CN110201303A - 电刺激装置及电刺激信号产生方法 - Google Patents

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CN110201303A CN201910604838.4A CN201910604838A CN110201303A CN 110201303 A CN110201303 A CN 110201303A CN 201910604838 A CN201910604838 A CN 201910604838A CN 110201303 A CN110201303 A CN 110201303A
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Abstract

本公开提供一种电刺激装置，用以电刺激生物体的目标区域，其包括至少一电刺激单元。电刺激单元具有至少一第一电极以及至少一第二电极，且电刺激单元发出第一电刺激信号。在第一电极与第二电极之间根据第一电刺激信号形成电场，借此电刺激目标区域来减缓痉挛症状。电场覆盖于目标区域的强度在由100V/m至1000V/m的范围内。目标区域为在导致痉挛症状的神经传递路径上的背根神经节、脊髓、背根、背角、腹根、或神经。

Description

电刺激装置及电刺激信号产生方法
本申请是申请人为“精能医学股份有限公司”、申请日为2017年10月26日、优先权日为2016年10月26日、申请号为2017110136853、发明名称为“电刺激装置及电刺激信号产生方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明有关于一种减缓痉挛的方法以即使用此方法的计算机可读存储介质。
背景技术
痉挛(spasticity)是一种由肌肉过度反射引起的异常高肌张力(hypertonus)的状况，这意味着强烈且非自主的肌肉收缩，并伴随着增加的肌腱反射活动与肌肉张力亢进(hypertonia)。在美国，约有45万人患有痉挛，且相关人口以每年增加1万人的幅度增加。痉挛通常是由脑或脊髓中控制自主性运动的区域的损伤所引起的，如脑损伤、由于车祸或殴打或高度下降导致的脑伤害、或脑血管疾病(如缺血性脑损伤或脑麻痹)，也或者可能继发于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、脊髓损伤、或某些代谢紊乱。
痉挛的一般治疗方式可以分为三类。痉挛的治疗方式的第一类是用药物治疗，例如贝可芬(baclofen)、丹祈屏(diazepam)、盐酸提沙尼汀碇(tizanidine hydrochloridetablets)、或苯酚药物注射剂(即苯酚神经阻滞剂)。最近，也发现向受影响的区域注射肉毒杆菌毒素可有效治疗痉挛。第二类是手术，例如选择性背根切割术(selective dorsalrhizotomy，SDR)、腱延长手术(即部分腱切除术、边缘肌切开术)、或植入药物泵。例如，患有严重痉挛的人可以接受脊髓内贝可芬泵疗法(intrathecal baclofen therapy(ITB)疗法)，其将贝可芬泵巴氯芬泵植入皮下，将液体的贝可芬直接送至脊髓的不适区域，以便在目标区域保持高浓度的贝可芬并且还可以避免高剂量口服贝可芬治疗所引起的副作用。第三类是通过物理治疗来改善痉挛症状，例如伸展运动、肌力训练、耐力训练、关节活动运动、关节被动运动、或反射抑制姿势。
然而，在上述痉挛的治疗方式中的每一个中都存在一些缺陷。对于药物治疗而言，通常伴有副作用，并增加患者的一些器官，例如肝、胃、或胃肠道的负担。药物的长期治疗也增加了患者有过度依赖药物的倾向。对于外科治疗而言，其缺点包括对麻醉的过敏反应、术后并发症、感染、症状复发、或其他神经的损害。更重要的是，可能会引起患者的恐惧和心理压力，且使患者担心手术后的恢复情况和复发的可能性。对于物理疗法的治疗，虽然可能有助于改善痉挛症状，但仍然需要很长时间才能显现出明显的改善。
如图22所示，在由Ronen Shechter等人提供的神经性疼痛的大鼠模型中(RonenShechter等人(2013年8月)于ANESTHESIOLOGY，119(2)，422-32所提出，传统和千赫兹频率脊髓刺激在神经性疼痛的老鼠模型中产生机械痛觉过敏现象的强度和频率相依抑制)，脊髓损伤的大鼠接受50Hz至10kHz频率的电刺激持续30分钟(80％MoT，定电流，电流强度0.6mA-0.7mA)的电刺激。在电刺激结束后30分钟，缩足反应(paw withdraw)临界值开始下降。此外，应注意的是，在最后一次电刺激后5天，缩足反应临界值恢复到预刺激水平。换句话说，这种传统的电刺激不能提供长期的效果。患者可能每4-5天(或甚至一天多次)须接受这种电刺激，以持续改善由神经痛决过敏引起的症状。然而，这种治疗将使患者越来越不舒服，并且增加了治疗过程的不便。
因此，重要的是能提供减少痉挛的方法，其可通过长期作用来有效地改善痉挛症状，而不会有由药物引起的副作用，并且还能降低由手术引起的感染的可能性。
发明内容
因此，本发明提出一种减少痉挛的方法及其计算机可读介质，其可以有效且长期地改善痉挛症状，而不会由药物引起的副作用，并且还降低手术引起感染的可能性。
本发明一实施例提供一种电刺激装置，用以电刺激生物体的目标区域，其包括至少一电刺激单元。电刺激单元具有至少一第一电极以及至少一第二电极，且电刺激单元发出第一电刺激信号。在第一电极与第二电极之间根据第一电刺激信号形成电场，借此电刺激目标区域来减缓痉挛症状。电场覆盖于目标区域的强度在由100伏特/米(V/m)至1000V/m的范围内。目标区域为在导致痉挛症状的神经传递路径上的背根神经节(dorsal rootganglion)、脊髓(spinal cord)、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventralroot)、或神经。
在一实施例中，第一电刺激信号为一脉冲式信号，且此脉冲式信号的脉冲重复频率在由0至1千赫兹(KHz)的范围内。
在一实施例中，第一电刺激信号的频率范围在由200KHz至1000KHz的范围内。
在一实施例中，第一电刺激信号包括多个脉冲，且这些脉冲的持续时间在由1毫秒(ms)至250ms的范围内。
在一实施例中，第一电极与第二电极之间相距的第一距离在由3毫米(mm)至7mm的范围内，且第一以及第二电极与目标区域之间具有至少一第二距离，此第二距离在由0mm至10mm的范围内。
在一实施例中，第一电刺激信号用来阻挡在目标区域的神经传导。
在一实施例中，神经传递路径为一脊髓反射回路(stretch reflex loop)。
在一实施例中，电刺激单元更发出一第二电刺激信号，且此第二电刺激信号的频率不高于1KHz。
在一实施例中，在电刺激单元第一次发出第一电刺激信号之后，电刺激单元在至少2小时至7天内第二次发出第一电刺激信号。
本发明一实施例提供一种电刺激信号产生方法，用于电刺激装置以电刺激生物体的目标区域。此电刺激装置包括至少一电刺激单元，且电刺激单元具有至少一第一电极以及至少一第二电极。此电刺激信号产生方法包括以下步骤：接收参数信号；以及由电刺激单元根据参数信号来发出第一电刺激信号，以在第一电极与第二电极之间形成电场，借此电刺激目标区域来减缓痉挛症状。电场覆盖于目标区域的强度在由100伏特/米(V/m)至1000V/m的范围内。目标区域为在导致痉挛症状的一神经传递路径上的背根神经节(dorsalroot ganglion)、脊髓(spinal cor)、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventral root)、或神经。
