CN110189798A - 一种基于外周血血浆游离dna核小体足迹差异的聚类分析方法及应用 - Google Patents

一种基于外周血血浆游离dna核小体足迹差异的聚类分析方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法及应用，所述具体方法包括:(1)外周血血浆游离DNA高通量测序数据的获取；(2)标准核小体定位区域数据库的构建；(3)各样品测序数据与标准核小体定位区域数据库进行对比分析；(4)筛选核小体足迹差异的覆盖度数据并进行标准化；(5)采用等级聚类法根据样本间的相关性对标准化后的数据进行聚类分析；本发明提供的方法可有效避免现有方法对组织或细胞的依赖，全面提升了高通量测序数据分析的深度和准确度，实现了对肿瘤患者的无创放化疗敏感性预测，具有全面、准确、覆盖度高的特点；属于生物技术领域。

Description

一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方 法及应用
技术领域
本发明公开了一种基于外周血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，具体地说，是基于外周血血浆游离DNA全基因组测数据的核小体足迹差异聚类分析方法，属于生物技术领域。
背景技术
核小体作为真核生物染色质的基本单位，是一种典型的DNA与组蛋白结合的生物大分子，是表观遗传学的重要内容。在不同细胞状态下，核小体定位是动态变化的，其位置的改变会影响转录因子与DNA的结合，从而调控基因特异性表达。因此，分析核小体足迹差异，发现不同条件下核小体足迹变化具有重要意义。肿瘤中由于处于低氧、高酸度的极端环境，同时肿瘤细胞间存在激烈的竞争，大量的肿瘤细胞发生凋亡。当细胞发生凋亡后，细胞核中的DNA会被DNA酶逐渐降解并被释放到外周血中。而当DNA和蛋白结合形成核小体，DNA就会受到蛋白的保护而不被酶降解，相反裸露的DNA则会被酶降解。由于细胞中基因的表达水平和核小体的结合程度密切相关，高表达基因的核小体结合数目较少则相对容易被降解，低表达基因的核小体结合数目较多则相对难以被降解。通过对外周血血浆游离DNA进行高通量测序，并对测序数据深度分析，可在全基因组范围内发现核小体足迹差异信息。
目前***常用的方法是外科手术，化疗和放疗。手术只能切除可见的肿瘤病灶，而不能切除发生肿瘤的病因，因此手术后病人容易复发；化学药物治疗在恶性肿瘤综合治疗中仍然是主要手段，但目前化疗的疗效仍不理想。原因是肿瘤本身存在着异质性，即便同一组织学类型，分化程度相同的肿瘤对同一药物的敏感性不同。例如胃癌患者的单药有效率仅为15％-30％，丝裂霉素(MMC)有效率为30％，氟尿嘧啶(5-FU)有效率为21％，表阿霉素(EDI)有效率为19％，联合化疗的有效率也仅为30％-50％。由于化疗药物一般都具有较强的毒性，不适当的化疗既给患者造成痛苦，又不能缓解病情，更重要的是有可能诱发多重耐药，导致治疗失败。放疗是利用高能放射线灭杀癌细胞的治疗方法，治疗范围比较局限，局部控制效果较好，但放疗在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体正常细胞均有毒害作用，并不是每个病人都适合放疗。因此如何更有效地筛选适合的治疗手段和药物，指导临床治疗以提高疗效已成为肿瘤临床治疗瞩目的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的建立一种外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，并筛选出肿瘤放化疗敏感患者与不敏感患者在核小体足迹定位差异的基因，使用秩和检验方法对同一个基因在肿瘤放化疗敏感患者和不敏感患者中的核小体足迹差异基因进行聚类分析，从而实现无创肿瘤放化疗敏感性预测。
本发明提供的技术方案是这样的：
一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法及应用，所述方法包括如下步骤：
(1)将外周血血浆游离DNA进行高通量测序，获取各样品的高通量测序数据；
(2)根据UCSC的RefSeq数据库中所有人类蛋白编码基因的注释信息，获取每个基因的转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)上下游1Kb区域的基因组位置，构建标准核小体定位区域数据库；
