CN110139651A - 用于治疗阿片样物质过量的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了适于经鼻递送的药物产品，其包括填充有包含纳美芬的药物组合物的预先引发的装置。还提供了用该药物产品治疗阿片样物质过量的方法。

Description

用于治疗阿片样物质过量的组合物和方法
本申请要求于2016年11月18日提交的、根据美国法典第35卷第119(e)节(35U.S.C.§119(e))的美国临时申请序列号62/424,378的优先权，其特此通过引用并入本文，如同在本文中以其全部内容、出于所有目的而书写地那样。
本文公开了方法、药物组合物、和更具体地包括阿片样物质(opioid)拮抗剂的药物组合物及其使用方法。
近20年来，处方阿片样物质的使用和滥用在美国变得更加普遍。此外，自2010年以来，***和合成阿片样物质诸如芬太尼的滥用急剧增加。因此，因阿片样物质过量的死亡率继续急剧上升。例如，据估计，2015年因阿片样物质过量而死亡近33,000人。目前，通过静脉内(IV)、肌肉内(IM)或皮下(SC)途径给予、可以范围在0.4mg至2mg的初始剂量注射的纳洛酮是阿片样物质过量的所接受的标准治疗。这些注射最常由急诊科和救护车的医务人员给予。最近，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准鼻内(IN)纳洛酮制剂用于阿片样物质过量的治疗。鼻内纳洛酮易于给予，并且很快成为未接受过训练或许可给予注射的第一反应者(急救人员，first responders)的优选给予途径。此外，鼻内给予途径消除了经由***害将传染性疾病(例如，丙型肝炎和HIV)意外传播给第一反应者或医务人员的可能性。
纳美芬(Nalmefene)和纳洛酮(naloxone)是阿片样物质拮抗剂，其与阿片样物质结合相同的脑阿片剂受体。两种阿片样物质拮抗剂都以高亲和力结合这些受体，并通过质量作用(mass action)与阿片样物质(例如羟考酮、***和***)竞争这些受***点。通过代替阿片样物质与这些受体结合，阿片样物质拮抗剂如纳洛酮和纳美芬可以逆转阿片样物质的药理作用，包括呼吸抑制和嗜睡。
纳洛酮的半衰期为1至2小时，这导致作用持续时间短。如果患者过量服用长效阿片样物质(例如***、卡芬太尼)和/或在其***中具有高阿片样物质水平并且未接受额外剂量的纳洛酮，则阿片样物质诱导的中枢神经***抑制可以重新出现。如果患者在偏远/农村地区过量服用，紧急医疗服务可能需要花一个小时或更长时间才能到达过量现场，则这尤其成问题。
纳美芬——纳曲酮(naltrexone)的6-亚甲基类似物——被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于逆转阿片样物质的效果，包括呼吸抑制、镇静和低血压。据报道，一定静脉内(IV)剂量后，其半衰期为8小时和10.8小时之间。虽然纳美芬的IV给予是推荐途径，但如果不能建立静脉通路(进入，access)，也可以通过肌内(IM)和皮下(SC)途径提供。通过IM和SC途径的纳美芬的相对生物利用度大约为100％，但最大血浆浓度(Cmax)发生在SC注射后1.5±1.2小时。当在健康受试者中进行测试时，提供受试者连续IV输注的芬太尼，纳美芬具有比纳洛酮更长的作用持续时间。虽然在毫克/毫克的基础上等效，但纳美芬的清除比纳洛酮慢，因此增加了其作用持续时间。
存在对医务人员通过***害而暴露于血源性病原体的风险的担心。进一步，非医务人员需要接受训练以给予注射。通过鼻内(IN)途径给予的纳美芬——无针替代品——更容易使用，并且可以对降低阿片样物质过量的发病率和死亡率具有重大影响。在因阿片样物质具有长半衰期而过量的情况下，纳美芬可以特别有用。然而，在同行综述文献中既没有报道IN纳美芬的半衰期也没有报道其到达峰值效应的时间(Tmax)。
纳美芬的IN给予有可能增加第一反应者能够用于帮助阿片样物质过量的人的时间，因为与纳洛酮相比，纳美芬的半衰期更长。
因此，需要具有储存稳定制剂的、耐用的、易于使用的、无针装置，其能够使未经训练的个体快速向阿片样物质过量患者递送治疗有效剂量的速效和长效的阿片样物质拮抗剂。治疗有效剂量应足以避免未经训练的个体对患者给予第二剂量的阿片样物质拮抗剂或替代医疗干预的需要，并稳定患者直至可获得专业医疗护理。本文描述的装置满足这种和其他需要。
本文提供了用于治疗阿片样物质过量的方法、组合物和装置，包括给予阿片样物质拮抗剂纳美芬的鼻内制剂。
因此，一方面，本发明提供了治疗阿片样物质过量或其症状的方法。该方法包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的阿片样物质拮抗剂，如纳美芬或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬(nalmefene hydrochloride)或其水合物。
还提供了适于向患者经鼻递送药物组合物的装置，其包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂，如纳美芬和其药学上可接受的盐，其中装置是预先引发的(pre-primed)，并且其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，IN制剂在暴露于成瘾物质或行为之前给予。在一些实施方式中，IN制剂在暴露于成瘾物质或行为之前约1和约2小时之间给予。在一些实施方式中，IN制剂每天给予。在一些实施方式中，IN制剂每天给予两次。在一些实施方式中，IN制剂每天给予三次。在一些实施方式中，IN制剂每天给予四次。在一些实施方式中，IN制剂在全天中根据受试者的需要给予。在一些实施方式中，IN制剂每天给予一次，然后在全天中根据受试者的需要进行另外的后续给予。在一些实施方式中，IN制剂与暴露于成瘾物质或行为同时给予。在一些实施方式中，IN制剂在暴露于成瘾物质或行为后给予。在一些实施方式中，IN制剂在暴露于成瘾物质或行为之前约5分钟和约15分钟之间给予。
在一些实施方式中，IN制剂包含水溶液。在一些实施方式中，IN制剂包含约4mg的纳美芬或其盐。在一些实施方式中，将约0.1mL的所述制剂递送至受试者。在一些实施方式中，制剂包含40mg/mL的纳美芬或其盐。
在一些实施方式中，IN制剂作为单次给予向一个鼻孔给予。在一些实施方式中，IN制剂作为两次给予而向每个鼻孔给予一次。在一些实施方式中，IN制剂作为四次给予而向每个鼻孔给予两次。
在一些实施方式中，包含治疗有效量的纳美芬的药物组合物与赋形剂一起给予。在一些实施方式中，赋形剂是吸收促进剂(吸收增强剂，absorption enhancer)。在一些实施方式中，吸收促进剂是烷基糖(alkylsaccharide)，如十二烷基麦芽糖苷(dodecylmaltoside)。在一些实施方式中，吸收促进剂是烷基糖苷。
在一些实施方式中，药物组合物另外包含一种或多种选自氯化钠、苯扎氯铵、乙二胺四乙酸二钠(edetate disodium)的赋形剂和酸。在一些实施方式中，酸足以实现(achieve)约3.5至约5.5的pH。
在一些实施方式中，治疗有效量包含约1至约10mg的纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、或约15mg的纳美芬。
在一些实施方式中，根据受试者的需要，全天以4mg剂量给予治疗有效量的纳美芬。
在一些实施方式中，治疗有效量的纳美芬在早晨作为首先4mg剂量给予，并且在暴露于成瘾物质或行为之前根据需要给予随后4mg剂量。在一些实施方式中，治疗有效量的纳美芬在早晨作为首先4mg剂量给予，并且在暴露于成瘾物质或行为的同时根据需要给予随后4mg剂量。在一些实施方式中，治疗有效量的纳美芬在早晨作为首先4mg剂量给予，并且在暴露于成瘾物质或行为之后根据需要给予随后4mg剂量。
本文公开了一种实现治疗有效地治疗对其需要的患者中阿片样物质过量的纳美芬的血浆浓度的方法，，同时维持6β-纳曲醇(6β-naltrexol)的血浆浓度低于约4ng/Ml。该方法包括鼻内给予包含约2mg和约16mg之间的纳美芬或其盐或水合物的药物制剂。
本文还公开了包含纳美芬的鼻内药物制剂，其在40分钟内达到至少5ng/mL的Cmax。
附图说明
图1A是显示单次肌内注射后纳美芬的平均血浆浓度和与使用和不使用0.25％(十二烷基麦芽糖苷)的IN给予进行比较的图。
图1B是显示单次肌内注射后纳美芬的平均血浆浓度和与使用和不使用0.25％(十二烷基麦芽糖苷)的IN给予进行比较的图。
图1C是图1A中描绘的数据的半对数图。
图2A是显示4mg纳洛酮IN(0.1ml的40mg/ml溶液)与使用和不使用0.25％Intravail的3mg纳美芬(0.1ml的30mg/ml溶液)IN的血浆浓度的比较的图。这些数据来自先前的研究，其中Tmax为0.5小时(30分钟)。
图2B是图2A中描绘的数据的半对数图。这些数据来自先前的研究，其中Tmax为0.5小时(30分钟)。这些数据来自先前的研究，其中Tmax为0.5小时(30分钟)。
图2C是显示4mg纳洛酮IN(0.1ml的40mg/ml溶液)与使用和不使用0.25％Intravail的3mg纳美芬(0.1ml的30mg/ml溶液)IN的血浆浓度的比较的图。这些数据来自先前的研究，其中Tmax为0.5小时(30分钟)。
具体实施方式
本文公开了用于治疗阿片样物质过量的方法和组合物，包括给予阿片样物质拮抗剂的鼻内制剂。本文还公开了用于治疗阿片样物质受体介导的疾病、障碍、成瘾、症状或状况的方法和组合物，包括单独或与吸收促进剂组合给予阿片样物质拮抗剂的鼻内制剂。为了清楚和一致，在本专利文件中将使用以下定义。
阿片样物质受体(Opioid receptors)是G蛋白偶联受体(GPCRs)，其由内源性阿片样肽、由临床上重要的生物碱镇痛药如***、和由合成镇痛药如***和芬太尼激活。阿片样物质受体有三种主要类型：δ-阿片样物质受体、κ-阿片样物质受体和μ-阿片样物质受体。阿片样物质抑制呼吸，呼吸主要通过延髓呼吸中枢及来自化学感受器和其他来源的外周输入来控制。阿片样物质经由μ-阿片样物质受体在化学感受器中产生抑制，并经由μ-阿片样物质受体和δ-阿片样物质受体在髓质中产生抑制。虽然有许多介导呼吸控制的神经递质，但是谷氨酸盐和γ-氨基丁酸(GABA)分别是主要的兴奋性和抑制性神经递质。这解释了阿片样物质与苯并二氮和酒精(乙醇，alcohol)相互作用的可能性：苯并二氮和酒精均有助于GABA对GABAA受体的抑制作用，而酒精也会降低谷氨酸盐对NMDA受体的兴奋作用。羟考酮和其他阿片样物质镇痛药(如氢可酮和芬太尼)以及***和***都与致命过量有关。
2016年，大约有64,000人死于药物过量。这些死亡中至少有14,400人涉及处方阿片样物质镇痛药，这些死亡中的近3,300人涉及***、这些死亡中的15,400人涉及***、以及这些死亡中的超过20,000多人归因于芬太尼和相关的合成阿片样物质。总的来说，2016年阿片样物质相关的过量死亡数远远超过了H.I.V.相关的死亡的峰值数和***相关的死亡峰值数。
提供了适于向患者经鼻递送药物组合物的装置，其包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳美芬及其药学上可接受的盐，其中所述装置是预先引发的，并且其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。
还提供了治疗阿片样物质过量或其症状的方法，包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳美芬及其药学上可接受的盐，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
当公开值的范围，并且使用“从n1...到n2”或“在n1...和n2之间”的记数法时，其中n1和n2是数字，那么除非另有说明，否则此记数法意图包括数字本身和它们之间的范围。这个范围在端值之间可以是完整的或连续的并且包括端值。举例来说，“2至6个碳”的范围意图包括2个、3个、4个、5个和6个碳，因为碳以整数单位存在。举例来说，比较“1至3μM(微摩尔)”的范围，其意图包括1μM、3μM、以及介于任意位数的有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)之间的一切。
如本文所用，术语“约”意图限定其修饰的数值，指示这样的值在一定范围内变化。当未列举诸如误差界限或数据图或表中给出的平均值的标准偏差的范围时，术语“约”应理解为意指包括所列举值的范围的更大范围、还有考虑到有效数字而通过向上或向下舍入到该数字而被包括的范围、以及包括所列举值加上或减去20％的范围。
如本文所用，术语“吸收促进剂”是指包含在制剂中以改善药理学活性药物的吸收的功能性赋形剂。该术语通常是指其功能是通过增强鼻粘膜-膜渗透而不是提高溶解度来提高吸收的剂。因此，这种剂有时被称为渗透促进剂。特别地，本文所述的吸收促进剂可以改善细胞旁转运(paracellular transport)(即，通过细胞间隙和紧密连接)、跨细胞转运(即，跨细胞膜的被动扩散或主动转运)、或胞转作用(即，细胞囊泡摄取)。Ozsoy et al.,Molecules 14:3754-79,2009.