在一实施例中，第一电刺激信号为一脉冲式信号，且此脉冲式信号的脉冲重复频率在由0至1千赫兹(KHz)的范围内。
在一实施例中，第一电刺激信号的频率范围在由200KHz至1000KHz的范围内。
在一实施例中，第一电刺激信号包括多个脉冲，且这些脉冲的持续时间在由1毫秒(ms)至250ms的范围内
在一实施例中，第一以及第二电极与目标区域之间具有至少一第二距离，而第二距离不大于10mm。
在一实施例中，神经传递路径为一脊髓反射回路(stretch reflex loop)
在一实施例中，电刺激信号产生方法还包括以下步骤：发出第二电刺激信号至电刺激单元，其中，第二电刺激信号的频率不高于1KHz。
在一实施例中，电刺激信号产生方法还包括以下步骤：第一次发出第一电刺激信号之后，在至少2小时至7天内第二次发出第一电刺激信号。
本发明一实施例提供一种非暂态计算机可读存储介质，用以存储一或多个指令，由一电刺激装置来执行以电刺激生物体的目标区域。此电刺激装置包括至少一电刺激单元，且此电刺激单元具有至少一第一电极以及至少一第二电极。当电刺激装置执行指令时，电刺激装置执行以下包括：由电刺激单元发出第一电刺激信号，以在第一电极与第二电极之间形成电场，借此电刺激目标区域来减缓痉挛症状。电场覆盖于目标区域的强度在由100伏特/米(V/m)至1000V/m的范围内。目标区域为在导致痉挛症状的一神经传递路径上的背根神经节(dorsal root ganglion)、脊髓(spinal cord)、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventral root)、或神经。
在一实施例中，第一电刺激信号为一脉冲式信号，且此脉冲式信号的脉冲重复频率在由0至1千赫兹(KHz)的范围内。
在一实施例中，第一电刺激信号的频率范围在由200KHz至1000KHz的范围内
本发明一实施例提供一种电刺激信号产生方法，用于电刺激装置以电刺激生物体的目标区域。此电刺激装置包括至少一电刺激单元。电刺激单元具有至少一第一电极以及至少一第二电极。此电刺激信号产生方法包括以下步骤：接收一参数信号；以及由电刺激单元根据参数信号来发出第一电刺激信号，以在第一电极与第二电极之间形成电场，借此电刺激目标区域来减缓痉挛症状。第一电刺激信号的频率范围在由200KHz至1000KHz的范围内。目标区域为在导致痉挛症状的一神经传递路径上的背根神经节(dorsal rootganglion)、脊髓(spinal dorsal)、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventral root)、或神经。
在一实施例中，上述的电刺激信号产生方法，是为一种电刺激装置的操作方法。
附图说明
图1A表示根据本发明第一实施方式，电刺激装置用于背根神经节的示意图。
图1B表示图1A中的电刺激装置和控制器的电路方框图。
图1C表示图1A中电刺激装置的电刺激信号的脉冲信号的示意图。
图2A和2B表示图1A中的电刺激单元的一部分的放大图。
图3A-3E以及图4A-图4E表示电刺激装置的电场模拟的示意图。
图5A和图5B表示电刺激装置在不同的电极间隔以及不同的电刺激信号频率的条件下的电场模拟的示意图。
图6表示图1A中的电刺激装置的另一示意图。
图7和图8表示根据本发明其他实施例的电刺激装置的示意图。
图参照图9～图14表示根据本发明另一实施例的电刺激装置的示意图。
图15表示根据本发明另一实施方式的电刺激装置的应用的示意图。
图16表示根据本发明另一实施方式的减少痉挛的方法的应用的流程图。
图17A表示根据本发明另一实施例的计算机可读介质的功能方框图。
图17B表示根据本发明另一实施例的由计算机可读介质的执行的程序流程图。
图18A和18B表示根据实验示范例1，对于大鼠-Von Frey(VF)的脚的疼痛行为测试的结果。
图19A和19B分别表示根据实验示范例2，对照组和实验组的神经电性生理测试的结果。
图20A表示根据实验示范例3，痉挛减缓测试中的SCI(脊髓损伤)大鼠模型的示意图。
图20B表示根据实现示范例3，痉挛减缓试验中使用的测定***示意图。
图20C表示根据实验示范例3，对照组的正常大鼠和实验组的SCI大鼠的肌张力评估结果。
图20D表示根据实验示范例3，SCI大鼠的肌张力评估结果(足背屈和跖屈)。
图21A和21B表示根据实验示范例4，PRF电刺激对SD大鼠疼痛行为的长期影响的结果。
图22表示在传统电刺激治疗之后，神经性疼痛的SCI大鼠的缩足临界值结果。
图23表示根据本发明实施例，由电刺激装置电刺激的神经传递途径。
附图标记说明：
1、1a、1b～电刺激装置； 2～控制器；
3～背根神经节； 4～测量***；
5～电刺激装置；
11、11a、11b～第一控制单元；
12、12a、12b、12c、12d、12e、12f～电刺激单元；
21～第二控制单元； 22～人机接口；
23～电源供应单元； 41～平台；
42～踏板； 43～马达；
51～第一控制单元； 52～电刺激单元；
53～存储单元； 120～绝缘体；
121～第一电极； 122～第二电极；
230～传入路径； 231～传出路径；
411～开口； 531～指令；
a～电极长度； b～电极之间的距离；
c～电极与背根神经节之间的距离；
L～电刺激位置； M～外罩；
R～大鼠； RL～腿部；
S～生物体表皮； S01、S02～步骤；
S11～步骤； Sp～脊髓；
T～神经损伤位置； Td～持续时间；
Tp～脉冲周期时间； Ts～刺激周期。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举一优选实施例，并配合说明书附图，作详细说明如下。
图1A为依据本发明第一实施例，应用于背根神经节的电刺激装置的示意图。请先参考图1A，电刺激装置1用来电刺激生物体的一目标区域。在此实施立忠，目标区域以生物体的背根神经节3为例来说明。或者，目标区域可例如为生物体的脑、脊椎、腹根神经(ventral root nerve)、神经根(rootnerve)、以及/或脊髓背角(Spinal dorsal horn)，但不以此为限。其中，上述的脊椎例如可以是颈椎(cervical vertebrae)、胸椎(thoracicvertebrae)、腰椎(lumbar vertebrae)、荐椎(sacral vertebrae)、或尾椎(caudalvertebrae)。以下段落将叙述电刺激装置的元件及应用。
为了清楚地说明上述方法的步骤细节，在以下段落中将先解释电刺激装置1和控制器2的电路和相互作用。接着，在接续的段落中叙述以本发明实施例的电刺激装置1对生物体的目标区域进行电刺激。然而，以下实施例中的描述仅为示范的例子，并非用来限制本发明。
图1B为在图1A中的电刺激装置1以及控制器2的电路方框示意图。参阅图1B，控制器2提供配置参数与能量给电刺激装置1。由于控制器2并不需要植入生物体，故也称为外部控制器2。以下段落将说明电刺激装置1及控制器2的元件以及其相互之间的关系。
在此实施例中，电刺激装置1包括第一控制单元11以及电刺激单元12。电刺激单元12耦接第一控制单元11。控制器2则包括第二控制单元21、人机接口22、以及电源供应单元23。人机接口22耦接第二控制单元21。电源供应单元23也同样地耦接第二控制单元21，并作为控制器2的电力来源。电源供应单元23可为电池或充电电池，或可为连接市电的电源适配器，以提供电力。
