CN110143983A - 一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法 - Google Patents

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CN110143983A CN201910558431.2A CN201910558431A CN110143983A CN 110143983 A CN110143983 A CN 110143983A CN 201910558431 A CN201910558431 A CN 201910558431A CN 110143983 A CN110143983 A CN 110143983A
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李培
何杰
姜爱斌
王辉
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Abstract

本发明属于药物合成领域，一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1）化合物1经三甲基溴硅烷取代，再经NaOH水溶液水解得化合物2；2）化合物2与化合物3在N‑甲基吡咯烷酮中，经三乙胺催化得到化合物4；3）化合物4经过精制，得化合物5，即[[2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。本发明所述一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，该方法具有原料药稳定性好、生产工艺简单的优点，适合大规模商业化生产。

Description

一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的制备方法，具体涉及阿德福韦酯的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是一种热不稳定性药物，易于水解。其用于长期治疗，慢性乙型肝炎的核苷酸类似物的抗病毒药物。另外，阿德福韦酯具有耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好、临床效率高等特点。因此，阿德福韦酯仍然具有较好的市场前景。原研专利CN1216062保护了无水晶型(形态1)、二水合物晶型(形态2)、甲醇溶剂化晶型(形态3)、富马酸盐晶型(形态4)，其中无水晶型为药用晶型，DSC在102℃附近有吸热峰，粉末衍射在2θ角在6.9、11.8、15.7、17.2、20.7附近存在XRD光谱峰。
原研专利CN1216062介绍了阿德福韦酯的制备路线。该路线利用化合物1([[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯)经三甲基溴硅烷取代，再经NaOH水解得到化合物2(阿德福韦)，化合物2与化合物3(特戊酸氯甲酯)在N-甲基吡咯烷酮中、三乙胺催化下得到化合物4(阿德福韦酯)：
该合成路线步骤短，原料及试剂、溶剂易于获得，操作简单，无特殊设备需求，总之该工艺较为成熟。但按照原研专利CN1216062工艺参数，得到的原料药(无水晶型)热不稳定，易于水解；稳定性较差，保质期较短；粒径较小，流动性较差，不利于后续制剂使用。
发明概述
本发明针对所述问题，发明人为增强原料药稳定性，延长原料药保质期，探索出一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，该方法操作简单，原料药收率高，原料药质量和工艺稳定，适合商业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括：
(1)化合物1在反应试剂a中经硅烷试剂取代，再经NaOH水溶液水解得化合物2；
(2)化合物2与化合物3在反应溶剂b中经有机弱碱催化得化合物4；
(3)化合物4经过结晶精制，得化合物5，即[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。
所述步骤(1)所述的反应温度为50～80℃；所述的反应溶剂a为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的化合物1用量为1摩尔当量；所述的硅烷试剂用量为2～5摩尔当量。
所述步骤(1)所述的反应溶剂a为DMF、乙腈或四氢呋喃；所述的硅烷试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
所述步骤(2)所述的反应温度为40～70℃；所述的反应溶剂b为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的反应用碱为有机弱碱；所述的碱用量为2～6摩尔当量；所述的化合物3用量为4～8摩尔当量。
所述步骤(2)所述的反应溶剂b为DMF、N-甲基吡咯烷酮；所述的有机弱碱为三乙胺或吡啶。
所述步骤(3)所述的反应温度为40～60℃；所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、丙酮和异丙醚一种或任意两种以上组合。