(3)利用Bowtie软件将各样品测序所得的测序数据与步骤(2)中核小体足迹定位标准数据库进行比对分析，去除PCR重复序列，去除低质量DNA片段序列、去除未比对到核小体足迹定位区域的DNA片段序列或者比对到多个位置的DNA片段序列，计算统计比对到上述区域的每个样品的reads数，并对统计结果使用RPKM方法进行标准化；
(4)利用秩和检验非参数方法，计算肿瘤放化疗敏感患者与不敏感患者启动子区域核小体足迹定位差异的基因，两组间的变化倍数|log2fold change|≥1且原始P值≤0.05，随后利用Holm-Bonferroni法对原始p值进行矫正，筛选出q-value值≤0.1的基因转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)区域，将它们定义为差异的核小体区域；
(5)利用Cluster软件对有差异的核小体区域覆盖度数据进行标准化，采用等级聚类法根据样本间的相关性对标准化后的数据进行聚类分析，并用R语言pheatmap包对数据进行可视化展示。根据全基因组范围内启动子和终止子核小体的足迹差异，样本类型聚类为肿瘤放化疗敏感患者与不敏感患者。
进一步的，上述的基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，所述的方法数据来源为外周血血浆游离DNA全基因组测序数据，且每个样品数据量不少于6Million reads，数据格式包括fastq、bam、sam。
进一步的，上述的基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，所述核小体足迹差异是指外周血血浆游离DNA全基因组范围内每个基因转录起始位点和转录终止位点区域的核小体分布于该基因其余区域的差异。
进一步的，上述的基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，所述的全基因组范围内核小体足迹差异信息用于聚类分析放化疗敏感的肿瘤患者与放化疗不敏感的肿瘤患者。
进一步的，上述的基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的肿瘤放化疗敏感性预测方法，所述的肿瘤放化疗敏感性预测包括肺癌、肠癌。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下技术优点：
1、本发明提供的技术方案针对外周血血浆游离DNA全基因组测序数据的深度分析，可在全基因组范围内发现核小体足迹差异信息，解决了传统方法对组织或者细胞的依赖，是一种无创的核小体足迹差异分析方法，具有覆盖度高、准确性好的特点。
2、本发明提供的技术方案针对已有肿瘤化疗药物敏感性预测方法ATP法、CD-DST法需要新鲜肿瘤组织或细胞、体外培养易污染、操作复杂、评价效率不高等局限，通过对肿瘤患者外周血血浆游离DNA高通量测序数据中核小体足迹差异的聚类分析及深度机器学习，实现肿瘤无创放化疗敏感性预测。因此本发明的目的是提供一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的肿瘤放化疗敏感预测方法。
3、本发明提供的技术方案有效解决了肿瘤放化疗敏感性检测取材复杂、检测范围狭隘、不能反复取样的问题，本发明数据来源为外周血血浆游离DNA全基因组测序数据，可实现高灵敏度、非突变位点和特定基因依赖的无创肿瘤放化疗敏感性预测方法。
总而言之，本发明提供的方法结合高通量测序技术，通过外周血血浆游离DNA高通量测序数据中核小体足迹差异的聚类分析实现肿瘤放化疗敏感性预测，不仅解决了现有ATP法、CD-DST法具有的肿瘤组织或肿瘤细胞依赖，操作复杂、肿瘤细胞易污染、评价效率不高等特点在临床上接受度不高的问题，而且有效解决了现有基因位点突变检测法对特定基因和突变位点检测的依赖，全面提升了高通量测序数据分析的深度和准确度，实现了对肿瘤患者的无创放化疗敏感性预测，具有全面、准确、覆盖度高的特点。
附图说明
图1肺癌化疗敏感组与不敏感组血浆游离DNA聚类图；
图2肠癌化疗敏感组与不敏感组血浆游离DNA聚类图；
具体实施方式
下面将以具体实施例对本发明有益效果作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：肺癌的化疗敏感组与化疗不敏感组聚类分析
