CN110151999A - 用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术与医学领域，涉及一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物可调控TNFAIP3、14‑3‑3ζ、Prohibitin或P‑stat3通路分子蛋白表达水平及转录水平及其下游PD‑L1的蛋白表达水平，进而从增殖、侵袭转移以及免疫逃逸抑制黑素瘤进展。本发明提供了一种可为黑素瘤靶向药物治疗及联合生物治疗提供理论依据和关键靶点的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物。

Description

用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物
技术领域
本发明属于生物技术与医学领域，涉及一种靶向药物，尤其涉及一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物。
背景技术
黑色素瘤是黑素细胞来源的恶性肿瘤，其发病率和致死率在近数十年来逐渐增加。在浅肤色人群中，黑色素瘤发病率按照每年3-7％的比例递增，且超过1/5的黑色素瘤患者发生肿瘤转移，与致死相关。和其他实体肿瘤相比，黑色素瘤侵袭转移比例更高，致死的平均年龄更低。因此，黑色素瘤的发病及进展的分子机制研究也受到极大关注。
既往对于黑色素瘤的发病机制主要着眼于基因背景和日光暴露与黑色素瘤间相互作用的研究。这些研究表明，黑色素瘤存在不同的生物学亚型，其发病机制，基因模式与日光暴露的病因学联系不尽相同。在家族性黑色素瘤中，高外显率黑色素瘤的易感基因位点是CDKN2A，这一位点编码P16和P14ARF，通过视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)及P53通路分别对细胞周期产生调控。在散发的黑色素瘤患者人群中，发现55-60％的黑色素瘤有BRAF突变，而20-30％有NRAS突变。而在一项研究中证实，源于间断日光暴露的黑色素瘤中，59％具有BRAF突变，明显高于其他种类的黑色素瘤。同时，研究发现在色素沉着基因中，黑皮质素-1受体(MC1-R)基因与黑色素瘤相关，其相关性超过临床皮肤表型。
近年来，对于黑色素瘤进展的机制研究主要集中在干细胞、细胞周期的调控及衰老、自噬与凋亡在黑色素瘤发展中的作用。对黑色素瘤与色素痣体细胞基因突变的研究确认了数条对色素痣形成及恶性转化的关键细胞通路。目前已被证实的重要通路包括Rb通路、P53通路、RAS/MAPK通路及PI3K/AKT通路等。在AKT通路中，BRAF/NRAS突变可提高PI3K/AKT级联放大效应，而AKT高表达能够通过激活下游mTOR从而抑制自噬等途径促使肿瘤细胞存活。此外，在免疫机制方面，也发现众多可被自体T细胞和抗体所识别的黑色素瘤抗原，其中重要的抗原包括：(1)突变的肿瘤抗原(如突变P16)；(2)癌/睾丸家族共有的肿瘤特异性抗原(如MAGE-1，MAGE-3，NY-ESO-1等)；(3)细胞分型特异性分化抗原(如酪氨酸激酶、gp100、Melan-A/MART-1等)。由于黑色素瘤属于免疫源性肿瘤，在进展期肿瘤中也发现了数种免疫逃逸机制，包括特异性抗原和MHCI类分子的丢失，免疫抑制性细胞因子的分泌丧失等。
泛素化是一种高度保守的翻译后修饰，能够导致细胞内蛋白相互作用、功能及稳定性的变化。它在多种细胞进程，如细胞周期、转录调节及信号传导中扮演着重要角色，几乎调节细胞生理功能的各个方面。同时，近来研究发现泛素化与自噬过程也有着密切联系：在肌萎缩细胞中，AKT激活所必需的的叉头蛋白O(FOXO)1，3，4能够同时调控自噬及泛素化***；而泛素激酶PINK1也能通过磷酸化泛素，激活泛素连接酶parkin并在线粒体外膜上募集自噬受体并促进自噬发生。泛素化进程被三类酶所调控：泛素化激动酶(E1)能够通过ATP依赖的反应激活泛素化，该过程通过硫酯键连接泛素分子C端及E1酶；泛素缀合酶(E2)通过硫醇化作用从E1酶接收泛素；泛素连接酶(E3)促进泛素转移至基质分子赖氨酸残基，形成异构肽。泛素能够通过受体赖氨酸残基或聚泛素化N端被进一步泛素化。去泛素化是由去泛素化酶(DUBs)调节的泛素化的逆过程，该酶能够水解泛素-亚基肽键从而逆转泛素化作用。目前在人类中发现超过一百种去泛素化酶编码基因，包括羧基端水解酶(UCHs)，泛素特异蛋白酶(USPs)，卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs)，Josephins以及JAB1/MPN/MOV34金属酶(JAMMs)等。除JAMM家族外，均为锌金属蛋白酶。DUBs在调节泛素化途径中具有多种作用，包括从蛋白亚基中移除单一/多聚泛素，通过将泛素从前驱分子上***从而激活泛素等。目前，已有诸多研究发现，去泛素化酶与肿瘤的发生发展具有密切联系。在乳腺癌细胞中，去泛素化酶OTUD3能够通过调节PTEN稳定性从而抑制肿瘤发生；去泛素化酶USP4也能够通过其去泛素化作用保持PRL-3的稳定性并促进结肠癌细胞增殖。
