CN110204468B - 一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法 - Google Patents

一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(III)所示的手性α‑硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法：以式(I)所示的环状酮酸酯类化合物和式(II)所示的N‑硫氰基酞酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全，反应结束后反应液经后处理得到相应的产物，即式(III)所示手性α‑硫氰基环状酮酸酯类化合物，这类化合物可以作为一类重要的有机生物活性中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性α‑硫氰基环状酮酸酯类化合物高效合成方法，其收率高、对映选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

Description

一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法。
背景技术
不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，为开展合成手性药物、农药、天然产物及香料等化合物提供了有效的策略。而其中手性过渡金属催化，因其高效的催化效能和优异的手性诱导能力受到大家的广泛关注。在传统的不对称催化过程，往往会出现温度条件苛刻、反应时间长、催化剂量大等不利因素，因此开发一种高效温和的不对称合成方法显得十分必要。
以硫氰基、硫酰胺或硫亚胺为核心骨架的化合物广泛存在于很多药物、农药和天然产物中，如：依鲁麦布(Eflucimibe)用于治疗或预防动脉粥样硬化、降血脂。阿莫西林(Amoxicillin)因其强杀菌作用而作为广谱抗生素。青霉素(Penicillin G)用于治疗肺炎、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽病，等等。天然产物Fasicularin、9-ThiocyanatoPupukeanane、Psammaplin B、(S)-(-)-Spirobrassinin、Fusaperazine A、其中(+)-1,1'-Dideoxyverticillin A对人结肠癌HCT-116细胞具有显著的毒活性，等等。这些临床医药、农药和天然产物的分子结构式如下所示：
Figure BDA0002081335910000021
在药物化学中，含硫的化合物具有显著的生物活性。另外，含硫氰基的手性季碳化合物能够转化为其他含重要官能团的手性化合物，如硫三氟甲基、硫二氟甲基、巯基、二硫键、硫磷键、四唑、噻唑啉酮等等。目前，仅有陈甫雪课题组在Organic Letters,2018.20,1600中报道了一例金鸡纳碱衍生物催化环状酮酸酯类化合物的不对称硫氰基化反应，但该反应须在-78℃条件下进行反应，而且该反应需要底物含有大位阻的酯基基团才能实现良好的手性控制。因此发展一种高效简单的合成手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成策略显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的高效合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种如式(III)所示手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：
以式(I)所示的β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺(NTP)为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应的产物，即式(III)所手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物；所述的手性催化剂为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物；所述式(I)所示的环状β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺(NTP)的物质的量之比为1：1.0～2.0；所述的手性催化剂与式(I)所示环状β-酮酸酯类化合物的物质的量之比为1～10：100；
Figure BDA0002081335910000031
式(I)或式(III)中，
R1为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、5,6-二甲氧基或5,6-亚甲基二氧基；
R2为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苄氧基、金刚烷氧基或苯胺基；
n为1、2或3。
进一步，优选地，所述R1为甲基、甲氧基、氟、氯或溴；R2为异丙氧基、叔丁氧基或金刚烷氧基；n为1或2。
进一步，本发明所述的手性催化剂为式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示化合物之一与铜盐形成的手性络合物：
Figure BDA0002081335910000041
式(IV)式(V)、式(VI)或式(VII)中，标有*的碳原子为手性碳原子；
R3、R4各自独立为C3～4的烷基、苯基或苄基；
R5、R6各自独立为甲基或C4～5的环烷基；m为1或2；
R7、R8各自独立为C3～4的烷基、苯基或苄基；
R9、R10各自独立为C3～4的烷基、苯基或苄基；
R11、R12、R13、R14各自独立为氢、C3～4的烷基、苯基、苄基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、2-萘基或R11～R14均为2,3-二氢茚基；
所述的X为亚氨基、氮甲基或硫；
R15、R16各自独立为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基或羟基。
再进一步，优选地，所述R3、R4、R7、R8、R9、R10、R12、R13各自独立为苯基、苄基、异丙基或叔丁基；所述R5、R6均为氢；所述的R11、R14各自独立为氢或苯基；R15、R16各自独立为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基；所述的X为亚氨基、氮甲基或硫。
进一步，优选所述的手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物为式(III)所示的化合物：
Figure BDA0002081335910000051
式(III)中，R1、R2、n的定义同式(I)。
进一步，本发明所述手性催化剂更优选为下列化合物与铜盐形成的手性络合物之一：
Figure BDA0002081335910000052
Figure BDA0002081335910000061
进一步，所述铜盐为溴化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、四氟硼酸铜、或高氯酸铜、四氟硼酸四乙腈亚铜或六氟磷酸四乙腈亚铜。
进一步，本发明所述的有机溶剂的体积用量以式(I)所示环状β-酮酸酯类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
进一步，本发明所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、间二甲苯或1,2-二氯乙烷。
进一步，本发明所述不对称硫氰基化反应温度为-78～25℃，反应时间12小时。
通常，本发明所述反应液的后处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(III)所示的手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的这种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的高效合成方法，其收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000071
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，[α]D20＝60°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),4.06(d,J＝18.0Hz,1H),3.63(d,J＝18.0Hz,1H),1.45(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.97,150.98,136.74,133.11,128.80,126.18,125.80,86.07,64.19,40.38,27.65ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-a：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000081
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于-78℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，-78℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率95％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flowrate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.33％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-b：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000091
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于室温下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，室温条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率94％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.96％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-c：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000092
将0.002mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率93％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.34％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-d：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000101
将0.04mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率95％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-e：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000111
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.92％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-f：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000121
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入1mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-g：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000122
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.0equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率86％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.95％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例1-h：
反应式为：
Figure BDA0002081335910000131
将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(2.0equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.