基于5例肺癌化疗敏感与6例不敏感患者的外周血血浆游离DNA高通量测序数据，进行TSSs和TTSs区域的覆盖度差异分析，发现化疗敏感的患者与不敏感患者具有差异的TSSs和TTSs区域178个(见表2)，其中88个差异TSSs区域的覆盖度在敏感患者组中上调，90个差异TSSs区域的覆盖度在敏感患者中下调。通过利用差异表达的基因进行无监督的等级聚类分析，结果发现基于178个差异基因能够将样本聚成敏感和不敏感2种类别，且两类人群的覆盖度差异基因的模式显著差异，提示利用该方法能用于肺癌化疗敏感性预测。
具体实施步骤如下：
步骤1：高通量测序数据获取：5例肺癌化疗敏感与6例不敏感患者的外周血血浆游离DNA高通量测序数据来源于Ion Torrent ProtonTM测序仪所生成的测序数据(见表1)。
步骤2：核小体定位：通过UCSC的RefSeq数据库，获取目前所有人类蛋白编码基因的转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)上下游1Kb区域的基因组位置，并构建标准核小体定位区域数据库。
步骤3：利用Bowtie软件将各样品测序数据与步骤(2)中核小体足迹定位标准数据库进行比对分析，去除PCR重复序列，去除低质量DNA片段序列、去除未比对到核小体足迹定位区域的DNA片段序列或者比对到多个位置的DNA片段序列，计算统计比对到上述区域的每个样品的reads数，并对统计结果使用RPKM方法进行标准化；
步骤4：利用秩和检验非参数方法，计算肿瘤放化疗敏感患者与不敏感患者启动子区域核小体足迹定位差异的基因，两组间的变化倍数|log2fold change|≥1且原始P值≤0.05。随后利用Holm-Bonferroni法对原始p值进行矫正，筛选出q-value值≤0.1的基因转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)区域，并定义为差异的核小体区域，发现肺癌化疗敏感组和肺癌化疗不敏感组有差异的核小体区域178个(见表2)，其中88个差异的核小体区域的覆盖度在敏感患者组中上调，90个差异的核小体区域的覆盖度在敏感患者中下调。
步骤5：利用Cluster软件对有差异的核小体区域覆盖度数据进行标准化，采用等级聚类法根据样本间的相关性对标准化后的数据进行聚类分析。结果发现基于178个差异基因能够将样本聚成化疗敏感组与化疗不敏感组两种类别，且分支间覆盖度差异基因的模式显著差异(见图1)。
表1 11例肺癌患者血浆样本信息及测序reads数、平均读长信息
表2. 178个差异覆盖度分析TSSs和TTSs区域及对应的基因列表
实施例2：以结直肠癌新辅助放化疗的完全缓解组与不敏感组进行聚类比较分析基于5例局部晚期结直肠癌新辅助放化疗完全缓解与4例不敏感患者的外周血血浆游离DNA高通量测序数据(见表3)，进行TSSs和TTSs区域的覆盖度差异分析，发现放化疗敏感的患者与不敏感患者具有差异的TSSs和TTSs区域597个(见表4)，其中368个差异TSSs区域的覆盖度在敏感患者组中上调，229个差异TSSs区域的覆盖度在敏感患者中下调。通过利用差异表达的基因进行无监督的等级聚类分析，结果发现基于597个差异基因能够将样本聚成完全缓解和不敏感2种类别，且两类人群的覆盖度差异基因的模式显著差异，提示利用该方法能够用于预测局部晚期结直肠癌新辅助放化疗敏感性。
具体实施步骤如下：
步骤1：高通量测序数据获取：5例结直肠癌化疗敏感与4例不敏感患者的外周血血浆游离DNA高通量测序数据来源于Ion Torrent ProtonTM测序仪所生成的测序数据(见表3)。
步骤2：核小体定位：通过UCSC的RefSeq数据库，获取目前所有人类蛋白编码基因的转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)上下游1Kb区域的基因组位置，并构建标准核小体定位区域数据库。
步骤3：利用Bowtie软件将各样品测序数据与步骤(2)中核小体足迹定位标准数据库进行比对分析，去除PCR重复序列，去除低质量DNA片段序列、去除未比对到核小体足迹定位区域的DNA片段序列或者比对到多个位置的DNA片段序列，计算统计比对到上述区域的每个样品的reads数，并对统计结果使用RPKM方法进行标准化；