吸收促进剂的实例包括抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、西吡氯铵、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰肉碱、十二烷基麦芽糖苷、EDTA、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸(glycodeoxycholic acid)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9(laureth-9)、月桂酸、月桂酰肉碱、月桂硫酸酯钠、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂基醚(polyoxyethylene-9-lauryl ether)、聚山梨酯80、丙二醇、皂树皂苷(quillaiasaponin)、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺酸去氧胆酸、牛磺二氢夫西地酸(牛磺二氢褐霉素酸，taurodihydrofusidic acid)和烷基糖类，包括但不限于十二烷基麦芽糖苷、十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十四烷基-β-D-麦芽糖苷和蔗糖十二烷酸酯(sucrose dodecanoate)。烷基糖类(例如，非离子烷基糖表面活性剂，如烷基糖苷和脂肪酸的蔗糖酯，其由分别通过糖苷键或酯键与糖部分偶联的脂族烃链组成)、环糊精(由六个或更多个单糖单元及中心腔组成的环状寡糖，其与疏水分子形成包合复合物，并且它们主要用于提高药物溶解度和溶解性，并增强低分子量药物吸收)、壳聚糖(由几丁质脱乙酰化产生的线性阳离子多糖)和胆汁盐以及它们的衍生物(如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠和牛磺二氢夫西地酸钠(sodium taurodihydrofusidate)倾向于是其中耐受性最好的吸收促进剂。参见，例如，Aungst,AAPS Journal 14(1):10-8,2011；和Maggio,J.Excipients and Food Chem.5(2):100-12,2014.
如本文所用，术语“烷基糖”是指吸收促进剂。如本文所用，烷基糖是指通过与任意疏水烷基的连接而连接的任意糖，如本领域中已知的。烷基糖类可包括但不限于：烷基糖，如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或-蔗糖苷(-sucroside)；烷基硫代麦芽糖苷，如庚基、辛基、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷，如庚基-或辛基1-硫代α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖(alkylthiosucroses)；烷基麦芽三糖苷(alkyl maltotriosides)；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰胺；通过酰胺键与烷基链连接的异麦芽酮糖(帕拉金糖，palatinose)和异麦芽糖胺(isomaltamine)的衍生物；通过脲与烷基链连接的异麦芽糖胺的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰脲；和蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰胺。疏水性烷基可以选择任意所需的大小，这取决于所需的疏水性和糖部分的亲水性。例如，一个优选的烷基链范围是约9至约24个碳原子。甚至更优选的范围是约9至约16或约14个碳原子。类似地，一些优选的糖类包括通过糖苷键与9、10、12、13、14、16、18、20、22或24个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖和葡萄糖，例如壬基-、癸基-、十二烷基-、和十四烷基蔗糖苷、葡萄糖苷和麦芽糖苷等。
如本文所用，“糖”包括处于直链或环形式、或其组合以形成糖链的单糖、寡糖或多糖。寡糖是具有两个或更多个单糖残基的糖类。这种糖可以选自，例如，任何目前市售的糖种类，或者可以被合成。使用的许多可能的糖类的一些实例包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖和海藻糖。优选的糖类包括麦芽糖、蔗糖和葡萄糖。
术语“活性成分”或“药物活性化合物”在“药物组合物”的上下文中定义，并且意图表示提供主要药理学效果的药物组合物的组分，与“非活性成分”相反，“非活性成分”通常会被认为不提供药学益处。
如本文所用，术语“致动”是指装置的操作，使得药物组合物从其递送。
如本文所用，术语“激动剂”是指与受体相互作用并激活受体并因此引发该受体的生理学或药理学反应特征的部分。如本文所用，术语“拮抗剂”是指与激动剂在相同的位点竞争性结合到受体的部分(例如，内源性配体)，但其不激活由活性形式的受体引起的细胞内反应，从而可以抑制通过激动剂或部分激动剂的细胞内反应。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不减小基线细胞内反应。术语“反向激动剂”是指结合内源形式的受体或结合组成上的活化形式的受体并且抑制由活性形式的受体引起的基线细胞内反应低于在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观察到的正常基线水平的活性的部分。
如本文所用，术语“抗微生物防腐剂”是指具有抗微生物特性的药学上可接受的赋形剂，其被添加到药物组合物中以维持微生物稳定性。
如本文所用，术语“AUC”是指药物血浆浓度-时间曲线下的面积。如本文所用，术语“AUC0-t”是指药物血浆浓度-时间曲线从t＝0到最后可测量浓度下的面积。如本文所用，术语“AUC0-∞”是指外推至∞的药物血浆浓度-时间曲线下的面积。如本文所用，术语“AUC0-t/D”是指标准化至0.4mg IN纳美芬的AUC0-t。如本文所用，术语“AUC0-∞/D”是指标准化至1.5mgIM纳美芬的AUC0-∞。
如本文所用，术语“生物利用度(F)”是指从其给予部位吸收并以未改变的形式到达全身循环的药物剂量的分数。当吸收的药物的分数与其IV生物利用度相关时，使用术语“绝对生物利用度”。它可以使用以下公式计算：
术语“相对生物利用度(Frel)”用于比较药物给予的两种不同的血管外途径，并且其可以使用以下公式计算：
如本文所用，术语“清除率(CL)”是指药物被消除的速率除以其血浆浓度，给出了每单位时间药物从其中完全去除的血浆体积。CL等于消除速率常数(λ)乘以分布体积(Vd)，其中“Vd”是含有体内存在与血浆中相同浓度的药物的量所需的流体体积。如本文所用，术语“表观清除率(CL/F)”是指不考虑药物的生物利用度的清除率。它是剂量与AUC的比。
如本文所用，术语“Cmax”是指最大观察到的血浆浓度。如本文所用，术语“Cmax/D，”是指标准化至1.5mg IM纳美芬的Cmax。
如本文所用，术语“变异系数(CV)”是指样品标准偏差与样品平均值的比。它通常表示为百分比。
如本文所用，术语“置信区间”是指一系列值，其将包括指定百分比的时间的参数的真实平均值。
如本文所用，术语“装置”是指能够将药物递送给对其需要的患者的装置。
如本文所用，术语“递送时间”是指由医疗保健专业人员或未经训练的个体确定个体需要经鼻递送阿片样物质拮抗剂和完成递送之间所流逝的时间量。
如本文所用，术语“疾病”意图为一般是同义词，并且可与术语“障碍”、“综合征”和“状况”(如在医学状况中)互换使用，因为全部都反映了人体或动物体的异常状况或其一部分的异常状况，异常状况损害正常功能、通常通过区别体征和症状来表现、并使人或动物的生活持续时间或质量减少。
如本文所用，术语“消除速率常数(λ)”是指从体内去除药物的分数速率(fractional rate)。此速率在一级动力学中是恒定的并且与体内的药物浓度无关。λ是血浆浓度-时间线的斜率(在对数y标度上)。如本文所用，术语“λz”是指末期(terminalphase)消除速率常数，其中当在半对数图上绘制时，药物血浆浓度-时间曲线的“末期”是直线。末期经常被称为“消除期”，因为在末期降低药物浓度的主要机制是从体内消除药物。终末消除期的区别特征在于血浆中的药物和***的分布量(volumes of distribution)的相对比例保持不变。在此“末期”中，药物从快速和缓慢的分布量返回到血浆，并通过代谢或肾脏***从血浆中永久地去除。
如本文所用，术语“等同的”是指选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂的重量与盐酸纳美芬的特定重量等摩尔。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与药物的活性成分一起配制的天然或合成物质，被包括用于长期稳定、胀大(填充，bulking up)固体制剂、或赋予最终剂型中的活性成分治疗增强作用，如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。
如本文所用，术语“填充的(filled)”是指装置和药物组合物之间的关联，例如，当本文所述的包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的药物组合物存在于形成本文描述的设备的一部分的容器内时。
如本文所用，术语“水合物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本文所述的阿片样物质拮抗剂或其盐。
在提及治疗时，术语“需要治疗”和术语“对其需要”可互换使用，并且是指由护理人员(例如，医生、护士、执业护师)做出的患者将从治疗中受益的判断。“处于阿片样物质过量风险的”个体包括非法使用阿片样物质的个体、意外摄入阿片样物质的个体、以及在医学阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质的个人。
如本文所用，当一个实施方式被定义为与另一个实施方式不同时，则两个实施方式是“互斥的”。例如，其中盐酸纳美芬的量规定为4mg的实施方式与其中盐酸纳美芬的量规定为2mg的实施方式是互斥的。然而，其中盐酸纳美芬的量规定为4mg的实施方式与其中少于约10％的药物组合物经排入(drainage into)鼻咽或向外排出而离开鼻腔的实施方式不互斥。
如本文所用，术语“纳美芬”是指17-环丙甲基-4,5α-环氧-6-亚甲基***喃-3,14-二醇(17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol)，一种具有以下结构的化合物：
盐酸纳美芬(CAS登记号58895-64-0)已经以商品名 和销售。
如本文所用，术语“纳洛酮”是指具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。纳洛酮的CAS登记号为465-65-6。纳洛酮的其他名称包括：17-烯丙基-4,5a-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(17-allyl-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one)；(-)-17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮((-)-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one)；4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-(2-丙烯基)***喃-6-酮(4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one)；和(-)-12-烯丙基-7,7a,8,9-四氢-3,7a-二羟基-4aH-8,9c-亚氨基乙醇菲并[4,5-bcd]呋喃-5(6H)-酮((-)-12-allyl-7,7a,8,9-tetrahydro-3,7a-dihydroxy-4aH-8,9c-iminoethanophenanthro[4,5-bcd]furan-5(6H)-one)。盐酸纳洛酮可以是无水的(CAS登记号357-08-4)并且还形成二水合物(CAS号51481-60-8)。它已经以各种品牌销售，包括 和
如本文所用，术语“纳曲酮”是指具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。纳曲酮的CAS登记号为16590-41-3。纳曲酮的其他名称包括：17-(环丙甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one)；(5α)-17-(环丙甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧***喃-6-酮((5α)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-4,5-epoxymorphinan-6-one)；和(1S,5R,13R,17S)-4-(环丙甲基)-10,17-二羟基-12-氧杂-4-氮杂五环[9.6.1.01,13.05,17.07,18]十八-7(18),8,10-三烯-14-酮((1S,5R,13R,17S)-4-(cyclopropylmethyl)-10,17-dihydroxy-12-oxa-4-azapentacyclo[9.6.1.01,13.05,17.07,18]octadeca-7(18),8,10-trien-14-one)。盐酸纳曲酮(CAS登记号16676-29-2)已经以商品名和销售。
如本文所用，术语“甲基纳曲酮(methylnaltrexone)”是指包含阳离子(5α)-17-(环丙甲基)-3,14-二羟基-17-甲基-4,5-环氧***喃离子-17-离子-6-酮(cation(5α)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-17-methyl-4,5-epoxymorphinanium-17-ium-6-one)的药学上可接受的盐，一种以下结构的化合物：
其中X-是药学上可接受的阴离子。溴化甲基纳曲酮(Methylnaltrexone bromide)(CAS登记号75232-52-7)已经以商品名销售。
如本文所用，术语“鼻孔(nostril)”与“鼻孔(naris)”同义。
术语“阿片样物质拮抗剂”包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬、及其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施方式中，使用本文描述的装置完成经鼻给予。
如本文所用，术语“阿片样物质过量”是指由过量使用一种或多种阿片样物质引起的急性医学状况。阿片样物质过量的症状包括呼吸抑制(包括术后阿片样物质呼吸抑制、急性肺损伤和吸入性肺炎)、中枢神经***抑制(可包括镇静、意识水平改变)、瞳孔缩小(收缩))和心血管抑制(可包括低氧血症和低血压)。阿片样物质过量或疑似阿片样物质过量的可见体征包括：无反应和/或丧失意识(不会对如大喊、摇动或在胸骨上摩擦指关节等刺激作出反应)；呼吸缓慢、不稳定或停止；脉搏缓慢、不稳定或停止；深沉的打鼾或窒息/咕噜声；蓝色或紫色的指甲或嘴唇；苍白和/或湿冷的脸；松弛或无力的肌肉张力；瞳孔收缩；和呕吐。因为阿片样物质过量可能难以诊断和/或量化，特别是难以由非专业人员诊断和/或量化，因此如本文所用，阿片样物质过量的治疗意图包括在阿片样物质中毒患者中治疗疑似阿片样物质过量。可诱导过量的阿片样物质包括可待因、***、***、芬太尼、盐酸羟考酮、酒石酸氢可酮、氢***酮、羟***酮、哌替啶、丙氧芬、***、***、曲马朵、他喷他多(tapentadol)和某些麻醉拮抗剂镇痛药，如纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。在一些实施方式中，阿片样物质激动剂处于遏制滥用的制剂(abuse-deterrent formulation)中。在一些实施方式中，阿片样物质激动剂处于抗篡改制剂(tamper-resistant formulation)中。在一些实施方式中，阿片样物质激动剂选自OxycodoneEgalet氢可酮、Egalet***、Egalet羟考酮、和