所述步骤(3)所述的析晶溶剂配比为化合物4：乙酸乙酯或丙酮：异丙醚或甲基叔丁基醚为1:2:2，其中所述的溶剂含水量小于0.1％。
所述步骤(3)所述的析晶方式为35～40℃加入0.1～1％晶种，降温至25～35℃保温析晶，再降温至0～10℃析晶。
进一步说明：所述所述步骤(1)所述的反应温度优选50～80℃，更优选60～70℃，反应时间1～2小时。
所述所述步骤(1)所述的反应溶剂优选DMF、乙腈、四氢呋喃，更优选乙腈。
所述所述步骤(1)所述的硅烷试剂优选三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷，更优选三甲基溴硅烷。
所述所述步骤(1)所述的三甲基溴硅烷用量优选2～5摩尔当量，更优选3.5摩尔当量。
所述所述步骤(2)所述的反应温度优选40～70℃，更优选50～55℃，反应时间5～7小时。
所述所述步骤(2)所述的反应溶剂优选为DMF、N-甲基吡咯烷酮，更优选N-甲基吡咯烷酮。
所述所述步骤(2)所述的反应用碱优选三乙胺、吡啶，更优选三乙胺。
所述所述步骤(2)所述的碱用量优选2～6摩尔当量，更优选4摩尔当量。
所述所述步骤(2)所述的化合物3用量优选4～8摩尔当量，更优选6摩尔当量。
所述所述步骤(3)所述的反应温度优选40～60℃，更优选40～45℃。
所述所述步骤(3)所述的反应析晶溶剂优选乙酸乙酯和异丙醚、丙酮和甲基叔丁基醚、丙酮和异丙醚，更优选丙酮和甲基叔丁基醚。
所述所述步骤(3)所述的析晶方式优选35～40℃加入0.1～1％晶种，更优选37～39℃加入0.3％晶种。
所述所述步骤(3)所述的析晶方式优选降温至25～35℃保温析晶，更优选30～35℃析晶。
有益效果
本发明创新之处：
现有技术获得的原料药稳定性较差，保质期较短；粒径较小，流动性较差，不利于后续制剂使用。针对工艺中存在的问题，本发明对已有工艺进行了优化改进如：
1.采用丙酮和甲基叔丁基醚对制备的化合物4进行精制，通过加入晶种和梯度降温析晶，得到大粒径阿德福韦酯，减少其与外界接触的表面积，达到制备高稳定性阿德福韦酯的目的。
2.对原研专利CN1216062各步所有物料配比，重新进行考察并进行了优化。
经过以上改进，减少了副反应，提高了原料药质量，增强了原料药的稳定性，适宜于商业化生产。
本发明工艺无特殊设备要求，无特殊反应参数，操作简单，目前已完成1公斤级工艺验证，满足商业大生产需求，路线总收率达到30％～40％，纯度99.9％以上，满足内控标准。
附图说明
图1为化合物2核磁共振氢谱；
图2为化合物2核磁共振碳谱；
图3为化合物5核磁共振氢谱；
图4为化合物5核磁共振碳谱；
图5为实施例1化合物5差示量热(DSC)；
图6为实施例1化合物5粉末衍射；
图7为实施例1化合物5红外谱图。
图8为对比例1化合物5差示量热(DSC)；
图9为对比例1化合物5粉末衍射
具体实施方式
下面结合实施例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为发明所述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
向50L反应釜中加入乙腈5.20kg(2w/w)，搅拌下加入化合物1 2.60kg(1eq)、三甲基溴硅烷4.24kg(3.5eq)，升温至65±5℃，保温反应2小时。45±5℃有机相减压浓缩至无液体馏出，有机相加入纯化水7.80kg(3w/w)溶解，升温至55±5℃搅拌0.5小时；向50L反应釜中滴加30％NaOH水溶液调pH至2.5～3.5，升温至75±5℃保温搅拌2小时；降温至3±3℃保温搅拌3小时；离心，滤饼依次用纯化水2.60kg(1w/w)、乙醇1.30kg(0.5w/w)洗涤；向50L反应釜中加纯化水10.40kg(4w/w)，搅拌下加入滤饼，升温至75±5℃，打浆2小时；降温至3±3℃保温3小时；离心，滤饼用纯化水2.60kg(1w/w)洗涤；滤饼于65±5℃真空烘干，得化合物2白色粉末1.86kg，收率86.2％。1HNMR(400MHz,dDMSO)δ:3.3898～3.4108(d,2H,O-CH2-P),3.7974～3.8104(m,2H,O-CH2-CH2),4.1678～4.1939(m,2H,-CH2CH2-N),7.8276(s,1H,N-CH-N),8.0001(s,1H,N-CH-N-CH2)。13CNMR(400Hz,DMSO)δ:43.3421,68.2786,69.9573,117.7349,142.6915,148.2684,151.9032,154.8810见附图1～2。
食盐水配制：向50L釜中加入39.00kg纯化水，搅拌下加入14.62kgNaCl。
