CN110200973A - Dna依赖性蛋白激酶特异性抑制剂在制备防治肾纤维化药物中的用途 - Google Patents

Dna依赖性蛋白激酶特异性抑制剂在制备防治肾纤维化药物中的用途 Download PDF

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    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种DNA依赖性蛋白激酶特异性抑制剂在制备防治肾纤维化药物中的用途。进一步的，所述的DNA依赖性蛋白激酶活性的抑制剂为NU7441。本发明的DNA‑PK活性抑制剂是DNA‑PK催化亚基的选择性抑制剂，可减轻单侧输尿管梗阻诱导的肾小管间质纤维化，改善肾功能。NU7441通过特异性抑制DNA‑PK激活，进而抑制了mTOR的异常激活，抑制了肾小管上皮细胞上皮‑***转换，显著抑制肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞在TGF‑β1刺激下胶原蛋白的产生，改善肾脏病理损伤和肾功能，起到改善肾小管间质纤维化作用。本发明为防治肾脏纤维化相关病症提供有效的临床药物。

Description

DNA依赖性蛋白激酶特异性抑制剂在制备防治肾纤维化药物 中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependentproteinkinase，DNA-PK)特异性抑制剂NU7441在制备防治肾纤维化相关病症药物中的用途。
背景技术
随着社会的发展，慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)已成为全球关注的一个公共健康问题。2012年的一项调查显示，在我国，CKD的患病率约10.8％，总人数近1.2亿。由于CKD病程多呈持续性进展，最终发展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)，只能通过透析或肾移植进行替代性治疗。ESRD的治疗费用昂贵，统计数据显示仅在2000-2010的十年间，全球用于透析的医疗费用就高达1.1万亿美元，而透析的比例却呈逐年上升趋势，目前我国每年约有200万人需要透析治疗。ESRD不但给社会和家庭增加了沉重的负担，也给医疗卫生事业带来了巨大的挑战。然而，目前CKD的发病机制并不十分清楚，临床上也缺乏有效的特异性干预手段。
大量的临床和实验研究表明，无论何种原因导致的CKD，肾脏纤维化与肾功能受损程度密切相关。肾脏纤维化是肾脏组织在各类损伤因素，如细菌、病毒、免疫性炎症、药物以及缺血缺氧等作用下而发生的器官纤维化病变，出现成纤维细胞增生及细胞间质增多，尤其是基质蛋白合成增加、基质降解受抑制导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的大量堆积，进而导致肾小球硬化和小管间质的纤维化。相比肾小球硬化，肾小管间质纤维化与肾功能减退的相关性更为密切,也是决定肾脏疾病进展的主要因素。因而，延缓和改善肾脏纤维化是防治CKD的关键。
DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PI3K)家族成员之一，主要定位于细胞核，通过非同源未端连接(non-homologous end joining，NHEJ)的方式进行DNA双链断裂的修复，在维持基因组稳定以及产生抗体多样性的V(D)J重组中发挥着重要作用，其活性受DNA双链断裂的调控。尽管如此，越来越多的研究发现DNA-PKcs在人类细胞中还发挥着诸多其他的重要生物学功能，如维持染色体端粒稳定、调节能量代谢、参与炎症反应、促进有丝***以及在细胞周期调控中发挥重要作用等，并且其中很多功能并不直接依赖于DNA双链的断裂。已有研究表明，在多种肿瘤组织中高表达的DNA-PKcs通过自磷酸化的方式激活，进而通过直接或者间接的方式激活mTOR通路，导致肿瘤抗药性的发生。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target ofRapamycin,mTOR)是一种高度保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于哺乳动物细胞中，属于磷酸肌醇3-激酶相关激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase-related Kinase,PIKK)蛋白家族。