条件下避光储存15日，测定肺部沉积率。并将储存前后肺部沉积率数据用spss进行t检验。

实验结果见下表：(X±s，n＝10)

	对照组	实验组1	实验组2	实验组3
					储存前	24.72±1.05	24.4±1.35	26.5±1.29	27.6±1.03
储存后	18.17±2.89	24.1±1.81	26.3±1.93	26.9±1.21

从实验数据可以看出，对照组储存前后肺部沉积率有显著下降(P<0.05)，而实验组储存前后肺部沉积率无显著下降，说明添加硬脂酸镁有助于提高产品稳定性。

以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims

1.一种夫罗曲坦吸入粉雾剂，由夫罗曲坦微粉和载体微粉组成，其特征在于，所述夫罗曲坦微粉的颗粒尺寸为d10＝0.8-1.8μm、d50＝1.5-4.5μm、d90＝3.0-9.0μm，且超过95％的所述夫罗曲坦微粉的颗粒尺寸<10μm；所述载体微粉的颗粒尺寸为d10＝20-45μm、d50＝80-110μm、d90＝120-180μm，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～1000。

2.根据权利要求1所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂，其特征在于：所述载体微粉的颗粒尺寸为d10＝20-40μm、d50＝90-110μm、d90＝120-160μm，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～300。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂，其特征在于：所述载体为糖类和氨基酸中的一种或几种，所述夫罗曲坦微粉与所述载体微粉的重量比为1:1～120。

4.根据权利要求3所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂，其特征在于：所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括甘氨酸和缬氨酸，所述糖类包括单糖、二糖和其衍生糖，所述单糖包括甘露醇、山梨醇、果糖、葡萄糖，所述二糖麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖。

5.根据权利要求4所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂，其特征在于：所述的载体是乳糖。

6.根据权利要求5所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂，其特征在于：所述载体微粉中含有附加剂，附加剂含润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂，其特征在于：所述润滑剂是硬脂酸镁，所述载体微粉：所述硬脂酸镁为1:0.0001～0.01。

8.如权利要求7所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S2、载体微粉化：先往载体加入附加剂进行微粉化，制得载体微粉；

S3、载体制粒：将载体采用超微粉碎后，过50～100目筛，将过筛的载体置于流化床制粒机中，采用水、乙醇进行制粒，进风温度50～90℃，物料温度40～70℃，喷液速度1～500g/分钟，风机频率20～40Hz，根据颗粒状态，控制喷浆量，喷浆结束后，继续烘干2～30分钟，控制水分0.1～3％，制得粒径为d10＝20-45μm、d50＝80-110μm、d90＝120-180μm的载体颗粒；

9.根据权利要求8所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的夫罗曲坦微粉化采用气流超微粉碎法；步骤S5所述的每个胶囊的装量为10～150mg。

10.如根据权利要求1-7中任一项所述的夫罗曲坦吸入粉雾剂的应用，其特征在于：包括经鼻吸入和经口腔吸入2种吸入方式，所述夫罗曲坦还可以以生理盐的形式存在，所述生理盐包括琥珀酸盐一水合物。