术语“患者”是指患有可能受益于治疗有效量的阿片样物质拮抗剂治疗的状况的任何受试者(优选人)。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物；包括但不限于本文所述的阿片样物质拮抗剂的盐、溶剂化物和水合物，所述组合物借此适用于(amenable to use for)哺乳动物(例如，但不限于人)的特定有效结果。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是纳美芬。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指药物组合物的组分与制剂的其他成分相容并且对其接受者不过度有害。
如本文所用，术语“预先引发的”是指一种装置，如鼻用喷雾，其可以通过喷雾泵的第一致动将药物组合物递送给对其需要的患者，即，不需要在给药之前引发泵，如通过致动泵一次或多次直到喷雾出现。
如本文所用，术语“俯卧”是指面朝下躺着的患者。
如本文所用，术语“保护性包装”是指外包装。
术语“受体结合或受体占有率(receptor binding or occupancy)”是指放射性药物与整个身体的受体或其他结合位点之间的动力学的表征，以及放射性药物对这些受体的结合亲和力的表征。
如本文所用，术语“恢复位置(recovery position)”是指患者躺在他/她的一侧的人***置，其中腿或膝盖向外、向前(例如，防止他/她卷胃(rolling onto his/herstomach))并且至少一只手支撑头部(例如，抬起面部以便于呼吸并防止吸入呕吐物)。
在向个体提供本文所公开的共同包装的(co-packaged)药物产品的情况下，术语“提供”包括共同包装药物产品、开出共同包装的药物产品的处方、和分配共同包装的药物产品。提供可以直接对个体(例如，对于阿片样物质激动剂处方适合的个体，或者以其它方式处于阿片样物质过量的风险的个体)或第二个体实施。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本文所述的阿片样物质拮抗剂或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒的、和/或以微量给予人是可接受的。
如本文所用，术语“无菌填充”是指制造本文所述的装置和药物组合物的方法，使得不需要使用防腐剂。可以使用无菌处理或最终灭菌来生产无菌药物产品。最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充和密封产品容器。在无菌过程中，药物产品、容器和闭合装置(closure)首先分别经受适当的灭菌方法，然后放在一起。
如本文所用，术语“储存稳定的”是指这样的药物组合物：其中在特定的温度和湿度下将药物组合物储存特定的时间后，例如，在25℃和60％相对湿度下12个月，至少约90％至99.5％的活性成分保持在未降解状态。
如本文所用，术语“受试者”意图与“患者”同义，并且是指患有可能受益于用治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳美芬治疗的状况的任何哺乳动物(优选人)。
本领域普通技术人员理解术语“基本上不含抗微生物防腐剂”是用以描述包含少于1％w/w的抗微生物防腐剂的药物组合物。
如本文所用，术语“仰卧”是指面朝上躺着的患者。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指在由研究人员、医疗保健提供者或个体寻找的组织、***或个体中引起生物学或药物反应的活性化合物或药剂的量或剂量。治疗有效量可以但不是必需地消除所治疗的疾病、障碍或状况的一种、多种或所有症状。治疗有效量还可以预防疾病进展或出现进一步的症状。
如本文所用，术语“t1/2”或“半衰期”是指一半药物(例如，阿片样物质或阿片样物质拮抗剂)从体内消除所需的时间量或药物浓度下降一半所需的时间。
如本文所用，术语“张度剂”是指改变制剂的同渗质量摩尔浓度的化合物，例如使其变成等张的。张度剂包括右旋糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等。
如本文所用，术语“断层摄影”是指按部分(节段，sections)成像的过程。可以将图像单独地、作为一系列二维切片或一起作为计算机生成的三维表示来查看。
如本文所用，术语“Tmax”是指从给予本文所述的药物组合物到最大药物血浆浓度的时间。
术语“未经训练的个体”是指使用本文所述的装置向患者给予阿片样物质拮抗剂的个体，其中所述个体不是医疗保健专业人员并且未接受使用此装置的培训。
阿片样物质拮抗剂
提供了适于经鼻递送阿片样物质受体拮抗剂的药物产品。阿片样物质受体拮抗剂是公认的一类化学剂。它们已在科学和专利文献中详细描述。阿片样物质拮抗剂，如纳美芬，是特异性逆转阿片样物质激动剂的效果但不具有阿片样物质激动剂活性的剂。
纳美芬可作为盐酸盐商购获得，并且是纳曲酮的6-亚甲基类似物。盐酸纳美芬(17-(环丙甲基)-4,5(-环氧-6-亚甲基***喃-3,14-二醇(17-(cyclopropylmethyl)-4,5<-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol))被批准用于阿片样物质过量逆转，并且可用于预防对阿片样物质成瘾患者的治疗中的令人愉快的效果(euphorigenic effects)。它可以逆转阿片样物质的效果，包括呼吸抑制、镇静和低血压，但患者不会对纳美芬产生耐受性或依赖性。
提供了药物组合物、适于向患者经鼻递送药物组合物的装置、包括前述内容的试剂盒(套组，kits)、和在治疗中使用其的方法，各自包含治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中所述装置是预先引发的，并且其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，治疗有效量等同于约0.5mg至约12mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约0.5mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约12mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约9mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约8mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约7mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约6mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg至约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg至约8mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg至约6mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约6mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约7mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约8mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约9mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.2、约1.4、约1.6、约1.8、约2mg、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8或约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约0.5至约1.0、约0.5至约1.5、约1.5至约2.0、约1.5至约2.5、约1.5至约3.0mg、约1.5至约3.5、或约1.5至约4.0mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于小于10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于小于5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是药物组合物中唯一的药物活性化合物。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是无水盐酸纳美芬。
提供了使用向患者经鼻递送药物组合物的治疗方法，其包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2至约16mg的纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15或约16mg的纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是无水盐酸纳美芬。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬二水合物。
因此，提供了包含纳美芬的用于鼻内给予的药物制剂。在某些实施方式中，制剂是水溶液。在某些实施方式中，制剂每剂量包含约25和约200μL之间的水溶液。在某些实施方式中，制剂每剂量包含约50和约200μL之间的水溶液。在某些实施方式中，制剂每剂量包含不多于约140μL。在某些实施方式中，制剂每剂量包含不多于约100μL。制剂每剂量可包含约25μL、约50μL、约75μL、约100μL、约125μL、约150μL、约175μL或约200μL的水溶液。
在某些实施方式中，制剂包含约1％(w/v)和约16％(w/v)之间的阿片样物质拮抗剂纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2％(w/v)和约12％(w/v)之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2％(w/v)和约10％(w/v)之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2％(w/v)和约8％(w/v)之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2％(w/v)和约4％(w/v)之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约1％(w/v)、约2％(w/v)、约3％(w/v)、约4％(w/v)、约5％(w/v)、约6％(w/v)、约7％(w/v)、或约8％(w/v)的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约1％(w/v)的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2％(w/v)的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约4％(w/v)的纳美芬。
在某些实施方式中，制剂包含约1mg和约16mg之间的阿片样物质拮抗剂纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2mg和约12mg之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2mg和约10mg之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2mg和约8mg之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2mg和约4mg之间的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg或约8mg的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约1mg的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约2mg的纳美芬。在某些实施方式中，制剂包含约4mg的纳美芬。
在某些实施方式中，提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：约2mg和约16mg之间的纳美芬；和约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂。
在某些实施方式中，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：约2％(w/v)和约16％(w/v)之间的纳美芬；和约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)之间的等渗剂。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；和约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2％(w/v)或约4％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物；和约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)之间的等渗剂。
在某些实施方式中，等渗剂是氯化钠。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬；和约0.74mg的氯化钠。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约4mg的盐酸纳美芬；和约0.74mg的氯化钠。
在某些实施方式中，本文提供的上述药物制剂包含不多于约100μL的水溶液。
在某些实施方式中，药物制剂包含约4mg或约4％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，药物制剂包含约2mg或约2％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，盐酸纳美芬作为盐酸纳美芬二水合物提供。
在某些实施方式中，药物制剂另外包含吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.005％至约2.5％之间的吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.05％至约2.5％之间的吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.1％至约0.5％之间的吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.25％的吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.18％的吸收促进剂。在某些实施方式中，吸收促进剂是烷基糖。在某些实施方式中，烷基糖选自十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷(TDM)和蔗糖十二烷酸酯(sucrose dodecanoate)。
在某些实施方式中，烷基糖是(十二烷基麦芽糖苷)。是烷基糖1-O-n-十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷(alkyl saccharide 1-O-n-dodecyl-β-D-maltopyranoside)(可选地称为月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、十二烷基吡喃麦芽糖苷和DDM；C24H46Q11)。烷基糖用于商业食品和个人护理产品中，并且已被指定为食品应用的一般认为安全(GRAS)的物质。它们是经粘膜吸收的非刺激性增强剂，在Draize试验中高达25％的浓度下无气味、无味、无毒、无诱变和非致敏。烷基糖通过提高细胞旁通透性来提高吸收，如通过经上皮电阻的降低所表明；它们也可以提高胞转作用。效果是短暂的。其他烷基糖包括十四烷基麦芽糖苷(TDM)和蔗糖十二烷酸酯。
在某些实施方式中，药物制剂包含约0.005％至约0.05％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.005％至约0.015％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方式中，药物制剂包含约0.01％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方式中，吸收促进剂是苯扎氯铵。