在此实施例中，用户可通过人机接口22来操作控制器2的。在开始之前，先初始化控制器2的***设定值。接着，使用者再通过人机接口22所需的配置参数输入至第二控制单元21。在此实施例中，人机接口22可以例如为触控按键、触控面板、实体按键、或上述组合，但在此并非用来限制本发明。第二控制单元21则指示电源供应单元23供应直流电源给电刺激装置1的元件(特别是电刺激单元12)以进行运行。
第一控制单元11及第二控制单元21可由数字电路，例如集成电路(IC)，来实现，或者由模拟电路来实现。举例来说，集成电路可例如是微处理器(micro-processor)、微控制器(microprocessor control unit，MCU)、可程序逻辑门阵列(例如，field-programmablegate array(FPGA)或complex programmable logic devices(CPLD))、或特定应用集成电路(application-specific integrated circuit，ASIC)。在此实施例中，是以微控制器(MCU)为例进行说明，但并非用来限制本发明。
在此实施例中，电刺激装置1是以其为一种植入式电刺激装置为例来说明。此处所称“植入式”电刺激装置是指电刺激装置1的至少一部分的元件植入至个体体内(如：皮下)。此外，依据患者的症状及需求，电刺激装置1可调整为经皮式电刺激装置。在此实施例中，电刺激单元12供植入至个体内使用。第一控制单元11则可依实际或设计需求植入个体内或设置于个体之外。当电刺激单元12计划为植入一个体时，以植入于邻近与患者疼痛相关的脊神经的背根神经节的处为较佳。在此所称的“个体”以生物体为较佳，其可包括哺乳类动物，例如老鼠、人类、兔子、牛、羊、猪、猴、狗、猫等，其中以人类为较佳。举例来说，本实施例中的个体即为人类。
进一步针对电刺激单元12的细节结构说明，请参阅图1A至图2B所示，电刺激单元12包括柔性传送导线(lead)，此传送导线包括有至少一个第一电极121及至少一个第二电极122，在此实施例中，是以包括一对电极，即第一电极121为正极及第二电极122为负极作说明。当然，电刺激单元12所设置的电极数目，也可以为两对、三对、或三对以上，且这些电极平均分布设置在电刺激单元12这条传送导线上。而上述电极是以双极性的方式(bipolarmode)进行操作，以在第一电极121与第二电极122之间形成电场。在本实施例中，在第一电极121与第二电极122之间，具有由绕阻同轴导体所形成的线圈(coils or wires)，而这些线圈电性连接电极。举例来说，第一电极121与第二电极122的材质为金属，例如为铂、银、金或其他具有导电性的金属。第一电极121与第二电极122之间实际上为由致密缠绕的线缆所形成且与电极电性连接的线圈(coils or wires)所定义一区域，具体而言，第一电极121及第二电极122设置在电刺激单元12的一端，而电刺激单元12的另一端则具有作为正极和负极的两个接点123。此两个接点123与第一控制单元11电性连接或耦合。第一电极121及第二电极122分别与致密缠绕的线圈连结，且通过线圈而连结至接点123。另外，电刺激单元12在第一电极121与第二电极122之外的线圈由绝缘体120包覆。图2A中，电刺激单元12在电极之间的部分区域，取下绝缘体120，以示意设置在其中的线圈。
而各电极的个别长度a的范围依据实际使用或设计需求而设置，电极长度a介于0.5～6毫米，优选为1～4毫米。其中，所称的第一电极121与第二电极122的个别“长度a”是指在未植入且电刺激单元12水平延伸的情况下，电极平行于电刺激单元12的线缆的长轴的延伸方向上的长度尺寸。各电极的个别长度a的范围依据实际使用需求或设计而设置，例如，长度a介于1～3毫米。第一电极121与第二电极122之间的距离b介于1～7毫米，优选为1～4毫米。举例来说，相邻的第一电极121与第二电极122邻近的两端部的优选距离b介于1～4毫米。
而电刺激单元12的第一电极121及第二电极122与所述背根神经节3之间具有第二距离c，所述第二距离c是定义为相邻的第一电极121及第二电极122之间的中点与背根神经节3之间的最短距离。在本实施例中，第二距离c的范围介于0～10毫米，优选为0～5毫米。其中，当第二距离c为0毫米时，表示第一电极121及第二电极122之间的中点在投影方向上与背根神经节3相互重合。
请参阅图1C所示，本实施例中，电刺激装置1所输出的电刺激信号可为连续正弦波、连续三角波、或高频脉冲电刺激信号。当为脉冲电刺激信号时，一个脉冲周期时间Tp(pulse cycle time)中包含多个脉冲信号以及至少一段休息的时间，而一个脉冲周期时间为脉冲重复频率(pulse repetition frequency)的倒数。脉冲重复频率(也可简称为脉冲频率)介于0～1KHz，优选介于1～100Hz，而本实施例的电刺激信号的脉冲重复频率为2Hz。另外，一个脉冲周期时间中多个脉冲的持续时间Td(duration time)介于1～250ms，优选介于为10～100ms，本实施例以25ms为例说明。
请参考图1C所示，在本实施例中，电刺激单元12用于传输高频电刺激信号。该高频电刺激信号是例如由患者(或医护人员)以控制器2进行第一电刺激信号的电刺激频率、刺激周期、刺激强度、以及/或其他参数的设定，再由控制器2输出参数及能量至电刺激装置1，经由第一控制单元11指示电刺激单元1所发出的信号。在本实施例中，第一电刺激信号的频率为600KHz，换言之，其刺激周期时间Ts为约1.67μs。
实际应用时，电刺激装置可选择使用定电压模式或定电流模式驱动，其中，与定电流模式相比，定电压模式较为安全，然其强度会较为不稳定。模式的选用视电刺激的目标区域而定，例如当目标为背柱(dorsal column)时，选用定电流模式；当目标为背根神经节时，则选用定电压模式。当选用定电压模式驱动时，第一电刺激信号的电压为固定值，而第一电刺激信号的电流随着第一电极121及第二电极122的位置及电阻而改变；反之，当选用定电流模式驱动时，第一电刺激信号的电流为固定值，而第一电刺激信号的电压随着该第一电极121及第二电极122的位置及电阻值而改变。举例而言，在定电压模式时，第一电刺激信号的电压范围可介于-10V～-1V或1V～10V；优选的，本实施例以第一电刺激信号的电压范围为介于10V～-3V或3V～10V；在定电流模式时，第一电刺激信号的电流范围则可介于电流范围介于2mA～50mA，优选的范围则介于4mA～30mA。
此外，第一电刺激信号的频率范围则介于200kHZ～1000KHz，优选介于200KHz～250KHz、250KHz～350KHz、350KHz～450KHz、450KHz～550KHz、550KHz～650KHz、650KHz～750KHz、750KHz～800KHz、或800KHz～1000KHz。其中，当选用的频率范围介于200KHz～450KHz时，可于相对低的频率操作，故所产生生物热的风险低，具有较安全的优势；反之，当选用的频率范围介于550KHz～1000KHz，则所形成的电场密度较大，其电刺激效果较好。另外，也可通过调整持续时间Td的长短，以调整电刺激量与生物热产生时的散热时间。举例来说，当刺激强度相对低时，可以增加持续时间Td以连续刺激，而若使用相对高的频率与相对高的强度进行电刺激时，则可以减少持续时间Td，以增加散热时间。
