CN110251472A - 一种利用热熔缓释工艺生产氯化钾缓释片方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种氯化钾缓释片及利用热熔缓释工艺生产氯化钾缓释片方法。按重量百分比计，本发明氯化钾缓释片包括如下组分：氯化钾49～79％、丙烯酸树脂20～50％和增塑剂0.2～1％。本发明氯化钾缓释片为骨架型缓释片，可利用热熔缓释工艺制得，制备工艺简单稳定、原料来源广、产品缓释效果好、质量稳定、货架期长。

Description

一种利用热熔缓释工艺生产氯化钾缓释片方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种热熔缓释工艺生产氯化钾缓释片方法及利用该方法制得的氯化钾缓释片。
背景技术
目前市面上的氯化钾缓释片多为膜控型，利用缓释膜包裹氯化钾片芯，使氯化钾能够在胃肠道内缓慢均匀释放，从而可以延长药效。
中国专利CN103006696B公开了一种氯化钾缓释片的制作方法，以氯化钾、羟丙甲纤维素E、乳糖以及微晶纤维素为原料通过湿法制粒制得氯化钾片芯，然后以丙烯酸树脂(RS100)、丙烯酸树脂(RL100)、滑石粉、柠檬酸三乙酯和95％乙醇作为缓释膜包衣材料对氯化钾片芯进行包衣，最后包糖衣，制得氯化钾缓释片。该氯化钾缓释片为膜控型氯化钾缓释片，制备工艺繁琐，且一旦缓释膜包裹不均匀或不够严密，易造成剂量倾泻，导致氯化钾局部浓度过高而引起恶心、呕吐、腹泻、低血压、眩晕、心脏传导阻滞等副作用，严重时可导致死亡。此外，以丙烯酸树脂等树脂类材料作为缓释膜包衣材料制备的膜控型氯化钾缓释片，易出现缓释膜因树脂老化而导致产品溶出度下降等问题，产品稳定性差，货架期短。
除膜控型缓释片外，市面上还存在部分氯化钾骨架型缓释片，但无论是膜控型缓释片还是骨架型缓释片，大部分均存在易产生突释、产品溶出对温度敏感等问题，产品的质量有待提高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种制备工艺简单稳定、原料来源广、产品缓释效果好、质量稳定、货架期长的氯化钾缓释片。
本发明的技术方案如下：
一种氯化钾缓释片，按重量百分比计，包括如下组分：氯化钾49～79％、丙烯酸树脂20～50％和增塑剂0.2～1％。
本发明中，选用丙烯酸树脂作为骨架材料可有效避免氯化钾由于极易溶于水而导致突释，同时，丙烯酸树脂具有可变形性(即热塑性行为)、成膜温度低、热稳定性好(50～180℃)、Tg适当(50～120℃)、吸湿性低、无毒性等性质，用作氯化钾骨架型缓释片的骨架材料，可通过热熔缓释工艺制得致密的骨架型缓释片，提高氯化钾缓释片产品的缓释效果和产品的稳定性。增塑剂的加入可以通过其与丙烯酸树脂之间的分子间作用力，增加聚合物分子链自由移动的空间，从而能够降低聚合物的Tg操作温度，Tg降低可提高聚合物的可塑性，进而减少制粒过程中捏合所需要剪切力，提高生产效率，同时，温度的降低可以避免产品中的原料解聚或降解。
本发明提供的氯化钾缓释片原料来源广，通过各成分之间的协同作用可有效提高产品的缓释效果和稳定性。
在一些实施方式中，增塑剂可以选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。其中，选用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE TPGS)作为增塑剂时，其还具有抗氧剂和促进药物吸收的作用。
在一些实施方式中，还可以包括润滑剂0.5～2％。其中，润滑剂可以选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
在一些实施方式中，按重量百分比计，本发明氯化钾缓释片可以包括如下组分：氯化钾75.5％、丙烯酸树脂23％、增塑剂0.5％和润滑剂1％。由此，制得的氯化钾缓释片质量稳定，溶出曲线与K-Tab(市售氯化钾骨架型缓释片，为美国艾伯维公司的产品)相似(相似因子大于76)，缓释效果好。
本发明的另一个目的是提供一种利用热熔缓释工艺生产上述氯化钾缓释片的方法，包括如下步骤：
(1)湿法制粒：将氯化钾和丙烯酸树脂混匀，然后加入增塑剂和适量润湿剂进行湿法制粒，干燥、整粒后进行压片，得氯化钾缓释素片；
(2)高温塑型：将氯化钾缓释素片在加热温度为125～139℃的条件下加热30～90min；
(3)室温冷却，即得氯化钾缓释片。