TNFAIP3又被称为肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)，是一种具有负性免疫调节作用的泛素编辑酶。研究发现TNFAIP3的卵巢肿瘤(OTU)域能够发挥去泛素化酶作用。蛋白结构研究发现TNFAIP3-OTU残端有一处半胱氨酸蛋白酶折叠，在其催化水解作用中起着核心作用。同时，对TNFAIP3的第四位锌指结构(ZnF4)研究发现，该结构使TNFAIP3具有泛素连接酶活性，并能结合Lys48联接的泛素链。TNFAIP3限制性表达在胸腺、脾等淋巴组织、器官中，并在炎症反应中发挥着核心调节作用。在免疫细胞内，过表达TNFAIP3能够通过与受体相关作用蛋白丝/苏氨酸激酶(RIPK1)、TNF受体相关因子2(TRAF2)、TRAF6及NF-κB基本调节器(NEMO)进行去泛素化作用从而抑制NF-κB通路，在炎症反应中发挥作用。在受损肝细胞中，TNFAIP3能够通过抑制细胞信号抑制因子3(SOCS3)调控磷酸化STAT3水平，影响IL-6/STAT3通路并来促进肝再生，而SOCS3在黑色素瘤中也被明确证实具有抑癌作用。此外，有研究发现，TNFAIP3在多种肿瘤组织和细胞中发挥调控作用。在边缘区淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤及伯基特型淋巴瘤等多种淋巴瘤组织中，过表达TNFAIP3能够抑制NF-κB活性，并能够抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡。在实体肿瘤中，TNFAIP3能够通过抑制TNF-α及Twist1表达从而抑制肝癌细胞增殖及转移，且过表达TNFAIP3能够降低胰腺癌对于抗肿瘤药吉西他滨的耐药性。提示TNFAIP3可通过多条通路在数种肿瘤中发挥重要作用。
近年来研究表明，CD8+T细胞等免疫细胞所携带的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及肿瘤细胞膜表面配体(PD-L1)在肿瘤免疫逃逸机制中发挥重要作用。有文献报道，Stat3是肿瘤细胞PD-L1主要的转录因子之一，其表达和功能对PD-L1的表达起到重要调控作用。作为stat3表达和功能的主要调控因子，TNFAIP3在肿瘤免疫逃逸机制中的作用也不可忽视。在本课题组的研究中，发现TNFAIP3可通过14-3-3ζ磷酸化及Prohibitin蛋白表达调控stat3表达和功能，进而调控肿瘤进展。
发明内容
为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种可为黑素瘤靶向药物治疗及联合生物治疗提供理论依据和关键靶点的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物可调控TNFAIP3、14-3-3ζ、Prohibitin或P-stat3通路分子蛋白表达水平及转录水平及抑制下游PD-L1的蛋白表达水平，进而从增殖、侵袭转移以及免疫逃逸抑制黑素瘤进展。
上述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物能够抑制TNFAIP3或P-stat3蛋白表达。
上述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物能够促进14-3-3ζ或Prohibitin蛋白表达。
上述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物是TNFAIP3的小干扰RNA、短发夹干扰RNA以及携带小干扰RNA或短发夹干扰RNA的质粒或慢病毒；或者所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物是14-3-3ζ或prohibitin的激动剂。
上述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物还包括靶向药物稳定剂和/或能够增强所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物效果的辅料。
上述辅料是一种或多种在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物在防治黑色素瘤时的应用。
一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物在防治恶性黑色素瘤时的应用。