进一步而言，当电刺激单元12接收到第一电刺激信号，会进一步使电刺激单元12的第一电极121及第二电极122产生电场。由第一电极121及第二电极12至背根神经节3的距离配置在第二距离c的范围内，进而使得第一电极121及第二电极122所产生的电场覆盖背根神经节3，换言之，使该电场覆盖于背根神经节3以及其周围，以对目标的背根神经节3进行低强度、低温度、与高频的电刺激，以在不破坏背根神经节3其神经组织细胞情况下，抑制背根神经节3产生的生物分子，同时可降低该背根神经节3的目标区域的临界值，进而降低此目标区域中背根神经节3的神经传导能力，达到阻断神经传导的效果，以有效地降低病患的神经疼痛感。
此外，更重要的是，应用本实施例的电刺激装置进行电刺激可有效地降低目标区域的疼痛感，而不会产生相对多的异常感觉，进而使长期受到疼痛困扰的患者可接受有效且不会产生过多不适感的电刺激疗法；优选地，通过本实施例的电刺激装置进行电刺激，可维持约1周的效果，换言之，可阻断神经传导达约1周，进而降低患者接受电刺激疗法的频率，使患者无须频繁地进行刺激，从而提升患者接受的意愿，此细节可参照后面实验例所公开的，在此先不赘述。
此外，请参考图3A至图3D所示，本发明可通过调整第一电极121与第二电极122的电极长度a、第一电极121与第二电极122之间的第一距离b、或第一电极121及第二电极122与背根神经节3之间的第二距离c，由此调整电场的场形。以电刺激信号的电压为5V、频率500KHz、距离c为5mm为例，假设第一电极121与第二电极122的电极长度a及距离c都为固定(a＝1mm；c＝5mm)，当第一电极121与第二电极122之间的距离b较小时(b＝2mm)，如图3A的电场模拟图所示，其电场只有效地覆盖欲刺激的背根神经节3(电场强度为100V/m(伏特/米)～1000V/m)；当第一电极121与第二电极122之间的距离b较大时(b＝4mm)，则如图3B所示，其电场的场形空间分布也被拉大且可完全覆盖欲刺激的背根神经节3(已画出的电场强度范围为100V/m～1000V/m)；相对的，越接近第一电极121与第二电极122的电磁场其电场强度相对越强。如图3C所示，其为图3A的电场场形图再加上较高电场而成的场形分布图，使得电场强度分布成为100V/m～5000V/m。由图中可知，只要电极所设置的位置离待刺激的目标地区域够近(距离c介于0～10mm)，均可受到电场的影响，且愈高的电场强度分布愈靠近电极的表面。接着，请看图3D与图3E，图3D与图3C不同的地方在于第一电极121与第二电极122的电极长度a。在图3D中，电极长度a改为2mm。由图3D中则可看出电极变长，则电场场形的空间分布也有稍微变大。图3E与图3D不同的地方则在于，在第一电极121与第二电极122的电极长度a为固定的情况下(均为2mm)，电极间的距离b则改为6mm，随着电极间的距离b变大，则电场场形的空间分布也是随着变大。
其次，再比较不同电压对于电场场形的空间分布的影响。请参照图4A至图4C所示，其固定电刺激信号的频率为500KHz，第一电极121与第二电极122的电极长度a、及电极间的距离b、与待刺激的目标区域的距离c都为固定(a＝2mm；b＝2mm；c＝5mm)，不同电压对于电场场形的空间分布的影响显示于附图中(图4A中的电压为3V、图4B中的电压为5V、图4C中的电压为10V)。由图中可发现，随着电压的增强，电场场形的空间分布也随着增大。
接着请同时比较图4B、图4D、与图4E，其施加电压5V的电刺激信号，第一电极121与第二电极122的电极的长度a、电极间的距离b、与待刺激的目标区域的距离c都为固定(a＝2mm；b＝2mm；c＝5mm)，不同电刺激信号的频率对于电场场形的空间分布的影响显示于附图中(图4D中的电刺激信号频率为200KHz、图4B中的电刺激信号频率为500KHz、图4E中的电刺激信号频率为800KHz)。由图5B中可发现，由于弧长4mm附近是距离电刺激单元最近的点，所以具有最强的电场强度，且随着电刺激信号频率的增加，电场场形的空间分布也是随着增大。故由图3A至图4E可知，在本实施例中，所述电场强度的范围可介于100V/m～5000V/m，优选地400V/m～5000V/m。
请同时参考图5A及图5B所示，图2B中示意的待刺激目标(圆形背根神经节3)的径长为5mm，第一电极121与第二电极122的电极宽度a为1mm，距离c为5mm，输入电压为5V。对于电极的不同弧长位置(横轴以圆形左侧的切线为弧长0mm的起点)而言，待刺激目标的电场强度大小显示于附图中。图5A中，是比较不同频率的电刺激时(200KHz、600KHz以及1000KHz)所检测到的电场的对应强度；图5B则比较电极之间的不同距离b时(b为2、3、4、5、6mm)所检测到的对应的电场强度。由图5A中可看出，电刺激信号的频率愈高，则电场的强度也较高，电场场形分布就越大，举例来说，在电刺激信号频率为1000KHz的情况下，目标区域的电场强度最高可达400V/m；而在电刺激信号频率200KHz时，目标区域的电场强度最高却不到300V/m。由图5B则可看出，在电极间的距离b为4mm～6mm左右，电场到达其最大强度。
为使电刺激单元12在植入生物体后能够发挥其最佳的电刺激效果，本实施例的电刺激装置1更具有低频模式以协助医师在进行植入手术后，可确认电极的位置是否不正确。详细而言，在低频模式下，根据第一控制单元11的控制，电刺激单元12可发出第二电刺激信号，该第二电刺激信号的频率介于0.1Hz～1KHz，且此地二电刺激信号的脉冲宽度介于10μs～500μs。电刺激单元12通过发出第二电刺激信号，并检测对应的肌肉是否有跳动情形，以确认所植入的电刺激单元是否有脱落或错位的情形产生。
请参考图2A及图6所示，在本实施例中，电刺激单元12呈直线状，然非以此为限，关于电刺激单元12的形状也可如后面实施例所描述，而非用来限制本发明。
本实施例所应用的电刺激装置1为主动式电刺激装置，其第一控制单元11与电刺激单元12共同植入至生物体的目标区域，换言之，第一控制单元11与电刺激单元12都植入于生物体的皮下位置，或是第一控制单元11与电刺激单元12一体成型后植入于皮下。通过第一控制单元11电性耦接于生物体外部的控制器2，其可接收来自第二控制单元21的参数信号及电能，从而使电刺激单元12可针对生物体的目标区域进行电刺激。
然需说明的是，本发明所提供的电刺激装置并不以上述的电刺激装置1为限，在其他实施例中，主动式电刺激装置也可实施为如图7的电刺激装置形态。本实施例的电刺激装置1a与前述实施例的电刺激装置1具有实质上相同的元件，且第一控制单元11a与电刺激单元12a分别植入生物体表皮S的内(皮下)的位置。不同的地方在于，本实施例的电刺激装置1a的第一控制单元11a为整合在电刺激单元的柔性电路板，且同样可接收来自生物体外部的第二控制单元(图未示)的参数信号及电能，并发出电刺激信号从而使电刺激单元12a可针对生物体的背根神经节3进行电刺激。本实施例的电刺激装置1a可缩小至足以植入至皮下的装置的体积，降低生物体(患者)的负担。
或者，本发明的电刺激装置也可选用如图8的装置。如图8所示，本实施例的电刺激装置1b为被动式电刺激装置，其与前述实施例的电刺激装置1不同的地方在于，电刺激装置1b的第一控制单元11b整合于设置在生物体表皮S之外(皮外)的控制器2b中，故植入的电刺激装置1b并未具有控制单元。而电刺激单元(lead)11b的尾部有柔性电路板且位于深度不深的皮下(例如深度小于5cm)，以通过未植入于皮内的外部控制器2b发送电刺激信号给电刺激单元11b，从而使电刺激单元12b可针对生物体的背根神经节3进行电刺激。