在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.05％和约2.5％(w/v)之间的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.1％和约0.5％(w/v)之间的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.15％和约0.35％(w/v)之间的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.15％和约0.2％(w/v)之间的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.18％(w/v)的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.2％至约0.3％(w/v)的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.25％(w/v)的
当将0.18％加入舒马普坦的鼻内制剂中时，与Imitrex鼻用喷雾相比，最大血浆浓度增加了近四倍，并且Tmax从1-2小时减少至8-10分钟。通过浓度-时间曲线下的面积(AUC)所测量的总暴露增加32％。纳美芬的鼻内制剂有可能在不使用针或延长释放制剂的情况下使用。的内含物可改善某些应用中的药代动力学参数。
在某些实施方式中，药物制剂另外包含等渗剂。鼻内制剂可包含约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)之间的等渗剂，如约0.2％(w/v)、约0.3％(w/v)、约0.4％(w/v)、约0.5％(w/v)、约0.6％(w/v)、约0.7％(w/v)、约0.8％(w/v)、约0.9％(w/v)、约1.0％(w/v)、约1.1％(w/v)、或约1.2％(w/v)。鼻内制剂可包含多于约0.1％(w/v)的等渗剂。鼻内制剂可包含小于约1.2％(w/v)的等渗剂。
在某些实施方式中，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：约2mg和约16mg之间的纳美芬；约0.05mg至约2.5mg的吸收促进剂；和约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂。
在某些实施方式中，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：约2％(w/v)和约16％(w/v)的纳美芬；约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)的吸收促进剂；和约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)之间的等渗剂。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.05mg至约2.5mg的吸收促进剂；和约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2％(w/v)或约4％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物；约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)的吸收促进剂；和约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)之间的等渗剂。
在某些实施方式中，本文提供的上述药物制剂包含不多于约100μL的水溶液。
在某些实施方式中，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：约2mg和约16mg之间的纳美芬；约0.005mg至约0.015mg的吸收促进剂；和约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂。
在某些实施方式中，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：约2％(w/v)和约16％(w/v)之间的纳美芬；约0.005％(w/v)至约0.015％(w/v)的吸收促进剂；和约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)之间的等渗剂。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.005mg至约0.015mg的吸收促进剂；和约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2％(w/v)或约4％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物；约0.005％(w/v)至约0.015％(w/v)的吸收促进剂；和约0.2％(w/v)和约1.2％(w/v)的之间等渗剂。
在某些实施方式中，本文提供的上述药物制剂包含不多于约100μL的水溶液。
在某些实施方式中，等渗剂是氯化钠。
在某些实施方式中，吸收促进剂是(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬；约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；和约0.74mg的氯化钠。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约4mg的盐酸纳美芬；约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；和约0.74mg的氯化钠。
在某些实施方式中，吸收促进剂是苯扎氯铵。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬；约0.01mg的苯扎氯铵；和约0.74mg的氯化钠。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约4mg的盐酸纳美芬；约0.01mg的苯扎氯铵；和约0.74mg的氯化钠。
在某些实施方式中，本文提供的上述药物制剂包含不多于约100μL的水溶液。
在某些实施方式中，药物制剂包含约4mg或约4％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，药物制剂包含约2mg或约2％(w/v)的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，盐酸纳美芬作为盐酸纳美芬二水合物提供。
在某些实施方式中，药物制剂另外包含作为防腐剂和/或表面活性剂的化合物。
在某些实施方式中，防腐剂和/或表面活性剂选自苯扎氯铵、羟苯甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇等、及其混合物；表面活性剂如聚山梨酯80NF、聚氧乙烯20失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20三硬脂山梨坦、聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯20三油酸山梨坦、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三月桂酸酯、三油酸山梨坦、三硬脂山梨坦等、及其混合物。
在某些实施方式中，药物制剂另外包含稳定剂。
在某些实施方式中，稳定剂是依地酸二钠(disodium edetate)(EDTA)。
在一些实施方式中，酸或碱足以实现约3.5-4.0的pH。在一些实施方式中，酸或碱足以实现约3.5-4.5的pH。在一些实施方式中，酸或碱足以实现约4.0-4.5的pH。在一些实施方式中，酸或碱足以实现约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6或约7的pH。
在一些实施方式中，防腐剂、吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂选自苯扎氯铵、环糊精、烷基糖(例如，非离子烷基糖表面活性剂，如烷基糖苷和由分别通过糖苷键或酯键偶联至糖部分的脂族烃链组成的脂肪酸的蔗糖酯)、夫西地酸衍生物、磷脂酰胆碱、微球体和脂质体以及胆汁盐。在一个具体实施方式中，防腐剂、吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂是苯扎氯铵。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸钠(sodium edetate)、依地酸二钠和盐酸。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸二钠和盐酸。
在一些实施方式中，药物组合物包含苯扎氯铵。苯扎氯铵可以起到防腐剂(即使是少量)、吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂(对于这后两者，通常用量较高)的作用。苯扎氯铵由以下结构表示：
其中n是整数，并且可以使用其多于一种的混合物。在一些实施方式中，n为8、10、12、14、16或18，并且在一些实施方式中，n为10、12或14。在一些实施方式中，药物组合物包含约0.005％至约1％的苯扎氯铵。
在其作为表面活性剂的能力中，苯扎氯铵可以影响来自经递送的鼻用喷雾羽流(plume)的液滴的表面张力，产生具有窄液滴尺寸分布(droplet size distribution)(DSD)的球形或基本上球形的颗粒，以及影响液体制剂的粘度。
在一些实施方式中，吸收促进剂是苯扎氯铵。药物组合物可包含约0.01％至约1％的苯扎氯铵。在一些实施方式中，药物组合物包含约0.005％至约0.015％的苯扎氯铵。在一些实施方式中，药物组合物包含约0.01％的苯扎氯铵。
在一些实施方式中，吸收促进剂是烷基糖，例如，非离子烷基糖表面活性剂，如烷基糖苷和由分别通过糖苷键或酯键偶联至糖部分的脂族烃链组成的脂肪酸的蔗糖酯。在一些实施方式中，吸收促进剂是烷基麦芽糖苷(例如，十四烷基麦芽糖苷(TDM)、十二烷基麦芽糖苷等)。在一些实施方式中，吸收促进剂是蔗糖十二烷酸酯。烷基糖用于商业食品和个人护理产品中，并且已被指定为食品应用的一般认为安全(GRAS)的物质。它们是经粘膜吸收的非刺激性增强剂，在Draize试验中高达25％的浓度下无气味、无味、无毒、无诱变和非致敏。不受任何理论束缚，据信烷基糖通过提高细胞旁渗透性来提高吸收，如经上皮电阻的减少所表明；它们也可以提高胞转作用。效果可能是短暂的。
在一些实施方式中，吸收促进剂是——烷基糖1-O-n-十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷(可选地称为月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、十二烷基吡喃麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷和DDM；C24H46Q11)。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.01％至约2.5％的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.1％至约0.5％的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.15％至约0.35％的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.15％至约0.2％的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.18％的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.2％至约0.3％的在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.25％的
本文还提供了降低处于阿片样物质过量风险的个体中阿片样物质过量风险的方法，包括向处于阿片样物质过量风险的个体提供治疗有效量的盐酸纳美芬或其水合物，其中盐酸纳美芬或其水合物包含在预先引发的双剂量装置中，装置适于向患者经鼻递送药物组合物，其中第一体积的药物组合物存在于第一容器中，并且第二体积的药物组合物存在于第二容器中，并且其中治疗有效量的阿片样物质拮抗剂基本上通过药物递送装置的第一致动从第一容器递送进入患者的鼻孔中并且通过药物递送装置的第二致动从第二容器递送进入患者的鼻孔中；每个容器包含药物组合物，药物组合物是约100μL的水溶液，其包含：
盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
有效起到吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂作用的量的苯扎氯铵；
稳定剂；
和足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在某些实施方式中，吸收促进剂选自苯扎氯铵、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、十二烷基麦芽糖苷、甘氨胆酸、月桂醇聚醚-9、牛磺胆酸和牛磺二氢夫西地酸。在某些实施方式中，吸收促进剂是在某些实施方式中，稳定剂是依地酸二钠；和乙二胺四乙酸二钠(edetate disodium)。在某些实施方式中，酸是盐酸。
在某些实施方式中，酸是药物制剂，其包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.74mg的氯化钠；约0.01mg的苯扎氯铵；约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；约0.2mg的乙二胺四乙酸二钠；和足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.74mg的氯化钠；约0.01mg的苯扎氯铵；约0.2mg的乙二胺四乙酸二钠；和足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或碱。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg或约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.74mg的氯化钠；约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；约0.2mg的乙二胺四乙酸二钠；和足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在某些实施方式中，药物制剂包含约4mg的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，药物制剂包含约2.5mg和约8mg之间的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，药物制剂包含约2mg的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，药物制剂包含约2.5mg的盐酸纳美芬或其水合物。在某些实施方式中，药物制剂包含约4mg的盐酸纳美芬二水合物。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；约0.00和约0.50mg之间的化合物，其为氢氧化钠，吸收促进剂；约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和足以实现pH 3.5-5.5的量的酸。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；任选地，约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；约0.005和约0.50mg之间、作为吸收促进剂的化合物；任选地，约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和足以实现pH 3.5-5.5的量的酸。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；约0.05和约0.50mg之间、作为吸收促进剂的化合物；约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和足以实现pH 3.5-5.5的量的酸。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约4mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.74mg的氯化钠；约0.01mg的苯扎氯铵；约0.18mg的(十二烷基麦芽糖苷)；约0.2mg的乙二胺四乙酸二钠；和足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：约2mg的盐酸纳美芬或其水合物；约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；约0.00和约0.50mg之间、作为吸收促进剂的化合物；约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和足以实现pH 3.5-5.5的量的酸。