实施例2-42
取与实施例1相同的反应物，相同的操作步骤下，反应置于0℃条件下，分别以0.02mmol以下催化剂替代催化剂(VII)-a，不同的铜盐以及在(VII)-a催化下不同有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应，结果如表1所示：
表1不同反应物对应的不对称硫氰基化反应数据
Figure BDA0002081335910000141
Figure BDA0002081335910000151
实施例43：
Figure BDA0002081335910000152
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率98％)。[α]D20＝15°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),4.13(d,J＝18.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.65(d,J＝18.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.26,166.73,150.80,136.98,132.81,128.97,128.97,126.26,125.98,109.17,63.38,54.56,40.32ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak ID-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝26.585min,28.278min.82％ee.HRMS:m/z＝270.0198[M+Na]+.
实施44：
Figure BDA0002081335910000153
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸乙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝82°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(d,J＝18.1Hz,1H),3.65(d,J＝18.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.46,166.23,150.87,136.92,132.90,128.93,126.25,125.95,109.30,64.16,63.43,40.33,13.88ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝15.172min,16.225min.87％ee.HRMS:m/z＝284.0351[M+Na]+.
实施例45：
Figure BDA0002081335910000154
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸异丙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率97％)。[α]D20＝69°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.78–7.72(m,1H),7.53(dd,J＝19.7,7.5Hz,2H),5.11(hept,J＝6.2Hz,1H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.64(d,J＝18.0Hz,1H),1.27(dd,J＝9.1,6.3Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.59,165.74,150.91,136.85,132.97,128.89,126.23,125.92,109.41,72.62,63.49,40.30,21.42ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-Hcolumn at 285nm,2-propanol:hexane＝2:98,flowrate 1.0mL/min；tR＝33.718min,37.719min.93％ee.HRMS:m/z＝298.0509[M+Na]+.
实施例46：
Figure BDA0002081335910000161
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸环戊酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率97％)。[α]D20＝60°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),4.08(d,J＝18.0Hz,1H),3.62(d,J＝18.0Hz,1H),1.84(dq,J＝13.8,7.3Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.66–1.57(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.50,165.85,150.86,136.83,132.96,128.89,126.20,125.86,109.40,81.65,63.46,40.22,32.50,23.46ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at 265nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝19.465min,21.345min.90％ee.HRMS:m/z＝324.0667[M+Na]+.
实施例47：
Figure BDA0002081335910000171
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸环己酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率97％)。[α]D20＝82°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),4.91(tt,J＝8.1,3.7Hz,1H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.65(d,J＝18.0Hz,1H),1.78(ddd,J＝11.4,7.3,3.6Hz,2H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.42(m,3H),1.39–1.25(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.57,150.91,136.81,133.01,128.86,126.20,125.85,76.83,63.75,40.37,30.87,30.76,25.02,22.96ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at 285nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min；tR＝28.958min,31.478min.85％ee.HRMS:m/z＝338.0817[M+Na]+.
实施例48：
Figure BDA0002081335910000172
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸苄酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率95％)。[α]D20＝42°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.75(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.40–7.32(m,3H),7.30–7.26(m,2H),5.30–5.20(m,2H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.64(d,J＝18.0Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.20,166.14,150.79,136.95,134.32,134.11,132.87,128.98,128.81,128.72,128.12,126.26,126.00,123.59,69.36,40.29ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H columnat 256nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min；tR＝73.958min,85.920min.92％ee.HRMS:m/z＝346.0510[M+Na]+.