关于本公开的电刺激单元的实施，并不以上述的电刺激单元12为限。请参考图9、12、13所示的另一个实施例，本实施例的电刺激单元12c呈环状，且电刺激单元12c包括至少两个第一电极121及至少两个第二电极122。其中，第一电极121与第二电极122以间隔交错方式排列设置(如图12所示)；另外，第一电极121与第二电极122也可以非交错方式按序排列(如图13所示)。由电刺激单元l2的第一电极121及第二电极122所产生电磁场围绕且覆盖在欲刺激的背根神经节3(如图14所示)，以对欲刺激的背根神经节3进行低强度、低温度、且高频的电磁刺激；相对的，越接近第一电极121与第二电极122的电场强度相对越强。
请参考图10所示，所述的电刺激单元12d可呈螺旋状，且电刺激单元12d配置有至少两个第一电极121及至少两个第二电极122，而本实施例以电刺激单元12d包括两个第一电极121及两个第二电极122为例说明。本实施例并不限制第一电极121与第二电极122的排列，第一电极121与第二电极122可以交错方式排列或非交错方式排列，且第一电极121与第二电极122以螺旋状围绕背根神经节3来配置。由第一电极121及第二电极122所产生电场以螺旋状围绕并覆盖目标背根神经节3，以对目标背根神经节3进行低强度、低温度、且高频的电刺激。
请参考图11所示，在本实施例中，电刺激单元12e呈弧状，且电刺激单元12e设有至少两个第一电极121及至少两个第二电极122，而本实施例以电刺激单元12e包括两个第一电极121及两个第二电极122为例说明。本实施例并不限制第一电极121与第二电极122的排列，第一电极121与第二电极122可以交错方式排列或非交错方式排列，且第一电极121与第二电极122围绕背根神经节3而配置。由第一电极121及第二电极13所产生电场围绕并覆盖目标背根神经节3，以对目标背根神经节3进行低强度、低温度、且高频的电刺激。
请参考图15所示，本实施例的电刺激单元12f呈片状(平板状)，且电刺激单元12f设有多个第一电极121及多个第二电极122，所述第一电极121与所述第二电极122以阵列方式间隔排列。同样地，由第一电极121及第二电极122所产生电场围绕并覆盖目标背根神经节3，以对目标背根神经节3进行低强度、低温度、且高频的电刺激。
除了如上所述应用于疼痛管理或疼痛减轻之外，本发明还提供了几种实施例，例如电刺激装置、方法、和计算机可读介质，其用于减缓痉挛。
请参考图16，其表示本发明的另一实施方式的电刺激信号产生方法的流程图。
在本实施方式中，通过上述电刺激装置，电刺激信号产生方法(或电刺激装置操作方法)实施来电刺激生物体的目标区域。如上所述，电刺激装置1至少包括电刺激单元11，且电刺激单元11包括至少一第一电极111和至少一第二电极112。该方法包括以下步骤：将电刺激单元11放置于接近目标区域(步骤S01)；并通过电刺激单元11发出第一电刺激信号以电刺激目标区域(步骤S02)。因此，根据第一电刺激信号，在第一电极111和第二电极112之间产生覆盖目标区域的电场，且电场强度为100V/m～1000V/m。
换句话说，利用电刺激装置电刺激生物体的目标区域以减少这种生物体的痉挛的方法也可以描述如下：
电刺激装置的痉挛管理方法包括以下步骤。首先，定位电刺激装置1，其至少离目标区域的神经至少有距离c。距离c是电刺激装置1与目标神经之间的最小线性距离，且距离c不大于10mm。接着，对第一和第二电极(即正极和负极)施加预设电压，使得在正极和负极之间产生覆盖并刺激神经的电场。
此外，预设电压的适当参数(例如电压范围、频率范围、PRF范围、和脉冲宽度)和电场的适当强度基本上与前述第一电刺激信号和如上所述相应产生的电场相同，这里不再重复。
根据本实施例的方法可以有效地减少痉挛症状，并且还可以长时间地减少这种症状。与药物治疗不同的是，根据本实施例的方法，在仅5分钟的电刺激之后，就可以减少痉挛症状。生物体可以在第一次的电刺激后24小时接受第二次的电刺激，以保持痉挛症状改善的效果。这两次电刺激之间的时间间隔可以长达2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、或22小时，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天，痉挛症状仍然降低。因此，生物体可不必每天接受一次、甚至几次电刺激来达到减少痉挛症状。细节在以下实验中描述，在此省略。
因为与电刺激装置1的每个细节元件中的其他元件的配置、变化、或连接关系以及本实施例的方法的其它变化可以参考先前的实施例，所以这里不再重复说明。
此外，本发明还提供如下所述的另一实施例。在神经刺激方法中，这种方法的改进在于或包括使用电刺激装置1，其被配置来发出第一电刺激信号至生物体的目标区域(其可以是神经或神经节)，以电刺激目标区域，借此治疗生物体的痉挛。根据第一电刺激信号，在电刺激装置1的第一电极111和第二电极112之间产生覆盖目标区域的电场。电场强度的范围为100V/m至1000V/m。
因为与电刺激装置1的每个细节元件中的其他元件的配置、变化、或连接关系以及本实施例的方法的其它变化可以参考前述实施例，所以这里不再重复。
本发明根据本发明另一实施例的计算机可读介质。图17A显示出根据另一实施例的计算机可读介质的功能方框图，而图17B显示出根据另一实施例的由计算机可读介质执行的处理的流程图。
电刺激装置5也包括第一控制单元51和电刺激单元52。电刺激单元52电性耦接第一控制单元51。电刺激装置5相似于前述的电刺激装置1。电刺激装置5的每个细节元件的其他元件的配置、变化、或连接关系以及与控制器2的连接关系也与电刺激装置1基本上相同。另一方面，第一控制单元51进一步电性耦接到计算机可读介质，其以本实施例中的存储单元53为例。存储单元53是非挥发存储介质，并且可以是存储器、存储卡、光盘机、磁盘机、录影机(video tape drive)、磁带机、以及/和前述的组合。存储器可以是ROM、快闪存储器、现场可程序化闸阵列(field-programmable gate array，FPGA)、和其他非挥发存储器。
一个或多个指令531存储在存储单元53中。为了清楚显示起见，两个指令531存储于存储单元53中，如图17A所示，但是本发明不以此为限。第一控制单元51可从存储器单元53存取指令531，并且执行指令531来控制电刺激装置5的操作。电刺激装置5可用于电刺激生物体的目标区域，以改善生物体的痉挛症状。电刺激单元52还包括第一电极和第二电极。
指令531由第一控制单元51所执行，以使电刺激装置5执行用于减少痉挛的电刺激程序，其包括以下步骤：由电刺激单元52发出第一电刺激信号以电刺激目标区域(步骤S11)。在电刺激过程中，根据第一电刺激信号，在第一电极和第二电极之间产生覆盖目标区域的电场，且此电场的强度介于100V/m至1000V/m。在本实施例中，电场的范围是通过模拟方式来测量或估计的。例如，可以通过使用Comsol (模拟软件COMSOL,Burlington,MA,USA)的AC/DC模块进行有限元素分析(finite element analysis)来估计或模拟由电刺激装置的电刺激信号所引起的电场的范围。对于此模拟，介质(如神经、肌肉、皮肤、和电极的材料)的几何形状与介电特征(如电导率(S/m)、介电常数)和电刺激参数(例如电压、频率、或脉冲宽度)输入到上术AC/DC模块模块，其中，几何形状是通过诸如电极的数量、电极的形状和尺寸、电极之间的距离、以及电极与目标区域之间的距离来建立的。