向50L反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入化合物2 1.70kg、三乙胺2.52kg(4eq)、化合物3 5.62kg(6eq)，充氮气保护，升温至50～55℃，保温5～7小时，HPLC监测化合物4＞74％；反应液冷却至25±5℃；将反应液转移到100L周转桶中加34kg(20w/w)乙酸乙酯，25±5℃搅拌0.5h；压滤，滤饼用8.50kg乙酸乙酯(5w/w)洗涤，合并有机相至200L釜；有机相加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；水相转移至200L釜中，加17.00kg乙酸乙酯(10w/w)，搅拌0.5h，分液；合并有机相，加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相中加入17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加3.40kg(2w/w)无水硫酸钠，170g(0.1w/w)活性炭，于25±5℃搅拌1h；压滤，滤饼用3.40kg(2w/w)乙酸乙酯洗涤；滤液转移至200L釜中，40±5℃减压浓缩至约8.5L(5v/w)；加入15.30kg甲基叔丁基醚(9w/w)，升温至43±3℃，搅拌0.5h；冷却至5±5℃，析晶12h；离心，滤饼用1.70kg甲基叔丁基醚(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物4白色1.66kg，收率53.2％。
向10L四口瓶中加入丙酮2.50kg(2w/w)，搅拌下加入化合物4 1.25kg，升温至40～45℃；缓慢加入甲基叔丁基醚2.50kg(2w/w)，升温至40～45℃，保温搅拌0.5h；保温压滤至20L玻璃析晶釜中，升温至40～45℃，保温0.5h；缓慢降温；38±1℃加入0.3％晶种；缓慢降温至30～35℃，保温养晶6h；缓慢降温至5±5℃，保温析晶12h；离心，滤饼用甲基叔丁基醚1.25kg(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物5白色结晶性粉末1.00kg，收率78.1％。1HNMR(400MHz,dDMSO)δ:1.1452(s,18H,-CH3),3.9021～3.9914(m,4H,N-CH2-CH2-O),4.3267～4.3529(s,2H,O-CH2-P),5.5453～5.6049(m,4H,O-CH2-CO),7.1958(s,2H,NH2),8.0760～8.1465(m,2H,N-CH-N).13CNMR(400Hz,DMSO)δ:175.9465,155.8738,152.2783,149.4673,140.8699,118.5507,81.4563,70.4544,64.9420,63.3296,42.2869,26.3393。见附图3～4。
按照实施例1操作，总收率为35.8％。
实施例2
向50L反应釜中加入DMF5.20kg(2w/w)，搅拌下加入化合物1 2.60kg(1eq)、三甲基氯硅烷1.72kg(2eq)，升温至55±5℃，保温反应2小时。45±5℃有机相减压浓缩至无液体馏出，有机相加入纯化水7.80kg(3w/w)溶解，升温至55±5℃搅拌0.5小时；向50L反应釜中滴加30％NaOH水溶液调pH至2.5～3.5，升温至75±5℃保温搅拌2小时；降温至3±3℃保温搅拌3小时；离心，滤饼依次用纯化水2.60kg(1w/w)、乙醇1.30kg(0.5w/w)洗涤；向50L反应釜中加纯化水10.40kg(4w/w)，搅拌下加入滤饼，升温至75±5℃，打浆2小时；降温至3±3℃保温3小时；离心，滤饼用纯化水2.60kg(1w/w)洗涤；滤饼于65±5℃真空烘干，得化合物2白色粉末1.71kg，收率79.2％。
食盐水配制：向50L釜中加入39.00kg纯化水，搅拌下加入14.62kgNaCl。
向50L反应釜中加入DMF，搅拌下加入化合物2 1.70kg、三乙胺1.26kg(2eq)、化合物3 3.75kg(4eq)，充氮气保护，升温至40～50℃，保温5～7小时，HPLC监测化合物4＞74％；反应液冷却至25±5℃；将反应液转移到100L周转桶中加34kg(20w/w)乙酸乙酯，25±5℃搅拌0.5h；压滤，滤饼用8.50kg乙酸乙酯(5w/w)洗涤，合并有机相至200L釜；有机相加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；水相转移至200L釜中，加17.00kg乙酸乙酯(10w/w)，搅拌0.5h，分液；合并有机相，加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相中加入17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加3.40kg(2w/w)无水硫酸钠，170g(0.1w/w)活性炭，于25±5℃搅拌1h；压滤，滤饼用3.40kg(2w/w)乙酸乙酯洗涤；滤液转移至200L釜中，40±5℃减压浓缩至约8.5L(5v/w)；加入15.30kg甲基叔丁基醚(9w/w)，升温至43±3℃，搅拌0.5h；冷却至5±5℃，析晶12h；离心，滤饼用1.70kg甲基叔丁基醚(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物4白色1.42kg，收率45.5％。