本发明的优点是：
本发明提供了一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，可抑制恶性黑素瘤增殖、侵袭转移、免疫逃逸作用的信号通路靶点，即TNFAIP3可通过负向调控14-3-3ζ及Prohibitin蛋白表达，进而促进Stat3磷酸化，从而促进黑素瘤增殖、侵袭转移及免疫逃逸作用，抑制TNFAIP3则可通过该信号通路抑制肿瘤上述生物学行为，进而抑制肿瘤进展。本研究分别在细胞、组织中分析TNFAIP3在黑素瘤与痣细胞中的表达水平，并利用细胞及动物模型研究TNFAIP3对黑素瘤增殖、侵袭、转移及免疫逃逸的作用，探究TNFAIP3与黑素瘤生长、发展的相关性，并通过细胞功能实验明确TNFAIP3调控14-3-3ζ和Prohibitin，进而调控Stat3磷酸化这一信号通路在黑素瘤中的作用机制，并通过RNA干扰技术建立稳转细胞系，探究TNFAIP3与14-3-3ζ/Prohibitin/Stat3通路在黑素瘤中的联系，并观察其对黑素瘤进展的影响。本发明为黑素瘤靶向治疗及生物联合治疗提供了一条新的信号通路，在医药学领域的应用前景广阔。本发明以黑素瘤中TNFAIP3的作用及机制为关键切入点，运用分子细胞生物学技术，在分子、细胞、动物以及黑素瘤患者人群水平，***研究靶向TNFAIP3/14-3-3ζ/Prohibitin/Stat3信号通路的具体分子机制，所得结果为黑素瘤靶向药物及联合生物治疗方案的更新提供理论依据和关键靶点。
附图说明
图1是通过CCK-8实验验证沉默TNFAIP3能够抑制黑素瘤细胞A2058以及A375的增殖水平；
图2通过裸鼠荷瘤实验明确敲除TNFAIP3能够明显降低肿瘤瘤团体积(a)、生长速率(b)和平均质量(c)；
图3是通过动物实验验证敲低TNFAIP3能够明显抑制肿瘤瘤团肺转移能力；
图4是通过Western Blot实验明确TNFAIP3可抑制14-3-3ζ磷酸化(b)及Prohibitin蛋白(a)表达；
图5是通过染色质免疫共沉淀实验验证Stat3能够结合PD-L1启动子区域，转录性调控PD-L1表达。
具体实施方式
本发明提供了一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，可抑制恶性黑素瘤增殖、侵袭转移、免疫逃逸作用的信号通路靶点，即TNFAIP3可通过负向调控14-3-3ζ及Prohibitin蛋白表达，进而促进Stat3磷酸化，从而促进黑素瘤增殖、侵袭转移及免疫逃逸作用，抑制TNFAIP3则可通过该信号通路抑制肿瘤上述生物学行为，进而抑制肿瘤进展。
本发明所提供的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物是泛素编辑酶肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)在恶性黑素瘤中的作用及机制研究，以及靶向TNFAIP3及其下游磷酸化14-3-3ζ、prohibitin及Stat3的相关药物或生物制剂对黑素瘤治疗方面的应用。经分子生物学及动物实验证明，在恶性黑素瘤中，TNFAIP3能够对黑素瘤细胞及瘤团的生长、侵袭、转移及PD-L1介导的免疫逃逸具有促进作用。TNFAIP3能够通过其泛素编辑作用抑制肿瘤细胞中14-3-3ζ的磷酸化及prohibitin的表达，进而促进Stat3磷酸化，推动肿瘤进展。针对TNFAIP3及其下游磷酸化14-3-3ζ、prohibitin及Stat3靶向调控的siRNA、shRNA或基因编辑相关技术能够有效控制黑素瘤增殖、侵袭、转移及免疫逃逸，可应用于黑素瘤靶向生物治疗。
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
通过CCK-8实验验证沉默TNFAIP3能够抑制黑素瘤细胞增殖水平，其结果参见图1所示。细胞培养：分别将黑素瘤细胞系A2058/A375细胞的对照组细胞、siTNFAIP3细胞5000个/孔的细胞密度为种于96孔板；37℃，5％CO2条件下于恒温培养箱中分别培养0h、24h、48h、72h后吸去培养基，加入CCK-8试剂(1：10稀释于培养基中)100uL，37℃避光温孵2h后，酶标仪测定OD450吸光值。从图1(NC：阴性对照；shTNFAIP3(1)：TNFAIP3shRNA干涉片段1；shTNFAIP3(2):shRNA干涉片段2)可以看出，沉默TNFAIP3后肿瘤细胞生长增殖速率明显减缓。
实施例2