如上所述，本实施例是以电刺激装置5为例，其由第一控制单元51所控制，以执行存储在与第一控制单元51电性耦合的存储单元53中的指令531。换句话说，电刺激装置5可以独立地执行电刺激程序的每个步骤，以减少痉挛，而无需任何外部控制器。
在其他实行模式中，本实施例的计算机可读介质可以电性耦合到外部控制器(例如，控制器2)或外部控制器的控制单元或CPU(例如，控制单元21的控制器2)，以使电刺激装置5执行用于减少痉挛性的电刺激程序的步骤。在这种实行模式中，指令531由外部控制器的控制单元来存取，以控制电刺激装置5发出第一电刺激信号。换句话说，电刺激装置5和外部控制器可以视为一***，其可执行存储在计算机可读介质中的指令的一***以及用于减少痉挛性的电刺激程序的步骤。
本实施例的计算机可读介质的其他技术特征可以参考如上述实施例中所述的电刺激装置和控制器的相关叙述，这里不再重复。
在下面的实验中，解释了刺激背根神经节以用于减少痉挛症状的电刺激装置的操作和效果。根据上述实施例，由电刺激装置来电刺激的目标区域是导致痉挛症状的神经传传递路径上的背根神经节(dorsal root ganglion)、脊髓(spinal cord)、背根(dorsalroot)、背角(dorsal horn)、腹根(ventral root)、或神经。例如，不正常的伸张反射回路(stretch reflex loop)可能会引起痉挛。如图23所示，伸张反射回路做为由一传入路径230和两个传出路径231所形成的神经传递路径。当电刺激装置刺激在伸张反射回路上的背根神经节、脊髓、背根、背角、腹根、与神经中的至少一者时，拉伸反射回路环上神经传递被阻止，且痉挛得到减缓。然而，以下实施例仅是用于示范说明，非用来限制本发明的范围。
实验示范例1：在大鼠触觉测试(Von Frey(VF)test)中的脚上的疼痛行为测试
使用大约275-350公克重的Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)(BioLASCO,Taiwanco.,Ltd.,台湾)，且这些大鼠是由新光医疗财团法人新光吴火狮纪念医院(Shin Kong WuHo-Su Memorial Hospital)的中央实验室动物中心所提供。在SD大鼠的L5脊髓神经上进行脊髓神经结扎(spinalnerve ligation，SNL)。在疼痛行为的发展稳定几天且符合临床疼痛发展模型之后，植入电子刺激单元1且执行电刺激治疗。在该实验示范例中，根据不同的电刺激处理，将大鼠分为对照组和实验组。对于实验组而言，手术后，持续观察疼痛行为7天。在疼痛行为稳定之后，每次电刺激治疗5分钟，且每周一次，一共三次(图18A)，或者每两周执行一次，一共两次(图18B)，并观察对疼痛行为试验的反应。结果示于图18A和18B中。
如图18A所示，对照组(N＝3)的疼痛行为在第3天变得稳定，直到第29天为止，VonFrey疼痛压力临界值均小于5g(介于1.72±0.39g至4.85±1.31g)。对于实验组(N＝7)，其疼痛行为在接受电刺激治疗(在第7天，D7)之前与对照组相似，并且同样地在第3天变得稳定。然而，在接收到第一次(D7)的电刺激之后，其Von Frey疼痛压力临界值得到改善。在D8(9.85±1.56g)和D10(9.0±1.68g)上，它们与对照组(D8：4.73±1.47g；D10：4.85±1.31g)不同，实验组的压力临界值的耐受电平改善至大约10g，与对照组相比，疼痛压力临界值增加至大约2.08倍，且疼痛减轻将逐渐衰减直到接受第二次的电刺激治疗(实验组D14：4.53±1.08g；对照组D14：2.98±1.44g)。在接受第二次(D14)的电刺激治疗的第二天(实验组D15：8.12±1.65g；对照组D15：1.81±0.53g；实验组的疼痛压力临界值大约是对照组的4.49倍大)，接受第一次电刺激的治疗仍然有效。疼痛行为测试的反应在接受第三次(D21)的电刺激治疗后的第二天仍然很好(实验组D22：9.17±1.93g；对照组D22：2.73±0.57g；疼痛压力临界值实验组比大约是对照组的3.36倍大)。显然的，疼痛可立即减轻，且每次接受电刺激治疗之后，在实验组与对照组之间疼痛压力临界值存在着差异。这说明了在植入本发明的电刺激单元之后，每周一次接受电刺激疗法5分钟可以在短时间内减轻疼痛
在图18B中，对照组(N＝4)和实验组(N＝7)的疼痛行为，在不同时间点上与未进行脊椎神经结扎(prespinal nerve ligation baseline，Pre-SNL)的缩足临界值(pawwithdrawal threshold)的百分比来比较。类似地，对于实验组和对照组此两组来说，在接受第一次的电刺激治疗的疼痛行为大约在第3天稳定。然而，在接受第一次的电刺激之后，与对照组比较起来，缩足临界值显著改善(D8：约58％)，且在D10至D14逐渐衰减(D10：约35％；D12：约20％；D14：约18％)，但仍然有效。在第一次的电刺激后，实验组的缩足临界值在第14天(D21)恢复到预刺激水平。在接受第二次的电刺激治疗后，实验组的缩足临界值再次显著改善(D22：约48％)，并在D24至D28逐渐衰减(D24：约25％；D26：约20％；D28：约8％)，但仍然有效。
另外，如图22所示的Ronen Shechter等人证实的结果((Ronen Shechter et al.(2013,August),Conventional and Kilohertz-frequency Spinal Cord StimulationProduces Intensity-and Frequency-dependent Inhibition of MechanicalHypersensitivity in a Rat Model of Neuropathic Pain,ANESTHESIOLOGY,119(2),422-32)，其也使用与本实验示范利相同的动物模型(接受SNL的SD大鼠，用来模拟神经性疼痛)。Ronen Shechter等人的50Hz、1kHz、和10kHz的电刺激效果(即，缩足临界值，也表示为Pre-SNL基线的百分比)在第一次的电刺激后30分钟开始下降，且在第一次的电刺激的第二天，Ronen Shechter等人的50Hz、1kHz、10kHz的电刺激效果进一步下降，几乎变得与伪对照组相同。此外，即使在连续三天(每天一次)接受电刺激之后，Ronen Shechter等人的缩足临界值在第三次的电刺激的后的5天仍恢复到预设刺激电平。然而，根据如图18B所示的结果，仅使用一次本实施例的电刺激，疼痛消除的效果在电刺激后24小时内没有减少。换句话说，本实施例提供的电刺激的效果可以在接收到电刺激之后持续至少24小时，甚至持续7天，甚至更长达14天。显然地，通过本实施例的PRF电刺激可以有效地减轻疼痛，并具有延长减轻的效果。
实验示范例2：神经电性生理测试(neuroelectrophysiological test)
SD大鼠分为实验组和对照组，实验组(图19B)接受电刺激5分钟，而对照组(图19A)不接受任何电刺激。此两组在相同条件下在坐骨神经上接受大电流刺激(2.5T，C反应阈值)，以诱导出发生在同侧脊髓背角的明显的A反应(指A-纤维)和C反应(指C-纤维)。在介入性测量(电刺激5分钟或暂停记录5分钟)之前，提前测量基线30分钟(18个样本，100秒之间隔)。提供介入性措施后，每30分钟一次对坐骨神经进行大电流刺激，数据连续记录2小时，此两组分别产生5个实验波形。对照组和实验组的结果分别如图19A与19B所示。