哺乳动物细胞中，mTOR以mTORC1和mTORC2两种复合体的形式存在，调控细胞生长、增殖、分化、自噬和凋亡等，在细胞生长中处于核心调控地位。随着对mTOR及其信号通路研究的不断深入，其在诸多疾病中的作用越来越受重视，近年来的研究表明，mTOR的过度激活与组织纤维化的发生发展密切相关，已有研究表明mTOR的过度激活直接激活间质成纤维细胞以及肾小管上皮细胞EMT等，导致细胞外基质大量合成分泌，显著促进了FSGS、膜性肾病及阻塞性肾脏疾病中的肾脏纤维化进程，而抑制mTOR的过度激活能够显著抑制纤维化。尽管如此，由于mTOR本身的重要性，目前还没有直接的特异性抑制mTOR活性的抑制剂用于肾脏纤维化的临床防治。肾小管间质纤维化目前仍然缺乏行之有效的治疗手段。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种DNA依赖性蛋白激酶活性抑制剂在制备防治肾纤维化相关病症中的用途，所述的这种DNA依赖性蛋白激酶活性抑制剂在制备防治肾纤维化相关病症中的用途解决了现有技术中没有合适的药物用于治疗肾纤维化相关病症中肾脏结构和功能损害的技术问题。
本发明提供了一种DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent proteinkinase，DNA-PK)特异性抑制剂在制备防治肾纤维化的药物中的用途。优选上述肾纤维化为单侧输尿管梗阻诱导的肾小管间质纤维化。
进一步的，所述的DNA依赖性蛋白激酶活性特异性抑制剂为NU7441。
我们在单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾小管间质纤维化的小鼠模型上使用NU7441，来探讨通过抑制DNA依赖性蛋白激酶活性对肾纤维化改善作用及其机制。结果发现，对UUO诱导的肾小管间质纤维化的小鼠模型使用DNA依赖性蛋白激酶抑制剂NU7441进行干预治疗，可显著减轻UUO小鼠肾脏病理损害，抑制肾组织细胞外基质的沉积，改善肾间质纤维化。NU7441通过特异性抑制DNA-PK激活，进而抑制了mTOR的异常激活，抑制了肾小管上皮细胞上皮-***转换(EMT)，显著抑制肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞在TGF-β1刺激下胶原蛋白的产生，改善肾脏病理损伤和肾功能，起到改善肾小管间质纤维化作用。
附图说明
图1CCK-8检测DNA-PK特异性抑制剂NU7441的细胞毒性分析图。
结果显示小于1μM的NU7441对细胞没有直接的毒副作用。
图2Western blot检测NU7441处理大鼠成纤维细胞后纤维化和增殖相关蛋白表达水平分析图。
结果显示NU7441处理能够显著抑制TGFβ1诱导的大鼠成纤维细胞活化。
图3免疫荧光和Western blot检测DNA-PK激活和纤维化相关蛋白表达水平分析图。
结果显示NU7441处理能够显著抑制TGFβ1诱导人源肾小管上皮细胞(HK2)纤维化相关蛋白的表达。
图4组织病理、Western blot和荧光定量PCR检测NU7441对小鼠UUO模型肾脏纤维化的影响分析图。
结果显示NU7441处理能够显著改善UUO小鼠肾小管间质纤维化。
图5Western blot检测NU7441处理对mTOR通路激活以及细胞EMT的影响分析图。
结果显示NU7441处理能够显著抑制mTOR的异常激活和肾小管细胞的EMT。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1
材料和方法
1)材料和试剂
抑制剂NU7441购于Selleck公司,mTOR、p-mTOR、a-SMA以及PCNA抗体均购于CellSignaling Technology公司。FN、DNA-PK以及p-DNA-PK抗体购于ABCAM公司。β-actin购于南京巴傲得公司。荧光二抗购于Invitrogen公司。TGFβ1购于R&D公司。Western Blot所需二抗以及其他试剂均购于Sigma公司。
2)细胞培养和处理