氯化钾的熔点较高(达770℃)，热稳定性好，与丙烯酸树脂的起始熔点差异较大，采用湿法制粒、压片成型制得氯化钾缓释素片后，将氯化钾缓释素片在温度为125～139℃的条件进行高温加热塑型，一方面由于氯化钾热稳定性好，高温塑型对氯化钾药效的无影响或影响较小，另一方面，高温塑型过程中，氯化钾缓释素片中的丙烯酸树脂在高温下由固体变成熔融状态，沿着已成型片的结构流动，冷却后即形成致密的氯化钾骨架缓释片。
本发明提供的利用热熔缓释工艺生产氯化钾缓释片的方法，工艺步骤精简且易于控制，制得的氯化钾骨架缓释片缓释效果好，且由于采用的是高温热熔缓释工艺，制备过程中丙烯酸树脂已充分老化，提高了产品的热稳定性，从而可以避免出现因树脂老化而导致产品溶出度下降的问题。
在一些实施方式中，步骤(1)中还包括如下步骤：整粒后加入润滑剂，混匀后再进行压片。
在一些实施方式中，步骤(2)中，加热温度可以为135～139℃，加热时间可以为60～90min。由此，可以避免原料降解或解聚，提高缓释片的质量和缓释效果。
在一些实施方式中，步骤(2)中，加热温度可以为137℃，加热时间可以为90min。由此，制得的氯化钾骨架型缓释片质量稳定，溶出曲线与K-Tab(市售氯化钾骨架型缓释片，为美国艾伯维公司产品)相似(相似因子大于76)，缓释效果好。
在一些实施方式中，润湿剂为质量分数为95％的乙醇。其中，润湿剂的添加量视湿法制粒过程中的具体情况而定，以可以使制得的软材握之成团，触之即散为佳。
附图说明
图1为不同加热温度制得的氯化钾缓释片的溶出曲线图；
图2为不同加热时间制得的氯化钾缓释片的溶出曲线图；
图3为不同丙烯酸树脂用量制得的氯化钾缓释片的溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。本发明实施例中所用原料，如无特殊说明，均为市售原料，如尤特奇RS(药用丙烯酸树脂)，生产厂商为RohmGmbH&Co.KG(德国)，物料批号为E131008201；氯化钾细粉，生产厂商为河北华晨药业有限公司等。
实施例1
处方组分：
按重量百分比计，由如下组分组成：氯化钾75.5％、尤特奇RS 23％、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.5％和硬脂酸镁1％。
制备工艺：
(1)湿法制粒：将氯化钾细粉过80目筛，尤特奇RS细粉过50目筛，将两者混合，混匀后加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和适量质量分数为95％乙醇进行湿法制粒，在温度为75℃的条件下干燥，得干燥颗粒，整粒、过14目筛，加入硬质酸镁，混匀后进行压片，得氯化钾缓释素片；
(2)高温塑型：将氯化钾缓释素片在加热温度为137℃的条件下加热90min；
(3)室温冷却，即得氯化钾缓释片。
实施例2
处方组分：
按重量百分比计，由如下组分组成：氯化钾77.8％、尤特奇RS 20％、邻苯二甲酸二乙酯0.2％和微粉硅胶2％。
制备工艺：
(1)湿法制粒：将氯化钾细粉过80目筛，尤特奇RS细粉过50目筛，将两者混合，混匀后加入邻苯二甲酸二乙酯和适量质量分数为95％乙醇进行湿法制粒，在温度为75℃的条件下干燥，得干燥颗粒，整粒、过14目筛，加入微粉硅胶，混匀后进行压片，得氯化钾缓释素片；
(2)高温塑型：将氯化钾缓释素片在加热温度为125℃的条件下加热90min；
(3)室温冷却，即得氯化钾缓释片。
实施例3
处方组分：
按重量百分比计，由如下组分组成：氯化钾53.5％、尤特奇RS 45％、柠檬酸三乙酯1％和滑石粉0.5％。
制备工艺：
(1)湿法制粒：将氯化钾细粉过80目筛，尤特奇RS细粉过50目筛，将两者混合，混匀后加入柠檬酸三乙酯和适量质量分数为95％乙醇进行湿法制粒，在温度为75℃的条件下干燥，得干燥颗粒，整粒、过14目筛，加入滑石粉，混匀后进行压片，得氯化钾缓释素片；
(2)高温塑型：将氯化钾缓释素片在加热温度为135℃的条件下加热60min；
(3)室温冷却，即得氯化钾缓释片。
实施例4
处方组分：
按重量百分比计，由如下组分组成：氯化钾63％、尤特奇RS 35％、癸二酸二丁酯0.8％和二氧化硅1.2％。
制备工艺：
(1)湿法制粒：将氯化钾细粉过80目筛，尤特奇RS细粉过50目筛，将两者混合，混匀后加入癸二酸二丁酯和适量质量分数为95％乙醇进行湿法制粒，在温度为75℃的条件下干燥，得干燥颗粒，整粒、过14目筛，加入二氧化硅，混匀后进行压片，得氯化钾缓释素片；