实施例49：
Figure BDA0002081335910000181
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸金刚烷酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率98％)。[α]D20＝60°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),4.06(d,J＝18.0Hz,1H),3.63(d,J＝18.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.06(d,J＝3.1Hz,6H),1.64(d,J＝2.8Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝151.02,136.67,128.75,126.14,125.80,86.13,64.34,40.88,40.47,35.81,30.94ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H column at 270nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate1.0mL/min；tR＝12.399min,13.572min.99％ee.HRMS:m/z＝390.1132[M+Na]+.
实施例50：
Figure BDA0002081335910000191
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-甲基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]D20＝70°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.66(s,1H),7.56–7.52(m,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.00(d,J＝17.9Hz,1H),3.57(d,J＝17.9Hz,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.98,165.21,148.44,138.97,138.06,133.24,125.59,109.74,85.92,64.53,40.11,27.63,21.09ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OJ-H,2-propanol at254nm,hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝24.425min,30.864min.98％ee.HRMS:m/z＝326.0820[M+Na]+.
实施例51：
Figure BDA0002081335910000192
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-甲氧基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率90％)。[α]D20＝40°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.28–7.27(m,1H),3.96(d,J＝17.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.54(d,J＝17.7Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.96,165.17,160.28,143.96,134.38,126.85,126.38,106.48,86.00,64.88,55.70,39.87,27.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OJ-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate1.0mL/min；tR＝40.584min,44.743min.96％ee.HRMS:m/z＝342.0770[M+Na]+.
实施例52：
Figure BDA0002081335910000201
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-氟茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝55°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.52(dt,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.45(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.02(d,J＝18.7Hz,1H),3.57(s,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝164.71,146.48,134.93,127.73,127.67,124.71,124.52,111.60,111.42,109.46,86.41,64.78,39.86,27.63ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak ID-H column at254nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min；tR＝29.571min,32.104min.96％ee.HRMS:m/z＝330.0568[M+Na]+.
实施例53：
Figure BDA0002081335910000211
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-氯茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝67°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.86–7.82(m,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(d,J＝18.1Hz,1H),3.59(d,J＝18.1Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.86,136.73,135.23,134.56,127.33,125.36,109.40,86.44,77.28,64.47,39.94,27.61ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H columnat254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝12.786min,13.799min.92％ee.HRMS:m/z＝346.0276[M+Na]+.
实施例54：
Figure BDA0002081335910000212
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-溴茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率93％)。[α]D20＝87°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),3.99(d,J＝18.2Hz,1H),3.56(d,J＝18.2Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.73,164.61,149.51,139.49,134.85,128.48,127.64,122.94,109.39,86.46,64.33,40.00,27.62ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak ID-Hcolumn at 254nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝20.972min,23.718min,92％ee.HRMS:m/z＝389.9773[M+Na]+.
实施例55：
Figure BDA0002081335910000221
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-甲氧基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝26°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.93(s,1H),4.00(d,J＝18.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.58(d,J＝18.0Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝166.92,127.59,126.12,123.59,117.03,109.96,109.25,85.89,64.82,55.92,40.39,27.67ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel ChiralpakAD-Hcolumn at 265nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝22.125min,23.245min.96％ee.HRMS:m/z＝342.0775[M+Na]+.
实施例56：
Figure BDA0002081335910000222
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-氟茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率96％)。[α]D20＝71°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.90(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),4.05(d,J＝18.2Hz,1H),3.62(d,J＝18.2Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝164.77,153.96,128.34,128.25,117.48,117.29,113.22,113.04,109.54,86.37,64.42,40.18,27.64ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at290nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝17.492min,19.785min.96％ee.HRMS:m/z＝330.0571[M+Na]+.
实施例57：
Figure BDA0002081335910000231
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-氯茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率96％)。[α]D20＝31°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.03(d,J＝18.2Hz,1H),3.61(d,J＝18.2Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.63,164.71,152.33,143.59,131.57,129.74,126.81,126.45,86.43,64.26,40.01,27.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H columnat285nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝16.212min,20.052min.96％ee.HRMS:m/z＝346.0279[M+Na]+.
实施例58：
Figure BDA0002081335910000241
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-溴茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]D20＝19°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.67–7.62(m,1H),4.04(d,J＝18.2Hz,1H),3.61(d,J＝18.2Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.87,164.66,152.34,132.56,131.95,129.52,126.79,109.44,86.43,64.13,39.91,27.63ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at 285nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝16.212min,20.052min.96％ee.HRMS:m/z＝389.9771[M+Na]+.