在某些实施方式中，药物制剂包含：约2mg的盐酸纳美芬二水合物；约0.74mg的氯化钠；约0.01mg的苯扎氯铵；约0.18mg的(十二烷基麦芽糖苷)；约0.2mg的乙二胺四乙酸二钠；和足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在某些实施方式中，治疗有效量包含约2至约16mg的纳美芬。在某些实施方式中，药物制剂包含等同于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15或约16mg的盐酸纳美芬的量。在某些实施方式中，药物制剂包含等同于约4mg至约8mg的盐酸纳洛酮的量。在某些实施方式中，药物制剂包含等同于约16mg的盐酸纳洛酮的量。
鼻用药物递送装置和试剂盒
还提供了包含本文所述药物组合物的鼻用药物递送装置。本文中的药物组合物处于适于向患有阿片样物质过量；或阿片样物质受体介导的疾病、障碍、成瘾、症状或状况的受试者经鼻递送的装置中，包括给予纳美芬的鼻内制剂。在一些实施方式中，装置是预先引发的。在一些实施方式中，此装置可在使用前引发。在一些实施方式中，装置可用一只手致动。
经鼻递送被认为是一种有吸引力、安全且易于给予的无针、全身药物递送途径，特别是当需要快速吸收和起作用时。此外，经鼻递送可以帮助解决与生物利用度差、吸收缓慢、药物降解和胃肠道中的不良事件(AEs)相关的问题，并避免肝脏中的首次通过代谢。
液体鼻用制剂主要是水溶液，但也可以递送悬浮液和乳液。在传统的喷雾泵***中，通常需要抗微生物防腐剂来维持液体制剂中的微生物稳定性。
一些急诊医疗服务(emergency medical service)(EMS)程序已经开发了一种***，其使用经批准药物的现有技术和现有医疗装置以经鼻给予阿片样物质拮抗剂纳洛酮，尽管是以非FDA批准的方式。这已经通过使用可注射制剂(1mg/mL)并经由市售的鼻用雾化器/喷雾器装置每个鼻孔给予1mL来实现。***结合了FDA批准的纳洛酮注射产品(具有鲁尔(Luer)适配的末梢(尖端，tip)，无针)和市售的被称为粘膜雾化装置(MucosalAtomization Device)(MADTM Nasal,Wolfe Tory Medical,Inc.)的医疗装置。该首创方案(initiative)符合美国针刺安全和预防法案(U.S.Needlestick Safety and PreventionAct)(公法106-430)。EMS程序认识到该***的局限性，一个局限性是它未被组装并准备使用。尽管该给予方式似乎在逆转麻醉方面是有效的，但制剂未被浓缩以保留在鼻腔中。每个鼻孔1mL递送体积大于通常用于鼻内药物给予的递送体积。因此，由于排入鼻咽或从鼻腔向外排出，存在药物从鼻腔损失。本文描述的装置是改进的即用型(ready-to-use)产品，其尤其被优化、浓缩和配制以用于经鼻递送。
自其引入以来，计量喷雾泵一直主导着经鼻递送市场。泵通常每次喷雾递送100μL(25-200μL)，并且它们在体外测试中提供喷射剂量和羽流几何形状的高度再现性。
自其引入以来，计量喷雾泵一直主导着经鼻递送市场。泵通常每次喷雾递送100μL(或25-200μL范围内和更高的其他体积)，并且它们在体外测试中提供喷射剂量和羽流几何形状的高度再现性。
标准计量喷雾泵的实例包括Aptar Pharma,Inc.提供的那些，如多剂量“经典技术平台(classic technology platform)”鼻用喷雾装置。这种装置包括容纳多剂量的鼻用喷雾制剂(例如，50、100、150、200、60或120剂量)的容器、闭合装置(例如，螺钉、卷曲装置(crimp)或搭扣装置(snap-on))和致动器，致动器每次致动递送45至1000μL(例如，50、100、140、150或200μL)的任意值的流体以包含单剂量。致动器可配置为计数剂量、递送凝胶制剂、以倒置配置递送等。
在传统的喷雾泵***中，通常需要抗微生物防腐剂来维持液体制剂中的微生物稳定性。然而，也可以使用不含防腐剂的***，例如，Aptar的高级无防腐剂(AdvancedPerservative Free)(APF)***，该***通风且含有用于防止污染的气流过滤膜，具有用于使制剂氧化的无金属流体路径，并且可以在任何方向使用。Aptar和其他公司的另外的鼻用喷雾装置被优化具有防止堵塞的分配器末梢(用于高粘度和高挥发性制剂)、长时间不使用后无需重新引发的致动器等。
颗粒尺寸和羽流几何形状可在一定限度内变化，并取决于泵的性质、制剂、致动器的孔口和施加的力。鼻用喷雾的液滴尺寸分布是关键参数，因为它显著影响药物在鼻腔中的体内沉积。液滴尺寸受装置的致动参数和制剂的影响。普遍的中值液滴尺寸应在约30和约100μm之间。如果液滴太大(>约120μm)，则沉积主要发生在鼻的前部，而如果液滴太小(<约10μm)，则它们可能被吸入并到达肺部——其因安全原因应该避免。在其作为表面活性剂的能力中，苯扎氯铵可以影响来自经递送的鼻用喷雾羽流的液滴的表面张力，产生具有窄液滴尺寸分布(DSD)的球形或基本上球形的颗粒，以及影响液体制剂的粘度。
喷雾后的羽流几何形状、液滴尺寸和经递送羽流的DSD可以在特定的实验和仪器条件下通过本领域已知的适当和经验证和/或校准的分析程序测量。这些包括摄影、激光衍射和撞击***(级联撞击，NGI)。羽流几何形状、液滴尺寸和DSD可影响药代动力学结果，如Cmax、Tmax和线性剂量比例。
可以根据D10、D50、D90、跨度[(D90-D10)/D50]的范围和小于10mm的液滴百分比来控制液滴尺寸分布。在某些实施方式中，制剂将具有窄的DSD。在某些实施方式中，制剂的D(v，50)将为30-70μm且D(v，90)<100μm。
在某些实施方式中，小于10μm的液滴百分比将小于10％。在某些实施方式中，小于10μm的液滴百分比将小于5％。在某些实施方式中，小于10μm的液滴百分比将小于2％。在某些实施方式中，小于10μm的液滴百分比将小于1％。
在某些实施方式中，当通过装置致动进行分配时，制剂将产生均一的圆形羽流，其椭圆度比率(ovality ratio)接近1。椭圆度比率被计算为正交于喷雾流动方向(例如，从“顶部”)取得的喷雾图案(喷雾形态，spray pattern)的最大直径(Dmax)和最小直径(Dmin)的商。在某些实施方式中，椭圆度比率小于±2.0。在某些实施方式中，椭圆度比率小于±1.5。在某些实施方式中，椭圆度比率小于±1.3。在某些实施方式中，椭圆度比率小于±1.2。在某些实施方式中，椭圆度比率小于±1.1。在某些实施方式中，椭圆度比率约为±1.0。
已经描述了用于不同类型的鼻用气溶胶装置的颗粒产生的细节和机械原理。参见，Vidgren和Kublik，Adv.Drug Deliv.Rev.29:157-77,1998。传统的喷雾泵用空气代替喷射的液体，因此需要防腐剂来防止污染。然而，在表明防腐剂可能有负面效果的研究的驱使下，泵制造商开发了不同的喷雾***，避免了对防腐剂的需要。这些***使用可折叠袋、可移动活塞或压缩气体来补偿喷射的液体体积(www.aptar.com和www.rexam.com)。补偿所喷射液体体积的具有可折叠袋和可移动活塞的解决方案提供了额外的优点，即它们可以倒置喷射，而无将空气吸入浸管(dip tube)并损害随后喷雾的风险。这可对卧床不起的患者以及建议采用头向下施用的某些产品有用。用于避免防腐剂的另一种方法是使代替所喷射液体的空气通过无菌空气过滤器过滤。此外，一些***在末梢处具有球阀以防止污染施用器(applicator)末梢内的液体(www.aptar.com)。最近，泵已被设计有侧向驱动并引入用于递送糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)，用于指示季节性和常年性过敏性鼻炎。泵设计有较短的末梢，以避免与敏感的粘膜表面接触。可获得用于减少引发和再次引发的需要的新设计，以及包括压力点特征以改善剂量再现性的泵和用于增强剂量控制和安全性的剂量计数器与闭锁机构(lock-out mechanisms)(www.rexam.com和www.aptar.com)。
传统的简易计量喷雾泵需要引发和一定程度的过量填充，以维持标记数量的剂量的一致性。它们非常适合在持久的一段时间内每天给予的药物，但由于引发程序和给药的有限控制，除非选择专用装置，否则它们不适合治疗窗口狭窄的药物，特别在如果它们不被经常使用的情况下。对于意图用于单次给予或零星使用的昂贵药物和疫苗并且其中剂量和制剂的严格控制是重要的情况下，优选单剂量或双剂量喷雾装置(www.aptar.com)。LMA(LMA，盐湖城，犹他州，美国；www.lmana.com)提供单剂量喷雾装置(MAD TM)的简单变型。具有喷雾末梢的鼻件(nosepiece)被装配至标准注射器。首先将待递送的液体药物吸入注射器中，然后将喷雾末梢装配至注射器上。此装置已在学术研究中用于递送，例如，在慢性鼻窦炎患者中和在疫苗研究中提供局部类固醇。基于相同原理用于一种或两种剂量的预填充装置(AccusprayTM,Becton Dickinson Technologies,Research Triangle Park,NC,美国；www.bdpharma.com)用于递送流感疫苗FluMistTM(www.flumist.com)，已批准用于美国市场的成人和儿童。十年前，一家瑞士公司在市场推广了用于递送另一种流感疫苗的两种剂量的类似装置。
预先引发的单剂量和双剂量装置也是可获得的，并且由容器、活塞和涡流室组成(参见，例如来自Aptar(以前是Pfeiffer)的UDS UnitDoseTM和BDS BiDoseTM装置)。当液体被迫使向外通过涡流室时形成喷雾。这些装置保持在第二和第三指之间，拇指放在致动器上。包括在一些装置中的压力点机构确保了致动力和经喷射羽流特性的再现性。目前，市售的鼻用偏头痛药物，如(www.gsk.com)和(www.az.com；Pfeiffer/Aptar单剂量装置)、市售的流感疫苗Flu-Mist(www.flumist.com；Becton Dickinson单剂量喷雾装置)和用于阿片样物质过量救援的纳洛酮的鼻内制剂，Narcan(narcan.com；AdaptPharma)都是用这种类型的装置递送的。
在某些实施方式中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在某些实施方式中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
历史上，鼻内给予诸如来自适于粘膜雾化器装置的注射器的大量药物由于制剂中的一些从鼻孔向外返回滴落或沿鼻咽滴落的倾向而遇到困难。因此，在某些实施方式中，在将所述药物组合物经鼻递送至所述患者后，少于约20％的所述药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。在某些实施方式中，在将所述药物组合物经鼻递送至所述患者后，少于约10％的所述药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。在某些实施方式中，在将所述药物组合物经鼻递送至所述患者后，少于约5％的所述药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
目前用于吸入喷雾药物产品的容器闭合***设计包括使用机械或动力辅助和/或来自患者吸气的能量的预先计量式(pre-metered)和装置计量式(device-metered)呈现，以用于产生喷雾羽流。预先计量式呈现包含先前测量的剂量或以某种类型的单位(例如，单个或多个疱或其他腔)计的剂量分数，其随后在制造期间***装置中或在使用前由患者***装置中。一般的装置计量式单元具有容纳足以用于多剂量的制剂的容器，当由患者激活时，所述多剂量作为经计量喷雾由装置本身递送。
可适用于液体和粉末的任何类型的分散技术的新经鼻给予方法是一种呼吸动力的Bi-DirectionalTM技术。此概念利用上呼吸道的天然功能方面提供可以克服传统鼻用装置的许多固有限制的递送方法。呼吸动力的Bi-DirectionalTM装置由嘴件(吹嘴，mouthpiece)和密封鼻件组成，鼻件具有优化的截头圆锥形状(frusto-conical shape)和舒适的表面，可机械扩张鼻瓣膜(nasal valve)的第一部分。使用者将密封鼻件滑入一个鼻孔，直到它与鼻孔开口的柔性软组织形成密封，此时，它机械地扩张鼻三角形瓣膜的狭窄缝形部分。然后使用者通过附接的嘴件呼气。当抵抗装置的阻力呼气进入嘴件时，软腭(或缘膜(velum))通过正的口咽压力被自动升高，从而将鼻腔与呼吸***的其余部分隔离。此机构能够将液体或粉末颗粒释放到进入一个鼻孔、围绕鼻中隔完全通过、并通过相对的鼻孔离开的气流中。
在无菌填充的情况下，预先引发的装置中不需要使用防腐剂，但是需要过量填充，导致类似于经计量剂量、多剂量喷雾的浪费部分(waste fraction)。为了喷射100μL，在用于鼻内偏头痛药物ImitrexTM(舒马普坦)和ZomigTM(佐米曲普坦(zolmitriptan))的装置(Pfeiffer/Aptar单剂量装置)中填充125μL的体积，其中约一半用于双剂量设计。可以使用无菌处理或最终灭菌来生产无菌药物产品。最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充和密封产品容器。在这种类型的环境中填充和密封产品，以最小化中间产物的微生物和颗粒含量，并帮助确保随后的灭菌过程成功。在大多数情况下，产品、容器和闭合装置具有低生物负载，但它们不是无菌的。然后将在其最终容器中的产品经受灭菌过程，如加热或辐射。在无菌过程中，药物产品、容器和闭合装置首先分别经受适当的灭菌方法，然后放在一起。由于没有在其最终容器中对产品进行灭菌的过程，因此在极其高质量的环境中填充和密封容器至关重要。无菌处理涉及比最终灭菌更多的变量。在无菌装配成最终产品之前，最终产品的各个部分通常经受各种灭菌过程。例如，玻璃容器经受干热；橡胶闭合装置经受湿热；和液体剂型经受过滤。这些制造过程中的每一个都需要确认和控制。
本文所述的装置可以使用任何药物制剂，并且可用于本文公开的所有方法。
因此，本文提供了适于将药物组合物经鼻递送至患者的装置，其包括具有治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂的容器，其中装置是预先引发的。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是无水盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于上文提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，本文所公开的制剂中纳美芬的相对生物利用度(比较IN给予后剂量调整的AUC0-inf与IM制剂的剂量调整的AUC0-inf)将为约40％至约80％。在一些实施方式中，相对生物利用度将为约45％至约75％。在一些实施方式中，相对生物利用度将为约50％至约70％。在一些实施方式中，相对生物利用度将为约5％至约65％。在一些实施方式中，相对生物利用度将为约60％。
在一些实施方式中，药物组合物包含约1-10mg的盐酸纳美芬或其水合物，被配制用于鼻内给予，并产生血浆浓度对时间曲线，曲线下的面积(AUC)为约1.5mg IM纳美芬的AUC的60％。虽然未改变IN纳美芬的AUC，但纳曲酮的结果却不同。在纳曲酮的情况下，AUC显著增加。基于阿片样物质拮抗剂的结构或作为阿片样物质拮抗剂的这些部分(moieties)的功能，无法预测此重要差异。
在一些实施方式中，患者是阿片样物质过量患者或疑似阿片样物质过量患者。
在一些实施方式中，患者处于卧位、仰卧位或恢复位置。在一些实施方式中，患者处于卧位。在一些实施方式中，患者处于仰卧位。在一些实施方式中，患者处于恢复位置。
在一些实施方式中，治疗有效量的阿片样物质拮抗剂由未经训练的个体递送。