向10L四口瓶中加入乙酸乙酯2.50kg(2w/w)，搅拌下加入化合物4 1.25kg，升温至40～45℃；缓慢加入异丙醚2.50kg(2w/w)，升温至40～45℃，保温搅拌0.5h；保温压滤至20L玻璃析晶釜中，升温至40～45℃，保温0.5h；缓慢降温；36±1℃加入0.1％晶种；缓慢降温至25～30℃，保温养晶6h；缓慢降温至5±5℃，保温析晶12h；离心，滤饼用甲基叔丁基醚1.25kg(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物5白色结晶性粉末0.86kg，收率68.8％。
按照实施例2操作，总收率为24.8％。
实施例3
向50L反应釜中加入四氢呋喃5.20kg(2w/w)，搅拌下加入化合物1 2.60kg(1eq)、三甲基碘硅烷7.92kg(5eq)，升温至75±5℃，保温反应2小时。45±5℃有机相减压浓缩至无液体馏出，有机相加入纯化水7.80kg(3w/w)溶解，升温至55±5℃搅拌0.5小时；向50L反应釜中滴加30％NaOH水溶液调pH至2.5～3.5，升温至75±5℃保温搅拌2小时；降温至3±3℃保温搅拌3小时；离心，滤饼依次用纯化水2.60kg(1w/w)、乙醇1.30kg(0.5w/w)洗涤；向50L反应釜中加纯化水10.40kg(4w/w)，搅拌下加入滤饼，升温至75±5℃，打浆2小时；降温至3±3℃保温3小时；离心，滤饼用纯化水2.60kg(1w/w)洗涤；滤饼于65±5℃真空烘干，得化合物2黄色粉末1.76kg，收率81.5％。
食盐水配制：向50L釜中加入39.00kg纯化水，搅拌下加入14.62kgNaCl。
向50L反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入化合物2 1.70kg、吡啶2.95kg(6eq)、化合物3 5.62kg(6eq)，充氮气保护，升温至60～70℃，保温5～7小时，HPLC监测化合物4＞74％；反应液冷却至25±5℃；将反应液转移到100L周转桶中加34kg(20w/w)乙酸乙酯，25±5℃搅拌0.5h；压滤，滤饼用8.50kg乙酸乙酯(5w/w)洗涤，合并有机相至200L釜；有机相加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；水相转移至200L釜中，加17.00kg乙酸乙酯(10w/w)，搅拌0.5h，分液；合并有机相，加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相中加入17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加17.00kg食盐水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相加3.40kg(2w/w)无水硫酸钠，170g(0.1w/w)活性炭，于25±5℃搅拌1h；压滤，滤饼用3.40kg(2w/w)乙酸乙酯洗涤；滤液转移至200L釜中，40±5℃减压浓缩至约8.5L(5v/w)；加入15.30kg甲基叔丁基醚(9w/w)，升温至43±3℃，搅拌0.5h；冷却至5±5℃，析晶12h；离心，滤饼用1.70kg甲基叔丁基醚(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物4白色1.46kg，收率46.8％。
向10L四口瓶中加入丙酮2.50kg(2w/w)，搅拌下加入化合物4 1.25kg，升温至40～45℃；缓慢加入异丙醚2.50kg(2w/w)，升温至40～45℃，保温搅拌0.5h；保温压滤至20L玻璃析晶釜中，升温至40～45℃，保温0.5h；缓慢降温；38±1℃加入0.3％晶种；缓慢降温至30～35℃，保温养晶6h；缓慢降温至5±5℃，保温析晶12h；离心，滤饼用甲基叔丁基醚1.25kg(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物5白色结晶性粉末0.88kg，收率70.4％。
按照实施例3操作，总收率为26.9％。
对比例1(CN1216062)：
向50L反应釜中加入乙腈5.20kg(2w/w)，搅拌下加入化合物1 2.60kg(1eq)、三甲基碘硅烷4.24kg(3.5eq)，升温至65±5℃，保温反应2小时。45±5℃有机相减压浓缩至无液体馏出，有机相加入纯化水7.80kg(3w/w)溶解，升温至55±5℃搅拌0.5小时；向50L反应釜中滴加30％NaOH水溶液调pH至2.5～3.5，升温至75±5℃保温搅拌2小时；降温至3±3℃保温搅拌3小时；离心，滤饼依次用纯化水2.60kg(1w/w)、乙醇1.30kg(0.5w/w)洗涤；向50L反应釜中加纯化水10.40kg(4w/w)，搅拌下加入滤饼，升温至75±5℃，打浆2小时；降温至3±3℃保温3小时；离心，滤饼用纯化水2.60kg(1w/w)洗涤；滤饼于65±5℃真空烘干，得化合物2白色粉末1.86kg，收率86.2％。