通过裸鼠荷瘤实验明确敲除TNFAIP3能够明显降低肿瘤瘤团生长速率，结果请参见图2(图2是将人黑素瘤A375细胞系皮下注射至裸鼠体内，连续观察21天后处死小鼠，将生长瘤团取出观察拍照；shNC：阴性对照；shTNFAIP3(1)：TNFAIP3shRNA干涉片段1；shTNFAIP3(2)：shRNA干涉片段2)。动物模型构建：分别将对照组及慢病毒转染shTNFAIP3短发夹RNA的肿瘤细胞以1×107个/只数量皮下注射至免疫缺陷裸鼠体内，每周测量2次瘤团大小，观察3周后处死裸鼠，进行瘤团体积及重量测量。从图2可以看出，敲除TNFAIP3能够明显降低肿瘤瘤团生长速率(b)，以及明显降低瘤团体积大小(a)和重量(c)。
实施例3
通过动物实验验证敲低TNFAIP3能够明显抑制肿瘤瘤团肺转移能力，结果请参见图3。动物模型构建：分别将对照组及慢病毒转染shTNFAIP3短发夹RNA的鼠黑素瘤细胞以1×107个/只数量尾静脉注射至C57小鼠体内，观察2周后处死C57小鼠，取小鼠肺部观察转移灶形成情况。从图3(将鼠黑素瘤细胞B16F10尾静脉注射至C57小鼠体内，21天后处死并将肺部取出观察。NC：阴性对照；shTNFAIP3-1：B16F10细胞携带TNFAIP3shRNA干涉片段1转染；shTNFAIP3-2:B16F10细胞携带shRNA干涉片段2转染。)可以看出，敲低TNFAIP3能够明显抑制鼠肿瘤细胞肺部形成转移灶能力。
实施例4
使用小干扰RNA在肿瘤细胞中敲除TNFAIP3 48h后，收集细胞提取蛋白，WesternBlot分析敲除/过表达TNFAIP3对肿瘤细胞中14-3-3ζ、prohibitin、磷酸化Stat3蛋白表达水平的影响，其结果请参见图4。收取细胞蛋白，先经SDS电泳后，将蛋白转移至PVDF膜上，用5％BSA室温封闭1h，敷上所需检测的蛋白相对应的一抗(其中Anti-P-STAT3，Anti-P-14-3-3ζ，Anti-prohibitin，Anti-TNFAIP3，Anti-GAPDH均购于Abcam公司)，4℃孵育过夜。第二天回收一抗，TBST清洗PVDF膜3次，每次10min，后敷上二抗(Goat anti-rabbit IgG-HRPGoatanti-mouse IgG-HRP购于SANTA公司)，室温孵育1h。后用TBST清洗3次，每次10min。之后均匀涂上发光液，于凝胶成像***上观察。结果如图4所示，干涉/过表达TNFAIP3能够明显负向调控14-3-3ζ磷酸化(b)及Prohibitin蛋白(a)表达，同时正向调控Stat3磷酸化。
实施例5
通过染色质免疫共沉淀实验验证Stat3能够结合PD-L1启动子区域，转录性调控PD-L1表达。其结果请参见图5。实验数据表明，Stat3能够明确结合PD-L1启动子区域序列，提示Stat3为PD-L1转录因子，能够转录性调控PD-L1表达。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物可调控TNFAIP3、14-3-3ζ、Prohibitin或P-stat3通路分子蛋白表达水平及转录水平及抑制下游PD-L1的蛋白表达水平，进而从增殖、侵袭转移以及免疫逃逸抑制黑素瘤进展。
2.根据权利要求1所述的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物能够抑制TNFAIP3或P-stat3蛋白表达。
3.根据权利要求1所述的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物能够促进14-3-3ζ或Prohibitin蛋白表达。
4.根据权利要求1或2或3所述的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物是TNFAIP3的小干扰RNA、短发夹干扰RNA以及携带小干扰RNA或短发夹干扰RNA的质粒或慢病毒；或者所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物是14-3-3ζ或prohibitin的激动剂。
5.根据权利要求4所述的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物还包括靶向药物稳定剂和/或能够增强所述用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物效果的辅料。
6.根据权利要求5所述的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，其特征在于：所述辅料是一种或多种在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物在防治黑色素瘤时的应用。
8.一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物在防治恶性黑色素瘤时的应用。
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