在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是药物组合物中唯一的药物活性化合物。
在一些实施方式中，药物组合物包含盐酸纳美芬的溶液或其水合物。
在一些实施方式中，容器中药物组合物的体积不多于约140μL。
在一些实施方式中，容器中约100μL的药物组合物在一次致动中被递送至患者。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种选自水和NaCl的赋形剂。
在一些实施方式中，药物组合物基本上不含抗微生物防腐剂。
在一些实施方式中，药物组合物还包含充当防腐剂、吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；等渗剂；稳定剂；和足以实现pH约3.5至约5.5的量的酸或碱或碱。使用吸收促进剂，如烷基糖、环糊精和壳聚糖可以提高纳美芬的吸收速率。通常，与不含吸收促进剂的肌内制剂和鼻内制剂相比，吸收促进剂提供改善的药代动力学结果，如增加的Cmax、降低的Tmax和线性剂量比例。不受任何理论束缚，这种吸收促进剂一般通过影响经鼻吸收的两种主要机制来操作：经由细胞之间的紧密连接的开口进行细胞旁转运，和经由囊泡载体通过细胞进行跨细胞转运或胞转作用。
例如，烷基糖用于商业食品和个人护理产品，并且已被指定为食品应用的一般认为安全(GRAS)的物质。它们是经粘膜吸收的非刺激性增强剂，在Draize试验中高达25％的浓度下无气味、无味、无毒、无诱变和非致敏。烷基糖通过提高细胞旁通透性来提高吸收，如通过经上皮电阻的降低所表明；它们也可以提高胞转作用。效果是短暂的。
当将烷基糖添加到鼻内制剂时，与Imitrex鼻用喷雾相比，最大血浆浓度可以增加数倍，并且Tmax可以从数小时减少到数分钟。通过浓度-时间曲线下的面积(AUC)测量的总暴露量可增加约30％。本领域技术人员无法预测纳曲酮的AUC的这种增加，因为结构相似的药物诸如纳美芬在这些相同条件下没有增加的AUC。纳米酮的鼻内制剂有可能在不使用针或延长释放制剂的情况下用于治疗AUD。
一些吸收促进赋形剂可以改变细胞旁和/或跨细胞途径，其他的则可以延长在鼻腔中的停留时间或防止代谢变化。在没有吸收促进剂的情况下，经鼻吸收的分子量限制是约1kDa，而与吸收促进剂一起给予药物可以实现1至30kDa的分子吸收。然而，大多数吸收促进剂的鼻内给予会导致鼻粘膜损伤。Maggio,J.Excipients and Food Chem.5(2):100-12,2014.吸收促进剂的实例包括抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、西吡氯铵、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰肉碱、EDTA、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、四氢呋喃聚乙二醇醚、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、月桂基硫酸盐、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚山梨酯80、丙二醇、皂树皂苷、水杨酸、β-谷甾醇-β-D-葡萄糖苷、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺酸去氧胆酸、牛磺二氢夫西地酸和烷基糖类，如十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷和蔗糖十二烷酸酯。
可以使用本领域技术人员公知的技术将本文所述的阿片样物质拮抗剂纳曲酮配制成药物组合物。适合的药学上可接受的载体，除了本文提到的那些之外，都是本领域已知的。
本文所述的阿片样物质拮抗剂纳美芬可任选地作为药学上可接受的盐存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonic)、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在可选方案中，可以将游离碱溶解在含有适当酸的适合溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。本文所述的阿片样物质拮抗剂纳美芬可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
因此，本文提供了包含治疗有效量的盐酸纳美芬或其水合物的药物产品，其中盐酸纳美芬或其水合物被包含在一次性预先引发的装置中，其适于通过一次致动装置向患者经鼻递送药物组合物到患者的一个鼻孔中，并且其中一次性预先引发的装置包括含有药物组合物的容器，药物组合物是约100μL的水溶液，其包含：
盐酸纳美芬或其水合物；
有效起到吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂作用的量的苯扎氯铵；
等渗剂；
稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的一次性预先引发的装置包含上文提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的一次性预先引发的装置包含约1mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约1.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约2mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约2.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约3mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约3.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约4mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约4.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约5mg的盐酸纳美芬的当量。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，
等渗剂是NaCl；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1mg至约10mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
本文还提供了包含治疗有效量的盐酸纳美芬或其水合物的药物产品，其中盐酸纳美芬或其水合物被包含在预先引发的双剂量装置中，此装置适于向患者经鼻递送药物组合物，其中第一体积的药物组合物存在于第一容器中，并且第二体积的药物组合物存在于第二容器中，并且其中治疗有效量的阿片样物质拮抗剂基本上通过药物递送装置的第一致动从第一容器递送进入患者的鼻孔中并且通过药物递送装置的第二致动从第二容器递送进入患者的鼻孔中；每个容器包含药物组合物，药物组合物是约100μL的水溶液，其包含：
盐酸纳美芬或其水合物；
等渗剂；
有效起到吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂作用的量的苯扎氯铵；
稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的预先引发的双剂量装置的每个容器都包含上文提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的预先引发的双剂量装置的每个容器都包含约1mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约1.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约2mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约2.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约3mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约3.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约4mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约4.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器都包含约5mg的盐酸纳美芬的当量。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中：
等渗剂是NaCl；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1mg或约10mg的盐酸纳美芬；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在一些实施方式中，每个容器包含约3mg的盐酸纳美芬。
本文还提供了降低处于阿片样物质过量风险的个体中阿片样物质过量风险的方法，包括向处于阿片样物质过量风险的个体提供治疗有效量的盐酸纳美芬或其水合物，其中盐酸纳美芬或其水合物包含在一次性预先引发的装置中，其适于通过一次致动装置向患者经鼻递送药物组合物到患者的一个鼻孔中，并且其中一次性预先引发的装置包括含有药物组合物的容器，药物组合物是约100μL的水溶液，其包含：
盐酸纳美芬或其水合物；
等渗剂；
有效起到吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂作用的量的苯扎氯铵；
稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的一次性预先引发的装置包含上文提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的一次性预先引发的装置包含约1mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约1.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约2mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约2.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约3mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约3.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约4mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约4.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置包含约5mg的盐酸纳美芬的当量。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中：
等渗剂是NaCl；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1至约10mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的一次性预先引发的装置包含上文提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，适于向患者经鼻递送药物组合物的预先引发的双剂量装置的每个容器包含约1mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约1.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约2mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约2.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约3mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约3.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约4mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约4.5mg的盐酸纳美芬的当量。在一些实施方式中，装置的每个容器包含约5mg的盐酸纳美芬的当量。
在一些实施方式中，水溶液包含：
约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中：
等渗剂是NaCl；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸或碱是氢氧化钠。
在一些实施方式中，每个容器包含：
约1mg或约10mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.005％和约1％之间的苯扎氯铵；和
约0.2mg的依地酸二钠。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸钠、依地酸二钠和盐酸。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸二钠和盐酸。
在一些实施方式中，药物组合物还包含：
等渗剂；
防腐剂；
稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱；和
足以实现约100μL最终体积的量的水。
在一些实施方式中，药物组合物包含：
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间的化合物，该化合物是防腐剂、阳离子表面活性剂、和/或吸收促进剂；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱；和
足以实现约100μL最终体积的量的水。
在一些实施方式中，
等渗剂是NaCl；
作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物是苯扎氯铵；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸或碱是氢氧化钠。
在一些实施方式中，药物组合物包含：
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠；和
足以实现约100μL最终体积的量的水。
在一些实施方式中，利用无菌填充使装置填充有药物组合物。
在一些实施方式中，药物组合物在约25℃和约60％相对湿度下稳定储存约12个月。
在一些实施方式中，装置是单剂量装置，其中药物组合物存在于一个容器中，并且其中基本上通过一次致动装置而递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂到患者的一个鼻孔中。
在一些实施方式中，通过致动递送约100μL的药物组合物。
在一些实施方式中，装置可用一只手致动。
在一些实施方式中，递送时间小于约30秒。在一些实施方式中，递送时间小于约25秒。在一些实施方式中，递送时间小于约20秒。在一些实施方式中，递送时间小于约15秒。
在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
在一些实施方式中，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。在一些实施方式中，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约15％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。在一些实施方式中，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约10％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。在一些实施方式中，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于5分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，向患者递送治疗有效量提供了在阿片样物质拮抗剂的Tmax时对患者呼吸控制中心中的阿片样物质受体大于约90％的占有率。在一些实施方式中，向患者递送治疗有效量提供了在阿片样物质拮抗剂的Tmax时对患者呼吸控制中心中的阿片样物质受体大于约95％的占有率。在一些实施方式中，向患者递送治疗有效量提供了在阿片样物质拮抗剂的Tmax时对患者呼吸控制中心中的阿片样物质受体大于约99％的占有率。