实施例59：
Figure BDA0002081335910000242
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为4-溴茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝82(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),3.96(d,J＝18.5Hz,1H),3.53(d,J＝18.5Hz,1H),1.47(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.38,164.61,150.66,139.37,135.06,130.53,124.55,121.39,109.29,86.53,63.87,41.35,27.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-Hcolumn at237nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝9.786min,11.399min.99％ee.HRMS:m/z＝389.9765[M+Na]+.
实施例60：
Figure BDA0002081335910000251
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5,6-二甲氧基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率92％)。[α]D20＝5(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23(s,1H),6.91(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,4H),3.54(d,J＝17.8Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝193.22,165.32,157.19,150.36,147.00,125.80,109.94,106.77,105.41,85.80,64.84,56.43,56.12,40.19,27.60ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at230nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝23.532min,27.731min.99％ee.HRMS:m/z＝396.0876[M+Na]+.
实施例61：
Figure BDA0002081335910000252
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5,6-亚甲基二氧茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]D20＝29(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.17(s,1H),6.87(s,1H),6.14(d,J＝5.1Hz,2H),3.92(d,J＝17.9Hz,1H),3.50(d,J＝17.9Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝192.66,165.13,156.11,149.36,127.67,123.53,109.87,105.22,103.60,102.90,85.94,64.88,40.28,27.62ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-Hcolumn at248nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝18.225min,19.199min.94％ee.HRMS:m/z＝356.0567[M+Na]+.
实施例62：
Figure BDA0002081335910000261
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸苄胺酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率91％)。[α]D20＝13(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(dt,J＝23.3,6.5Hz,3H),7.33(tt,J＝13.1,7.2Hz,5H),4.63–4.47(m,2H),4.38(d,J＝18.7Hz,1H),3.40(d,J＝18.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝197.57,164.23,150.69,137.45,136.92,132.67,128.93,128.84,127.78,127.68,126.58,125.86,108.55,58.13,44.60,37.94ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝55.980min,59.845min.30％ee.HRMS:m/z＝347.0460[M+Na]+.
实施例63：
Figure BDA0002081335910000271
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为1-四氢萘酮金刚烷酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率94％)。[α]D20＝74(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.06–8.02(m,1H),7.57(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,1H),3.24–3.08(m,3H),2.58(ddd,J＝14.3,11.5,5.8Hz,1H),2.16(s,3H),2.06(s,6H),1.62(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝189.55,142.55,134.78,130.60,128.85,128.19,127.43,110.51,85.46,66.33,40.84,35.84,34.06,30.88,27.06ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H columnat 254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝10.346min,11.946min.96％ee.HRMS:m/z＝404.1295[M+Na]+.
实施例64：
Figure BDA0002081335910000272
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为1-苯并环庚酮金刚烷酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率92％)。[α]D20＝36(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.58(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),3.06–2.99(m,2H),2.96–2.91(m,1H),2.32(ddd,J＝14.1,8.0,4.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.13–2.10(m,3H),2.09–2.03(m,1H),1.98–1.94(m,3H),1.88–1.84(m,3H),1.60(d,J＝3.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝197.55,164.70,139.69,136.74,132.49,130.66,129.89,126.58,110.78,84.88,72.15,40.56,35.85,33.89,30.80,26.96,24.83ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpakOD-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝9.000min,11.213min.74％ee.HRMS:m/z＝418.1447[M+Na]+.

Claims (7)

1.一种如式(III)所示手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述方法按照如下步骤进行：
以式(I)所示的β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应的产物，即式(III)所示 手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物；
所述手性催化剂为下列化合物之一与铜盐形成的手性络合物：
Figure FDA0002806001710000011
Figure FDA0002806001710000021
所述式(I)所示的β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺的物质的量之比为1：1.0～2.0；所述的手性催化剂与式(I)所示的β-酮酸酯类化合物的物质的量之比为1～10：100；
Figure FDA0002806001710000022
式(I)或式(III)中，
R1为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、5,6-二甲氧基或5,6-亚甲基二氧基；
R2为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苄氧基、金刚烷氧基或苯胺基；
n为1、2或3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1为甲基、甲氧基、氟、氯或溴；R2为异丙氧基、叔丁氧基或金刚烷氧基；n为1或2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述铜盐为溴化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、四氟硼酸铜、或高氯酸铜、四氟硼酸四乙腈亚铜或六氟磷酸四乙腈亚铜。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂的体积用量以式(I)所示环状β-酮酸酯类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、间二甲苯或1,2-二氯乙烷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述不对称硫氰基化反应温度为-78～25℃，反应时间12小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～10的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物。
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