向50L反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入化合物2 1.70kg、三乙胺2.52kg(4eq)、化合物3 5.62kg(6eq)，充氮气保护，升温至50～55℃，保温5～7小时，HPLC监测化合物4＞74％；反应液冷却至25±5℃；将反应液转移到100L周转桶中加34kg(20w/w)乙酸异丙酯，25±5℃搅拌0.5h；压滤，滤饼用8.50kg乙酸异丙酯(5w/w)洗涤，合并有机相至200L釜；有机相加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；水相转移至200L釜中，加17.00kg乙酸异丙酯(10w/w)，搅拌0.5h，分液；合并有机相，加17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；有机相中加入17.00kg纯化水(10w/w)，搅拌0.5h，分液；滤液转移至200L釜中，40±5℃减压浓缩至干；加入3.40kg丙酮(2w/w)溶解，加入6.80kg(4w/w)甲基叔丁基醚升温至43±3℃，搅拌0.5h；冷却至5±5℃，析晶12h；离心，滤饼用1.70kg甲基叔丁基醚(1w/w)洗涤；滤饼于40±5℃真空干燥，得化合物5白色粉末1.25kg，收率40.1％。
按照对比例1操作，总收率为34.6％。
实施例1样品与对比例1样品比较结果
实施例1样品与对比例1样品进行比较：两者DSC、粉末衍射与原研专利报道一致，表明两者同为五水晶型，其它检测结果除粒径外较为一致。实施例1样品D50为86μm，而对比例1样品D50为35μm，即实施例1样品要比对比例1样品粒径大；并且实施例1样品要比对比例1样品流动性好。
实施例1样品与对比例1样品比较结果
稳定性考察
将实施例1与对比例1制备的样品，进行加速考察(温度40±2℃，湿度75±5％)，并进行数据对比，结果如下：
实施例样品加速考察结果
实施例1样品在加速条件下放置，阿德福韦单酯加速3月，仅由0.24％增长到0.34％，增长极小；二聚物、阿德福韦均未检出。对比例1样品加速条件下放置，阿德福韦单酯加速3月，仅由0.11％增长到0.32％，增长较大；二聚物杂质由0增长到0.19％，增长较大；阿德福韦未检出。故实施例1样品稳定性，远高于对比例1样品。
另将实施例1样品进行了高温40℃、高湿92.5％、光照5000lx条件下的影响因素考察，结果如下：
实施例1样品影响因素考察
测试项目 阿德福韦单酯/％ 二聚物/％ 阿德福韦/％ 总杂/％
实施例1样品0天 0.24 - - 0.24
实施例1样品高温40℃10天 0.23 - - 0.23
实施例1样品高湿92.5％10天 0.35 - - 0.38
实施例1样品光照5000lx 10天 0.22 - - 0.22
实施例1样品高温40℃30天 0.27 - - 0.27
实施例1样品高湿92.5％30天 0.40 - - 0.44
实施例1样品光照5000lx 30天 0.23 - - 0.23
中国药典限度/％ 1.0 0.5 0.5 2.0
实施例1样品在影响因素条件下放置，仅高湿92.5％条件下，阿德福韦单酯略有增长；二聚物、阿德福韦均未检出。
故按照实施例1制备的样品稳定性极好，工艺无特殊设备要求，无特殊反应参数，操作简单，目前已完成1公斤级工艺验证，满足商业大生产需求。

Claims (8)

1.一种高稳定性阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括：
（1）化合物1在反应试剂a中经硅烷试剂取代，再经NaOH水溶液水解得化合物2；
（2）化合物2与化合物3在反应溶剂b中经有机弱碱催化得化合物4；
（3）化合物4经过结晶精制，得化合物5，即[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）所述的反应温度为50~80℃；所述的反应溶剂a为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的化合物1用量为1摩尔当量；所述的硅烷试剂用量为2~5摩尔当量。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）所述的反应溶剂a为DMF、乙腈或四氢呋喃；所述的硅烷试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）所述的反应温度为40~70℃；所述的反应溶剂b为极性非质子溶剂或非极性溶剂；所述的反应用碱为有机弱碱；所述的碱用量为2~6摩尔当量；所述的化合物3用量为4~8摩尔当量。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）所述的反应溶剂b为DMF、N-甲基吡咯烷酮；所述的有机弱碱为三乙胺或吡啶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的反应温度为40~60℃；所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、丙酮和异丙醚一种或任意两种以上组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的析晶溶剂配比为化合物4：乙酸乙酯或丙酮：异丙醚或甲基叔丁基醚为1:2:2，其中所述的溶剂含水量小于0.1%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）所述的析晶方式为35~40℃加入0.1~1%晶种，降温至25~35℃保温析晶，再降温至0~10℃析晶。
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