(2)高温塑型：将氯化钾缓释素片在加热温度为138℃的条件下加热30min；
(3)室温冷却，即得氯化钾缓释片。
试验例
K-Tab为市售氯化钾骨架型缓释片产品中缓释效果较好、药效较为显著的产品之一，选取规格为1500mg的K-Tab作为参比制剂，对本发明制备的氯化钾缓释片进行溶出度测试，通过评价本发明制备的氯化钾缓释片的溶出曲线与K-Tab的溶出曲线的相似性来评价本发明氯化钾缓释片的实际缓释效果。
其中，溶出度测试采用中国药典2015版通则0931溶出度与释放度测定法下的第二法(桨法)。
1、加热温度对本发明氯化钾缓释片的影响
按实施例1中的处方制备规格为1500mg的氯化钾缓释素片，然后取等量的氯化钾缓释素片分别在加热温度为120℃、130℃、135℃、140℃、160℃的条件下加热120min，高温塑型结束后，室温静置60min，制得不同加热温度的氯化钾缓释片，观察自制的氯化钾缓释片的外观性状，测定参比制剂K-Tab和自制的氯化钾缓释片分别在15、30、60、120、240、480min时的溶出度，拟合溶出曲线并计算自制的氯化钾缓释片的溶出曲线与参比制剂K-Tab的溶出曲线的相似因子f2。结果如表1～2和图1所示。
表1加热温度对本发明氯化钾缓释片外观性状的影响
加热温度 120℃ 130℃ 135℃ 140℃ 160℃
颜色 白色 白色 白色 淡黄色 褐色
评价 合格 合格 合格 不合格 不合格
由表1的结果可知，高温塑型过程中，当加热温度超过140℃时，氯化钾缓释片由原来的白色片芯变为淡黄色，且随着温度的升高片芯的颜色变为深褐色，原因可能是当加热温度超过140℃时，丙烯酸树脂的侧链官能团随温度的升高而被破坏。因此，利用丙烯酸树脂制备氯化钾骨架型缓释片时，高温塑型过程中的加热温度不能超过140℃。
表2加热温度对溶出度的影响
由表2的结果可知，当加热温度为135℃时，本发明氯化钾缓释片与参比制剂的溶出相似性最高，相似因子f2达到78.35；140℃其次，达到72.66。从图1的溶出曲线图可以看出，当加热温度为135℃时，相对应时间点的溶出度都比K-Tab的要高，当加热温度为140℃时，除15min、30min时间点的溶出度与K-Tab比较接近外，其余的点溶出度均略比K-Tab低，说明最佳加热温度在135℃～140℃之间。
2、加热时间对本发明氯化钾缓释片的影响
按实施例1中的处方制备规格为1500mg的氯化钾缓释素片，然后取等量的氯化钾缓释素片在加热温度为137℃的条件下分别加热5min、30min、60min、90min；高温塑型结束后，室温静置60min，制得不同加热时间的氯化钾缓释片，观察自制的氯化钾缓释片的外观性状，测定参比制剂K-Tab和自制的氯化钾缓释片分别在15min、30min、60min、120min、240min、480min时的溶出度，拟合溶出曲线并计算自制的氯化钾缓释片的溶出曲线与参比制剂K-Tab的溶出曲线的相似因子f2。结果如表3～4和图2所示。
表3加热时间对本发明氯化钾缓释片外观性状的影响
加热时间 5min 30min 60min 90min 120min
颜色 白色 白色 白色 白色 淡黄色
评价 合格 合格 合格 合格 不合格
由表3的结果可知，137℃的条件下加热120min时，片芯由白色变为淡黄色，其可能是由于加热时间的延长，丙烯酸树脂官能团受破坏增加所导致的。试验过程中，分别观察60min和90min时素片的状态，发现加热60min的素片有一部分没发生变化，一部分变的通透，放凉后，片子坚实、表面光滑，而加热90min的素片全部素片都变得通透，其原因可能是加热时间为90min的时候，树脂熔融的比较充分。
表4加热时间对溶出度的影响
time 15min 30min 60min 2h 4h 8h 相似因子(f2) 评价
K-TAB 18.92 26.96 38.08 51.97 70.44 88.16 —— ——
5min 36.02 48.79 66.28 89.06 106.4 108.1 27.80 不合格
30min 25.06 33.64 45.12 60.32 79.75 99.74 53.66 合格
60min 22.9 30.49 41.05 54.55 71.32 90.00 76.17 合格
90min 23.32 30.88 40.72 53.58 69.79 88.44 76.81 合格