在此实验中，对于接受电刺激5分钟的大鼠而言，每30分钟的神经反应的平均值首先在90ms的点对齐，然后比较每组的各个时间。参阅图19A与19B，将每30分钟之间隔的平均线放在一起进行比较。在此处，在图19A所示的对照组中各个时间的曲线之间没有显著的差异。与对照组相比，从图19B可以看出，与实验组的基线比较起来，电刺激后C部分相对大幅地减少。
详细来说，在此实验例中，以周围坐骨神经上的大电流刺激作为疼痛来源，并且此信号可以经由大直径神经(即A-纤维)和小直径神经(包括有髓(myelinated)神经纤维(即Aδ-纤维)和无髓神经纤维(即C-纤维))通过神经传导而传送到背根神经节和脊髓背根神经。通过神经传导的电性生理测量可以观察到对于电刺激介入测量的神经反应。从图19B可知，引发的C反应在接收到电刺激的后随时间而相对大幅地减少，并且C部分的面积(强度)也随时间而减小。其表示，负责感觉疼痛(特别是慢性和难以定位的疼痛)的C-纤维的神经突在传送中发生了变化。电刺激阻挡或抑制小直径神经纤维(或其传输速度小于或等于75m/s的神经纤维中)中的神经元的信号传递，因此疼痛可以减轻，甚至完全阻挡神经信号的传递。
实验示范例3：痉挛减缓测试
由本发明的上述实施例提供的电刺激装置可用于减轻疼痛，并且还可用于减缓生物体的痉挛症状。请参阅图20A和20B。图20A是表示根据本实验示范例，在痉挛减缓测试中的脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)大鼠模型的示意图。图20B是表示根据本实施示范例，在痉挛减缓测试使用的测量***的示意图。在本实验示范例中，大鼠R接受本发明的上述实施例提供的电刺激装置的电刺激单元所发出的第一电刺激信号，以证明用于减缓痉挛的电刺激装置的技术效果。
如图20A所示，大鼠R的神经传递路径包括大鼠的脊髓(spinal cord)Sp、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventral root)、和大脑。神经损伤位置标记为T，电刺激位置标记为L。在接受脊髓损伤手术后，大鼠R倾向于呈现痉挛症状，例如其腿部RL的不自主运动，以便模仿痉挛的生物体。
在本实验示范例中，使用约275-350克重的SD大鼠(BioLASCO,Taiwan co.,Ltd.,台湾)，且这些大鼠是由新光医疗财团法人新光吴火狮纪念医院(Shin Kong Wu Ho-SuMemorial Hospital)的中央实验室动物中心所提供。SD大鼠分为实验组和对照组(伪对照组)。根据Pascale Boulenguez提供的程序(Pascale Boulenguez等人(2010年，三月)，Down-regulation of the potassium-chloride cotransporter KCC2contributes tospasticity after spinal cord injury,NATURE MEDICINE,16(3),308)，实验组和对照组SD大鼠被麻醉，然后进行椎板切除术(laminectomy)。在椎板切除术后，SD大鼠在胸节(T5-T6)的脊髓的右侧段处被横断，以去除感觉神经元及其运动神经元。将电刺激单位植入每只SD大鼠的L5背神经节根部。实验组SD大鼠接受电刺激5分钟。第一次的电刺激信号的频率为500KHz。单个脉冲周期的脉冲持续时间Td为25毫秒。施加在第一电极和第二电极两端的预设电压为±5V，脉冲重复频率(pulse-repetition frequency，PRF)为2Hz。对照组SD大鼠未接收任何电刺激。
根据T.H.Hsieh(T.H.HSIEH等人(2010年)，Time course quantification ofspastic hypertonia following spinal hemisection in rats,NEUROSCIENCE,167,187-188)提供的测量方法和测量***来评估评估实验组和对照组的SD大鼠的肌张力。
如图20B所示，测量***4包括平台41、踏板42、以及马达43。开口411设置在平台41下方，SD大鼠R的腿部RL可以通过开口411延伸到平台的外部并且被放置在踏板42上。踏板42连接到扭力计。SD鼠R的头部由外罩M覆盖，以减少外部环境的干扰。马达43使踏板上下摆动，以使SD大鼠R的腿部RL的足部反复进行足背屈和跖屈的运动。踏板42的摆动幅度介于从其静止位置开始的±30度之间。SD大鼠R的腿部RL由于踏板42的连续摆动而具有痉挛状态，并且变得难以进行弯曲和延伸运动。因此，使SD大鼠R的足部连续进行足背屈和跖屈需要较大的转矩，并且由扭力计测量的转矩值(例如，SD大鼠R的肌张力)增加。
实验组和对照组的SD大鼠的肌张力在以下时间点进行测量和记录：SCI手术前0天(正常0)、SCI手术后28天(SCI d28)、以及电刺激后的3天(PRF d3)、7天(PRF d7)、和14天(PRF d14)。马达的转速(例如，踏板的摆动速度)为25rpm或75rpm。
肌张力评估结果显示在图20C和20D。如图20C所示，在SCI手术后的28天(SCId28)，当踏板以25rpm(150度/秒)或75rpm(450度/秒)的速度动摆时，实验组和对照组中SD大鼠的肌张力增加(实验组为增加至约29mN-m，对照组增加至约17mN-m)。这意味着SD大鼠在SCI手术后有明显的痉挛症状。
在电刺激后的3天(PRF d3)，实验组中SD大鼠的肌张力降低。同时，对照组中SD大鼠的肌张力增加。这些结果表明，实验组中的SD大鼠的痉挛症状在接受电刺激后实际上得到改善。相反之，对照组SD中的大鼠的痉挛症状在此同时没有任何改善。
如图20D所示，在足背屈和跖屈的运动中，当与电刺激前测量的(SDId28)相比，实验组中的SD大鼠的肌张力在电刺激后2天(PRF d2)减少(足背屈约4.8mN-m，跖屈约2.5mN-m)。此结果还证明了，实验组中的SD大鼠的痉挛症状在接受电刺激后实际上得到改善。即使在电刺激后的7天(PRF d7)，实验组SD中的大鼠的肌张力仍然低于电刺激前所测量的肌张力，约为5.3mN-m。此结果也说明了，根据本发明的实施例的方法具有减少生物体的痉挛症状的长期效果。
实验示范例4：PRF电刺激对SD大鼠疼痛行为的长期影响
SD大鼠分为3组：正常(未接受SNL)的伪PRF组(C+Sham)、接受SNL(在L5接受SNL)的伪PRF组(SNL+Sham)、以及接受SNL(在L5接受SNL)的PRF组(SNL+PRF)。在SNL+Sham组和SNL+PRF组的SD大鼠的L5脊神经上进行脊髓神经结扎(SNL)。只有SNL+PRF组的SD大鼠接受PRF刺激，如下：将刺激电极***左侧L5椎间孔(foraminal canal)内，而参考电极与周围的非神经组织接触。电极连接到PXI-5402函数波信号产生器(Function Generator)(NationalInstruments，Austin，TX)，以根据临床设定来产生具有以下参数设置的RF脉冲：具有500-kHz RF波的2-Hz双相序列(biphasic trains)、25ms序列宽度、2.5V的振荡幅度。PRF持续时间为300秒。SNL+Sham组的SD大鼠接受电击配置，但没有受电，以作为伪刺激。在脊髓神经结扎后8天进行PRF刺激或伪PRF刺激(分别为SNL+PRF或SNL+Sham)。