步骤4：利用秩和检验非参数方法，计算肿瘤放化疗敏感患者与不敏感患者启动子区域核小体足迹定位差异的基因，两组间的变化倍数|log2fold change|≥1且原始P值≤0.05。随后利用Holm-Bonferroni法对原始p值进行矫正，筛选出q-value值≤0.1的基因转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)区域，并定义为差异的核小体区域，发现肺癌化疗敏感组和肺癌化疗不敏感组有差异的核小体区域597个(见表4)，其中368个差异的核小体区域覆盖度在敏感患者组中上调，229个差异的核小体区域覆盖度在敏感患者中下调。
步骤5：利用Cluster软件对有差异的核小体区域覆盖度数据进行标准化，采用等级聚类法根据样本间的相关性对标准化后的数据进行聚类分析。结果发现基于597个差异基因能够将样本聚成完全缓解与不敏感组两种类别，且分支间覆盖度差异基因的模式显著差异(见图2)。
表3 9例结直肠癌患者血浆样本信息及测序reads数、平均读长信息
表4 597个TSSs和TTSs区域差异基因列表

Claims (6)

1.一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将外周血血浆游离DNA进行高通量测序，获取各样品的高通量测序数据；
(2)根据UCSC的RefSeq数据库中所有人类蛋白编码基因的注释信息，获取每个基因的转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)上下游1Kb区域的基因组位置，构建标准核小体定位区域数据库；
(3)利用Bowtie软件将各样品测序所得的测序数据与步骤(2)中标准核小体定位区域数据库进行比对分析，去除由文库构建和高通量测序引起的PCR重复序列，去除MAPQ＝0的低质量DNA片段序列、去除未比对到核小体足迹定位区域的DNA片段序列或者比对到多个位置的DNA片段序列，计算统计比对到上述区域的每个样品的reads数，并对统计结果使用RPKM方法进行标准化；
(4)利用秩和检验非参数方法，计算肿瘤放化疗敏感患者与不敏感患者启动子区域核小体足迹定位差异的基因，两组间的变化倍数|log2 fold change|≥1且原始P值≤0.05，随后利用Holm-Bonferroni法对原始p值进行矫正，筛选出q-value值≤0.1的基因转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)区域，将它们定义为差异的核小体区域；
(5)利用Cluster软件对筛选出q-value值小于0.1的基因转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)区域覆盖度数据进行标准化，采用等级聚类法根据样本间的相关性对标准化后的数据进行聚类分析，并用R语言pheatmap包对数据进行可视化展示，根据全基因组范围内启动子和终止子核小体的足迹差异，样本类型聚类为放化疗敏感的肿瘤患者和放化疗不敏感的肿瘤患者。
2.根据权利要求1所述的一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，其特征在于，所述方法数据来源于外周血血浆游离DNA全基因组测序数据，且每个样品至少获得6Million reads的数据量，数据格式包括fastq、bam、sam。
3.根据权利要求1所述的一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，其特征在于，所述方法核小体足迹定位区域为所有人类蛋白编码基因的转录起始位点(TSSs)和转录终止位点(TTSs)上下游1Kb区域的基因组位置。
4.根据权利要求1所述的一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析方法，其特征在于，所述的核小体足迹差异是指外周血血浆游离DNA全基因组范围内每个基因转录起始位点TSSs和转录终止位点TTSs区域的核小体分布与该基因其余区域的差异。
5.一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析的应用，其特征在于，全基因组范围内核小体足迹差异信息的聚类分析结果可用于肿瘤患者放化疗敏感性预测。
6.根据权利要求5所述的一种基于外周血血浆游离DNA核小体足迹差异的聚类分析应用，其特征在于，所述的肿瘤放化疗敏感性预测包括肺癌、结直肠癌。
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