由表4的结果可知，在加热时间为30～90min范围内，本发明氯化钾缓释片与参比制剂的溶出相似性随加热时间的增加而增加。由图2的溶出曲线图可以看出，当加热时间为60min和90min时，本发明氯化钾缓释片2h以后的时间点的溶出度与参比制剂K-Tab比较接近，而前30min的时间点的溶出度与K-Tab相差较大，可能是由于参比制剂外包有一层薄膜衣，导致参比制剂前面溶出较慢。
对加热时间为90min制得的氯化钾缓释片不同时间段的溶出现象进行观察，发现：(1)在15～240min内，氯化钾缓释片表面有气泡附在片的表面，片在溶出杯下静置不动；(2)在240min后，随着氯化钾的释放，氯化钾缓释片随着搅拌浆在杯底轻轻的移动；(3)8小时溶出结束后，氯化钾缓释片仍为完整的片型，表面布满小孔。
综合表3～4、图2的结果可知，在一定范围内，随着加热时间延长，聚合物侧链的官能团受高温破坏的情况增多，而聚合物分布得越均匀紧密，溶出度下降。
3、丙烯酸树脂用量对本发明氯化钾缓释片的影响
参照实施例的处方和制备工艺制备增塑剂、润滑剂添加量不变，丙烯酸树脂添加量分别为10％、15％和23％的氯化钾缓释片，氯化钾缓释片规格为1500mg，对湿法制粒过程中软材的粘性、压片过程中的颗粒的可压性、氯化钾缓释片成品的片重差异、外观进行观察和测定，并测定参比制剂K-Tab和自制的氯化钾缓释片分别在15min、30min、60min、120min、240min、480min时的溶出度，拟合溶出曲线并计算自制的氯化钾缓释片的溶出曲线与参比制剂K-Tab的溶出曲线的相似因子f2。结果如表5～6和图3所示。
表5丙烯酸树脂用量对氯化钾华缓释片的制备及成品的性质的影响
表6丙烯酸树脂用量对溶出度的影响
time 15min 30min 60min 2h 4h 8h 相似因子(f2) 评价
K-TAB 18.92 26.96 38.08 51.97 70.44 88.16 —— ——
10％RS 43.92 57.72 75.22 93.67 104.54 104.54 24.77 不合格
15％RS 34.48 44.58 57.32 72.82 90.61 104.02 36.81 不合格
23％RS 23.32 30.88 40.72 53.58 69.79 88.44 76.81 合格
由表6和图3的结果可知，随着丙烯酸树脂用量的增多，本发明氯化钾缓释片溶出曲线与参比制剂的溶出曲线的相似因子越高，说明其缓释效果越好。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氯化钾缓释片，其特征在于，按重量百分比计，包括如下组分：氯化钾49～79％、丙烯酸树脂20～50％和增塑剂0.2～1％。
2.根据权利要求1所述的氯化钾缓释片，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的氯化钾缓释片，其特征在于，还包润滑剂0.5～2％。
4.根据权利要求3所述的氯化钾缓释片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的氯化钾缓释片，其特征在于，按重量百分比计，包括如下组分：氯化钾75.5％、丙烯酸树脂23％、增塑剂0.5％和润滑剂1％。
6.利用热熔缓释工艺生产根据权利要求1所述的氯化钾缓释片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)湿法制粒：将氯化钾和丙烯酸树脂混匀，然后加入增塑剂和润湿剂进行湿法制粒，干燥、整粒后进行压片，得氯化钾缓释素片；
(2)高温塑型：将氯化钾缓释素片在加热温度为125～139℃的条件下加热30～90min；
(3)室温冷却，即得氯化钾缓释片。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中还包括如下步骤：整粒后加入润滑剂，混匀后再进行压片。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，加热温度为135～139℃，加热时间为60～90min。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，加热温度为137℃，加热时间为90min。
10.根据权利要求6～9任一项所述的方法，其特征在于，所述润湿剂为质量分数为95％的乙醇。
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