在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于(没有，free from)呼吸抑制持续至少约1小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约2小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约4小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约6小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约7小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约8小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约10小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约12小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约14小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约16小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约1小时到至少约15小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约15小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约12小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约10小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约8小时。
本文还提供了一次性预先引发的装置，其适于通过一次致动装置向患者经鼻递送药物组合物到患者的一个鼻孔中，装置具有包含约100μL药物组合物的单个容器，药物组合物是水溶液，其包含：
约1mg或约10mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间、充当防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，装置包含上文提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，约1mg和约10mg之间的盐酸纳美芬或其水合物。在一些实施方式中，装置包含约3mg的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，
等渗剂是NaCl；
作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物是苯扎氯铵；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸或碱是氢氧化钠。
在一些实施方式中，装置包含：
约1mg或约10mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
在一些实施方式中，装置包含约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，装置包含约5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
在一些实施方式中，如上提供的，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，装置可用一只手致动。
在一些实施方式中，递送时间小于约30秒。在一些实施方式中，递送时间小于约25秒。在一些实施方式中，递送时间小于约20秒。在一些实施方式中，递送时间小于约15秒。
在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
在一些实施方式中，如上提供的，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
在一些实施方式中，如上提供的，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，如上提供的，向患者递送治疗有效量提供了在阿片样物质拮抗剂的Tmax时对患者呼吸控制中心中的阿片样物质受体大于约90％、大于约95％或大于约99％的占有率。
在一些实施方式中，如上提供的，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约1小时到至少约8小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约8小时。
在一些实施方式中，利用无菌填充使所述装置填充有所述药物组合物。
在一些实施方式中，药物组合物在约25℃和约60％相对湿度下稳定储存约12个月。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是所述药物组合物中唯一的药物活性化合物。
还提供了如前述实施方式中任一项所述的装置，其用于治疗阿片样物质过量症状，该症状选自：呼吸抑制、术后阿片样物质呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静和低血压。
还提供了如前述实施方式中任一项所述的装置，其用于逆转由阿片样物质诱导的呼吸抑制。
在一些实施方式中，所述呼吸抑制是由非法使用阿片样物质或在医学阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质引起的。
还提供了如前述实施方式中任一项所述的装置，其用于完全或部分逆转由选自以下的阿片样物质诱导的包括呼吸抑制的麻醉抑制(narcotic depression)：天然和合成麻醉剂、丙氧芬、***、纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。
在一些实施方式中，所述患者是阿片样物质过量患者或疑似阿片样物质过量患者。
在一些实施方式中，所述患者处于卧位、仰卧位或恢复位置。在一些实施方式中，所述患者处于卧位。在一些实施方式中，所述患者处于仰卧位。在一些实施方式中，所述患者处于恢复位置。
在一些实施方式中，所述治疗有效量的阿片样物质拮抗剂由未经训练的个体递送。
在一些实施方式中，所述装置是双剂量装置，其中第一体积的所述药物组合物存在于第一容器中，并且第二体积的所述药物组合物存在于第二容器中，并且其中所述治疗有效量基本上通过所述装置的第一致动而被递送进入所述患者的第一鼻孔并且通过所述装置的第二致动进入所述患者的第二鼻孔。
在一些实施方式中，组合的所述第一体积和所述第二体积等于不多于约380μL。
在一些实施方式中，通过所述第一致动递送所述第一体积中的约100μL的所述药物组合物。
在一些实施方式中，通过所述第二致动递送所述第二体积中的约100μL的所述药物组合物。
在一些实施方式中，所述双剂量装置可用一只手致动。
在一些实施方式中，递送时间小于约30秒。在一些实施方式中，递送时间小于约25秒。在一些实施方式中，递送时间小于约20秒。在一些实施方式中，递送时间小于约15秒。
在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
在一些实施方式中，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。在一些实施方式中，如上提供的，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，如上提供的，向患者递送治疗有效量提供了在阿片样物质拮抗剂的Tmax时对患者呼吸控制中心中的阿片样物质受体大于约90％、大于约95％或大于约99％的占有率。
在一些实施方式中，如上提供的，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约1小时到至少约8小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约8小时。
药物组合物
还提供了包含一种或多种阿片样物质拮抗剂的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含阿片样物质拮抗剂和药学上可接受的载体。在可与制剂的其他成分相容并且对其接受者不过度有害的意义上，载体必须是“可接受的”。本公开的一些实施方式包括制备药物组合物的方法，其包括混合至少一种阿片样物质拮抗剂和药学上可接受的载体。使用本文描述的装置将药物组合物直接施于鼻腔。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵实现。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。液体制剂中的其他成分可包括：抗微生物防腐剂，如苯扎氯铵(其也可以充当阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂)、羟苯甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇等、及其混合物。表面活性剂，如聚山梨酯80NF、聚氧乙烯20失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20三硬脂山梨坦、聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯20三油酸山梨坦、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三月桂酸酯、三油酸山梨坦、三硬脂山梨坦等、及其混合物；张度剂，如：右旋糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等、及其混合物；和悬浮剂，如：微晶纤维素、羧甲基纤维素钠NF、聚丙烯酸、硅酸镁铝、黄原胶等、及其混合物。
可以使用本领域技术人员公知的技术将本文所述的阿片样物质拮抗剂配制成药物组合物。
本文所述的阿片样物质拮抗剂可任选地作为药学上可接受的盐存在，包括由药学上可接受的无毒酸——包括无机酸和有机酸——制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)所列的那些药学上可接受的盐。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。或者，可以将游离碱溶解在含有适当酸的适合溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。本文所述的阿片样物质拮抗剂可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
因此，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：
约1mg和约10mg之间的阿片样物质拮抗剂；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是所述药物组合物中唯一的药物活性化合物。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。
药物制剂可包含如上提供的任意量的盐酸纳美芬，例如，等同于约1mg至约10mg。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，药物组合物在约100μL的水溶液中。
在一些实施方式中，如上提供的，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
在一些实施方式中，如上提供的，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，所述装置可用一只手致动。
在一些实施方式中，递送时间小于约30秒。在一些实施方式中，递送时间小于约25秒。在一些实施方式中，递送时间小于约20秒。在一些实施方式中，递送时间小于约15秒。
在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施方式中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
在一些实施方式中，如上提供的，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
在一些实施方式中，如上提供的，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，如上提供的，向患者递送治疗有效量提供了在阿片样物质拮抗剂的Tmax时对患者呼吸控制中心中的阿片样物质受体大于约90％、大于约95％或大于约99％的占有率。
在一些实施方式中，如上提供的，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约1小时到至少约8小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约8小时。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在不多于约140μL的水溶液中包含：
约1mg或约10mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
在一些实施方式中，
等渗剂是NaCl；
作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物是苯扎氯铵；
稳定剂是依地酸二钠；和
酸是盐酸或碱是氢氧化钠。
在一些实施方式中，药物制剂包含：
约2mg或约3mg或约4mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
在一些实施方式中，药物制剂包含约4mg的盐酸纳美芬或其水合物。在一些实施方式中，药物制剂包含约3mg的盐酸纳美芬或其水合物。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：
约3mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，药物制剂包含：
约1mg至约10mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：
约3mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
在一些实施方式中，药物制剂包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
本文还提供了用于鼻内给予的药物制剂，其在约100μL的水溶液中包含：
约1至约10mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2mg和约1.2mg之间的等渗剂；
约0.005mg和约0.015mg之间、作为防腐剂、阳离子表面活性剂和/或吸收促进剂的化合物；
约0.1mg和约0.5mg之间的稳定剂；
足以实现pH 3.5-5.5的量的酸或碱。
提供了适于向患者经鼻递送药物组合物的装置，其包含治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中装置是预先引发的，并且其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬，如上提供的。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，药物组合物包含由盐酸纳美芬制备的溶液。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种选自水和NaCl的赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含抗微生物防腐剂。在一些实施方式中，装置基本上不含苯扎氯铵、羟苯甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇。在一些实施方式中，装置在无菌环境中填充有药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物在约25℃下稳定储存约12个月。在一些实施方式中，药物组合物包含小于0.1％w/w的抗微生物防腐剂。在一些实施方式中，药物组合物包含0.01％w/w或更少的抗微生物防腐剂。在一些实施方式中，药物组合物包含0.01％w/w-0.001％w/w的抗微生物防腐剂。在一些实施方式中，药物组合物包含小于0.001％w/w的抗微生物防腐剂。