人源肾小管上皮细胞(HK2)以及大鼠成纤维细胞(NRK49F)用含10％胎牛血清，0.5％青霉素和链霉素的DMEM/F12培养基培养，培养条件为37℃，5％二氧化碳和95％空气。为研究NU7441对于TGFβ1引起的肾脏纤维化保护作用及机制，我们将培养基换成无血清的培养基加入合适浓度的NU7441，同时加入终浓度为5ng/ml的TGFβ1模拟肾脏纤维化，最后收集细胞进行Western Blot检测以及进行免疫荧光等分析。
3)单侧输尿管梗阻性(unilateral ureteral obstruction,UUO)肾病模型和实验分组
八周C57/B6J雄性小鼠随机分为三组，每组8只。UUO造模，小鼠以45mg/kg的戊巴比妥腹腔注射麻醉后，于无菌条件下开放腹腔，钝性分离左侧输尿管，于输尿管上1/3处和下1/3处分别结扎输尿管，然后逐层关闭腹腔，于术后7天处死小鼠，并留取sham组左侧和UU0组手术侧肾组织标本。sham对照组即假手术组每日灌胃生理盐水；UUO组同样给予等剂量的生理盐水灌胃，UUO+NU7441组，UUO术后每天给予剂量为40mg/kg的NU7441灌胃指导UUO模型结束，NU7441用生理盐水配置成悬液进行灌胃，灌胃采用小鼠灌胃针进行。所有动物实验均遵守中国实验动物管理和使用条例。
4)组织学、免疫组化和免疫荧光染色
肾脏组织经多聚甲醛固定、石蜡包理，组织切片后进行组织学和免疫组化染色。Masson以及糖原PAS染色根据文献报道的标准流程进行。在进行免疫组化和免疫荧光时，α-SMA,DNA-PK等一抗浓度均为1:100，免疫荧光一抗过夜之后进行DAPI染细胞核，免疫荧光和免疫组化染色根据标准操作说明进行。
5)蛋白质免疫印迹
肾脏组织提取蛋白，按照文献方法操作。蛋白质免疫印迹(Western blot)结果用ImageJ软件进行灰度分析。
6)实时荧光定量PCR
采用Trizol一步法提取组织和细胞总RNA。实验所用耗材均为无核酶耗材，配试剂用的水为高压后的DEPC水。组织RNA提取：冰上称取肾组织10-15mg，置2mlEP管中，先加入500u1Trizol，匀浆后再加入500u1，上下颠倒混匀后室温静置5min；加入氯仿200u1，混匀，室温静置5min，此时会出现分层：4℃，12，000g离心15min；将上层水相转入新的1.5mlEP管(一般取450u1左右)，加入等体积的异丙醇，上下颠倒混匀，然后室温静置10min，4℃，12,000g离心10min；弃去上清，在沉淀加入1ml预冷的75％的乙醇，4℃，7，500g离心5min，弃上清，沉淀晾干，加入无核酶ddh2o 100ul,即时逆转录。对于细胞样品，利用12孔板培养的细胞，收取细胞后，先用预冷PBS洗一遍，之后每孔加入1ml Trizol，其余步骤与组织相同。逆转录获得的cDNA为模板，采用SYBR green PCR方法进行荧光定量PCR，具体流程按照标准荧光定量PCR步骤进行。
7)药物的细胞毒性采用CCK8试剂盒进行测定。
8)统计分析
使用均值士SD表示数据。多组间比较用单因素方差分析(ANOVA)，两组间数据比较用T检验。以P<0.05为具有统计学意义。
实施例2 NU7441的细胞毒理实验
应用人源肾小管上皮细胞系(HK2)，铺到96孔板中,100μL培养基中培养。将细胞置于CO2培养箱中于37℃培养24小时。将终浓度为(100nM、500nM、1000nM、5000nM、10000nM以及20000nM)的NU7441(完全培养基配制)加入板中，培养板继续在培养箱中孵育24小时。使用移液器向96孔板的每个孔中加入10μL CCK-8溶液。注意不要在孔中引入气泡，将培养板在培养箱中孵育2小时。使用酶标仪测量450nm处的吸光度。结果如图1所示。结果显示，低于1000nM(1μM)的NU7441不会对肾小管上皮细胞造成直接毒副作用。
实施例3 NU7441影响转化生长因子(TGFβ1)诱导的大鼠长纤维细胞的激活
体外培养大鼠成纤维细胞(NRK49F)，细胞利用NU7441预处理1小时后，再给予TGFβ1(5ng/ml)处理24小时制样，Western blot检测NRK49F中纤维化相关蛋白的的表达，结果发现NU7441处理能够显著抑制TGFβ1诱导的α-SMA以及Fibronectin等纤维化蛋白的合成(图2)；进一步的，在NRK49F细胞中，NU7441处理能够显著抑制细胞增殖相关蛋白PCNA的合成(图2)；Western blot结果显示，NU7441能够通过抑制DNA-PKcs的磷酸化进而发挥抑制DNA-PKcs激酶活性(图2)。综上所述，DNA-PKcs特异性抑制剂NU7441能够通过抑制DNA-PKcs的磷酸化，进而抑制了NRK49F细胞在TGFβ1刺激下的激活。