如实验示范例1所述，使用von Frey Filaments细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)评估机械临界值。在SNL之前至少两天，每天进行测试，以建立术前基准，且在SNL以及PRF/伪治疗后的预定天数也进行测试。
通过对于足底测试装置(Plantar Test Apparatus，IITC，CA)中辐射热刺激的缩足延迟来测量热临界值。截止延迟为30秒，以避免热损伤。每个时间点的缩回延迟是以5分钟间隔分开的三个延迟的平均值。此测试是在与von Frey测试相同日子进行的，且此两个测试由未察觉群配置的同一个操作者进行。
对于SNL诱导的机械性疼痛和热痛觉过敏的PRF刺激作用分别显示在图21A和21B中。箭头表示脊髓神经结扎和PRF刺激。“BL”表示pre-SNL的基准，“Dn”表示SNL后(post-SNL)的日子，“PDn”表示(PRF/伪)后治疗日子。SNL+PRF相对于SNL+Sham而言，*P<.05，**P<.01，***P<.001；通过采用事后比较检定(post hoc test)的单向ANOVA，SNL+Sham相对于C+Sham而言，#P<.05，###P<.001为。
根据图21A和图21B所示的结果可知，SNL导致强烈的机械和热过敏反应(在图21A与图21B中的SNL+Sham组；大多数post-SNL数据相对于基准数据而言，P＝0.000；SNL+Sham相对于C+Sham而言，P<.001，未显示)。与SNL+Sham组比较，在SNL+PRF组的10天内(在PD10为P<0.005，图21A)，PRF刺激显著地抑制机械性疼痛(即触觉疼痛)1，且对于对于SNL+PRF组的2周内(在PD14为P<0.01；图21B)，热痛觉过敏降低。这说明了本实施例的PRF刺激对后期疼痛发挥影响。整体而言，图21A和图21B显示出PRF电刺激至少在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、和14天内对SNL诱导的疼痛产生了延长的镇痛作用。
此外，至少根据实验室范例2(图19A和19B)的结果，C反应在PRF电刺激后的前两个小时内持续的降低，之后变得稳定。这样的结果说明了PRF电刺激可以至少在两个小时内发挥疼痛减轻作用。结合实验室范例1、2、和4(图18A、18B、19A、19B、21A、和21B)的结果，由本实施例的PRF电刺激所实现的疼痛减轻的效果在接受PRF电刺激之后，可以持续2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、或22小时，或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天在接受PRF电刺激后14天内，实验组的缩足临界值恢复到与对照组或伪对照组大致相同的电平。这样的结果也说明了本实施例式的PRF电刺激所产生的效果是可恢复的，不会导致目标神经的永久性损伤。
换句话说，电刺激装置、电刺激信号产生方法和非暂态性计算机可读介质可以用于减缓痉挛并具有长期疗效。除了有效地改善生物体的痉挛症状之外，不必花费太多时间来使用这种电刺激装置和方法。利用本发明实施例的电刺激装置来减缓痉挛的方法的其它技术特征与上述实质上相同，这里不再重复。
综上所述，在根据本发明的电刺激装置、电刺激信号产生方法和非暂态性计算机可读介质中，第一电刺激信号由电刺激装置的电刺激单元发送，以在第一电极和第二电极之间产生电场。电场覆盖了遭受痉挛的生物体的目标区域。此方法和非暂态性计算机可读介质可以有效且长期地改善痉挛症状，而没有由药物引起的副作用，并且还降低由手术引起的感染的可能性。
本发明虽以优选实施例公开如上，然其并非用以限定本发明的范围，任何所属技术领域中技术人员，在不脱离本发明的构思和范围内，当可做些许的变动与润饰，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。

Claims (10)

1.一种电刺激装置，用以电刺激一生物体的一目标区域，包括：
至少一电刺激单元，為定电压模式，以输出预设电压，并具有至少一第一电极以及至少一第二电极，且该电刺激单元发出一第一电刺激信号；
其中，在该电刺激单元第一次发出该第一电刺激信号之后，该电刺激单元在至少2小时至7天内第二次发出该第一电刺激信号；
其中，在该第一电极与该第二电极之间根据该第一电刺激信号形成一电场，借此电刺激该目标区域来减缓痉挛症状；
其中，该电场覆盖于该目标区域的强度在由100伏特/米(V/m)至1000V/m的范围内；以及
其中，该目标区域为在导致痉挛症状的一神经传递路径上的背根神经节(dorsal rootganglion)、脊髓(spinal cord)、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventralroot)、或神经。
2.如权利要求1所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号为一交流脉冲式信号，且该脉冲式信号的脉冲重复频率在由0至1千赫兹(KHz)的范围内。
3.如权利要求1所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号的频率范围在由200KHz至1000KHz的范围内。
4.如权利要求1所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号包括多个脉冲，且所述脉冲的持续时间在由1毫秒(ms)至250ms的范围内。
5.如权利要求1所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号进行5分钟的电刺激该第一电极与该第二电极之间相距的一第一距离在由3毫米(mm)至7mm的范围内，且该第一以及该第二电极与该目标区域之间具有至少一第二距离，该第二距离在由0mm至10mm的范围内。
6.一种电刺激装置，用以电刺激一生物体的一目标区域，包括：
至少一电刺激单元，具有至少一第一电极以及至少一第二电极，且该电刺激单元发出一第一电刺激信号；
其中，在该第一电极与该第二电极之间根据该第一电刺激信号形成一电场，並进行5分钟的电刺激，借此电刺激该目标区域来减缓痉挛症状；
其中，该电场覆盖于该目标区域的强度在由100伏特/米(V/m)至1000V/m的范围内；以及
其中，该目标区域为在导致痉挛症状的一神经传递路径上的背根神经节(dorsal rootganglion)、脊髓(spinal cord)、背根(dorsal root)、背角(dorsal horn)、腹根(ventralroot)、或神经。
7.如权利要求6所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号为一交流脉冲式信号，且该脉冲式信号的脉冲重复频率在由0至1千赫兹(KHz)的范围内。
8.如权利要求6所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号的频率范围在由200KHz至1000KHz的范围内。
9.如权利要求6所述的电刺激装置，其中，该第一电刺激信号包括多个脉冲，且所述脉冲的持续时间在由1毫秒(ms)至250ms的范围内。
10.如权利要求6所述的电刺激装置，其中，该电刺激单元為定电压模式。
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