实施例4 NU7441影响TGFβ1诱导人源肾小管上皮细胞(HK2)纤维化相关蛋白的表达。
体外培养人源肾小管上皮细胞(HK2)，细胞利用NU7441(0.5μM)预处理1小时后，再给予TGFβ1(5ng/ml)处理24小时制样，Western blot检测HK2中纤维化相关蛋白的的表达，结果发现NU7441处理能够显著抑制TGFβ1诱导的Fibronectin纤维化蛋白的合成(图3)；进一步的，免疫荧光的结果显示，NU7441能够通过抑制DNA-PKcs的磷酸化进而发挥抑制DNA-PKcs激酶活性(图3)。综上所述，DNA-PKcs特异性抑制剂NU7441能够通过抑制DNA-PKcs的磷酸化，进而抑制了HK2细胞在TGFβ1刺激下纤维化蛋白的合成。
实施例5 NU7441影响UUO小鼠肾小管间质纤维化。
利用C57BL/6J小鼠制备UUO模型，于造模第二天将小鼠分为三组，每组八只，UUO+NU7441组每天按照40mg/kg剂量灌胃DNA-PKcs特异性抑制剂NU7441、UUO+Vehicle组以及假手术组(sham)每天灌胃等量生理盐水，造模第七天处死小鼠并取肾脏组织，Western blot以及荧光定量PCR方法检测纤维化相关蛋白的表达，结果显示NU7441处理能够显著抑制纤维化相关蛋白α-SMA以及Fibronectin的表达(图4)；免疫组化的结果显示，NU7441处理显著抑制了DNA-PKcs磷酸化水平，PAS、Masson以及α-SMA免疫组化等病理染色结果显示，DNA-PKcs特异性抑制剂NU7741能够显著改善肾脏损伤和纤维化进展(图4)。
实施例6 NU7441影响TGFβ1诱导的mTOR的异常激活和肾小管细胞的EMT
体外培养人源肾小管上皮细胞(HK2)，加入5ng/ml TGFβ1刺激不同时间并收样，利用Western blot检测mTOR及其磷酸化水平，发现TGFβ1刺激能够显著上调mTOR的磷酸化水平，呈现时间梯度上调趋势，刺激6小时最为显著，之后逐渐下调(图5A和5B)；培养HK2，利用0.5μM DNA-PKcs特异性抑制剂NU7441处理1小时后，加入不同浓度的TGFβ1刺激6小时后检测mTOR及其磷酸化水平，结果显示，NU7441处理能够显著抑制mPTCs中mTOR在TGFβ1刺激下的磷酸化(图5C)；Western blot结果显示，NU7441处理同时抑制了细胞EMT相关蛋白vimentin的上调(图5C和5D)。进一步的，利用NRK49F进行以上实验，发现NU7441处理也显著抑制mTOR的磷酸化(图5E和5F)；我们进一步利用Western blot分析了NU7441处理能否显著抑制UUO小鼠肾组织中mTOR的磷酸化，结果显示，相比于假手术组，UUO模型小鼠肾组织中mTOR磷酸化显著上调，而给予UUO小鼠NU7441处理后，mTOR的磷酸化显著被抑制(图5G和5H)。以上结果显示，肾脏纤维化过程中，DNA-PKcs上调和激活可能是通过调控mTOR通路的激活进而参与纤维化的进展。
综上所述，本发明提供了一种DNA依赖性蛋白激酶活性抑制剂NU7441在制备防治肾脏纤维化药物中的用途，该抑制剂通过灌胃的方式给药，通过抑制DNA依赖性蛋白激酶活性进而抑制mTOR的激活，进而抑制肾小管上皮细胞的EMT和成纤维细胞的激活，从而发挥防治肾脏间质纤维化的目的。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.DNA依赖性蛋白激酶特异性抑制剂在制备防治肾纤维化的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肾纤维化为单侧输尿管梗阻诱导的肾小管间质纤维化。
3.DNA依赖性蛋白激酶特异性抑制剂在制备抑制mTOR的异常激活，抑制肾小管上皮细胞上皮-***转换，抑制肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞在TGF-β1刺激下胶原蛋白的产生的药物中的用途。
4.根据权利要求1、2或3所述的用途，其特征在于：所述的DNA依赖性蛋白激酶特异性抑制剂为NU7441。
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