还提供了实施方式，其中上述任何实施方式都可以与这些实施方式中的任何一个或多个组合，只要该组合不是相互排斥的。
适应症
还提供了用于治疗阿片样物质过量及其症状的装置和使用该装置的方法。纳美芬预防或逆转阿片样物质的效果，包括呼吸抑制、镇静和低血压。
因此，本文还提供了治疗阿片样物质过量或其症状的方法，包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中所述治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬或其水合物。在一些实施方式中，治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂在不多于约140μL的水性载体溶液中递送。
在一些实施方式中，本文还提供了治疗阿片样物质过量或其症状的方法，包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中所述治疗有效量等同于不多于约140μL的水性载体溶液中的约1mg至约10mg的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，提供了治疗阿片样物质过量或其症状的方法，包括用喷雾装置向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中喷雾装置能够喷射具有约30至约100μm之间的中值液滴尺寸的液滴。
在一些实施方式中，喷雾装置可喷射D(v，50)为30-70μm和D(v，90)<100μm的制剂。
在一些实施方式中，喷雾装置能够以小于10μm的液滴的百分比小于10％的方式喷雾。在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于5％。在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于2％。在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于1％。
在一些实施方式中，喷雾装置可喷射均匀的圆形羽流，其中椭圆度比率接近1。椭圆度比率被计算为正交于喷雾流动方向(例如，从“顶部”)取得的喷雾图案的最大直径(Dmax)和最小直径(Dmin)的商。在一些实施方式中，椭圆度比率小于±2.0。在一些实施方式中，椭圆度比率小于±1.5。在一些实施方式中，椭圆度比率小于±1.3。在一些实施方式中，椭圆度比率小于±1.2。在一些实施方式中，椭圆度比率小于±1.1。在一些实施方式中，椭圆度比率为约±1.0。
在一些实施方式中，本文还提供了治疗阿片样物质过量或其症状的方法，包括向对其需要的患者经鼻给予单剂量的治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中所述治疗有效量等同于不多于约140μL的水性载体溶液中的约1mg至约10mg的盐酸纳美芬或其水合物。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是所述药物组合物中唯一的药物活性化合物。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，所述药物组合物包含盐酸纳美芬或其水合物的溶液。
在一些实施方式中，所述患者是阿片样物质过量患者或疑似阿片样物质过量患者。
在一些实施方式中，所述患者处于卧位、仰卧位或恢复位置。在一些实施方式中，所述患者处于卧位。在一些实施方式中，所述患者处于仰卧位。在一些实施方式中，所述患者处于恢复位置。
在一些实施方式中，所述治疗有效量的阿片样物质拮抗剂由未经训练的个体递送。
在一些实施方式中，如上提供的，所述治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，所述症状选自呼吸抑制和中枢神经***抑制。
在一些实施方式中，所述患者表现出对刺激无反应、无意识、呼吸停止中的任一个；脉搏不稳定或停止、窒息或咕噜声、蓝色或紫色的指甲或嘴唇、松弛或无力的肌肉张力、瞳孔收缩和呕吐。
在一些实施方式中，所述患者不呼吸。
在一些实施方式中，所述患者处于卧位、仰卧位或恢复位置。
在一些实施方式中，所述患者处于卧位。
在一些实施方式中，所述患者处于仰卧位。
在一些实施方式中，所述患者是恢复位置。
在一些实施方式中，所述治疗有效量等同于约2mg至约10mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，所述治疗有效量等同于选自约1mg盐酸纳美芬、约1.5mg盐酸纳美芬、约2mg盐酸纳美芬、约2.5mg盐酸纳美芬、约3mg盐酸纳美芬、约3.5mg盐酸纳美芬、约4mg盐酸纳美芬、约4.5mg盐酸纳美芬和约5mg盐酸纳美芬的量。
在一些实施方式中，所述治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，所述治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，所述治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，所述阿片样物质拮抗剂是所述药物组合物中唯一的药物活性化合物。
在一些实施方式中，所述经鼻给予使用适于经鼻递送药物组合物的预先引发的装置完成。
在一些实施方式中，如上提供的，在将药物组合物经鼻递送至患者后，少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％的药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
在一些实施方式中，如上提供的，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有小于30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约30分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约25分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约15分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约10分钟的Tmax。在一些实施方式中，患者中阿片样物质拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约5分钟的Tmax。
在一些实施方式中，所述阿片样物质过量症状选自：呼吸抑制、中枢神经***抑制和心血管抑制。
在一些实施方式中，所述阿片样物质过量症状是由阿片样物质诱导的呼吸抑制。
在一些实施方式中，所述呼吸抑制是由非法使用阿片样物质或在医学阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质引起的。
在一些实施方式中，所述呼吸抑制由选自以下的阿片样物质诱导：天然和合成麻醉剂、丙氧芬、***、纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。
在一些实施方式中，所述呼吸抑制由选自以下的阿片样物质诱导：可待因、***、***、芬太尼、盐酸羟考酮、酒石酸氢可酮、氢***酮、羟***酮、哌替啶、丙氧芬、***、***、曲马朵、他喷他多。
在一些实施方式中，如上提供的，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约1小时到至少约8小时。在一些实施方式中，患者在包括递送治疗有效量的阿片样物质拮抗剂的治疗后免于呼吸抑制持续至少约3小时到至少约8小时。
还提供了实施方式，其中上述任何实施方式可以与这些实施方式中的任何一个或多个组合，只要该组合不是相互排斥的。
还提供了本文所述的用于治疗阿片样物质过量症状的装置、药物组合物、试剂盒和治疗方法，所述症状选自：呼吸抑制、术后阿片样物质呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静和低血压。还提供了本文所述的用于逆转由阿片样物质诱导的呼吸抑制的装置、药物组合物、试剂盒和治疗方法。在一些实施方式中，呼吸抑制是由非法使用阿片样物质或在医学阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质引起的。
还提供了本文所述的装置、药物组合物、试剂盒和治疗方法，其用于完全或部分逆转由选自以下的阿片样物质诱导的包括呼吸抑制的麻醉抑制：天然和合成麻醉剂、丙氧芬、***、纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。在一些实施方式中，包括呼吸抑制的麻醉抑制由选自以下的阿片样物质激动剂诱导：可待因、***、***、芬太尼、盐酸羟考酮、酒石酸氢可酮、氢***酮、羟***酮、哌替啶、丙氧芬、***、***、曲马朵和他喷他多。
还提供了用于治疗阿片样物质过量或其症状的装置、药物制剂和试剂盒、以及方法，包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，患者不呼吸。还提供了适于向患者经鼻递送药物组合物的装置，其包含治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中装置是预先引发的，并且其中治疗有效量是等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬，如上提供的。
在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约1.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约2.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约3.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约4.5mg的盐酸纳美芬。在一些实施方式中，治疗有效量等同于约5mg的盐酸纳美芬。
在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是药物组合物中唯一的药物活性化合物。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是无水盐酸纳美芬。在一些实施方式中，药物组合物包含盐酸纳美芬的溶液。在一些实施方式中，使用本文描述的装置完成经鼻给予。在一些实施方式中，阿片样物质过量症状选自：呼吸抑制、术后阿片样物质呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静和低血压。在一些实施方式中，阿片样物质过量症状是由阿片样物质诱导的呼吸抑制。在一些实施方式中，呼吸抑制是由非法使用阿片样物质或在医学阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质引起的。在一些实施方式中，呼吸抑制由选自以下的阿片样物质诱导：天然和合成麻醉剂、丙氧芬、***、纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。在一些实施方式中，呼吸抑制由选自以下的阿片样物质激动剂诱导：可待因、***、***、芬太尼、盐酸羟考酮、酒石酸氢可酮、氢***酮，羟***酮、哌替啶、丙氧芬、***、***、曲马朵和他喷他多。
还提供了用于逆转诸如喷他佐辛的激动剂-拮抗剂的似精神病和烦躁效果的装置、试剂盒、药物制剂、以及方法，其包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬，如上提供的。
还提供了用于诊断疑似急性阿片样物质过剂量的装置、试剂盒和药物制剂、以及方法，其包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬，如上提供的。
还提供了用于治疗阿片样物质成瘾的装置、试剂盒和药物制剂、以及方法，包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬，如上提供的。
还提供了用于治疗感染性休克的装置、试剂盒和药物制剂、以及方法，包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳美芬及其药学上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂，其中治疗有效量等同于约1mg至约10mg的盐酸纳美芬，如上提供的。
还提供了用于治疗阿片样物质过量或其症状、逆转诸如喷他佐辛的激动剂-拮抗剂的似精神病和烦躁效果、诊断疑似急性阿片样物质过剂量、治疗阿片样物质成瘾、或治疗感染性休克的装置、试剂盒和药物制剂、以及方法，其包括向对其需要的患者经鼻给予治疗有效量的阿片样物质拮抗剂，其中治疗有效量为约1mg至约10mg，如上提供的。
其他实施方式
提供以上阐述的详细描述是为了帮助本领域技术人员实践本公开。然而，本文描述和要求保护的公开内容不限于本文公开的具体实施方式的范围，因为这些实施方式意图示例本公开的若干方面。任何等同的实施方式都意图在本公开的范围内。的确，除了本文所示和所述的那些之外，本公开的各种修改对于本领域技术人员而言将从前面的描述变得显而易见，其不脱离本创造性发现的精神或范围。这种修改也意图落入所附权利要求的范围内。
还提供了实施方式，其中上述任何实施方式都可以与这些实施方式中的任何一个或多个组合，只要该组合不是相互排斥的。本文还提供了用于治疗本文公开的适应症或其一种或多种症状的用途，以及用于制备用于治疗本文公开的适应症或其一种或多种症状的药物的用途，其范围等同于上文公开的任何实施方式，或等同于其不相互排斥的任何组合。方法和用途可以使用本文公开的任何装置，或其不相互排斥的任何组合，或本文公开的任何药物制剂，或其不相互排斥的任何组合。
实施例
包括以下实施例以说明本公开的优选实施方式。以下实施例仅以示例的方式呈现，并且有助于普通技术人员使用本公开。这些实施例不意图以任何方式限制本公开的范围。根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方式进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。
实施例1：鼻内给予健康志愿者的纳美芬的1期药代动力学评价方案的概述
以下是对在Vince&Associates Clinical Research,Overland Park,Kansas实施的单一位点研究的概述。国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)(NIDA)是此研究的IND资助者。此研究中使用的药物是盐酸纳美芬(纳美芬)。此研究被设计为招募约14名健康志愿者，并且至少有10名受试者完成所有研究药物给予和血液采集以进行PK评估。如果使用第一队列14名(first cohort of 14)受试者，少于10名受试者完成此研究，则筛选并招募另外的受试者直至总共有至少10名完成者。
此研究的目的是与IM注射相比，比较在有和没有吸收促进剂的情况下IN给予的纳美芬的药代动力学，以及确定IN纳美芬的安全性和耐受性，特别是对于鼻刺激(红斑、水肿和糜烂)。
主要终点(primary endpoint)是将作为3种IN治疗的纳美芬的药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t和AUC0-inf与纳美芬IM给予进行比较。治疗是：3mg纳美芬IN；3mg纳美芬加0.25％Intravail IN；1.5mg纳美芬IN；和1.5mg纳美芬IM。
此研究被设计为涉及14名健康志愿者的住院(inpatient)、双盲(用于IN给予)、随机、4个周期、4种治疗、6个序列(sequence)的交叉研究。将受试者分配到6个序列中的一个，其中每个序列中至少2名受试者。每名受试者在4个给药周期内接受4种治疗：IN剂量为3mg纳洛芬，IN剂量为3mg纳美芬加上0.25％Intravail，IN剂量为1.5mg纳美芬和IM剂量为1.5mg纳美芬。如果少于10名受试者完成此研究，则筛选并招募另外的受试者直至总共有至少10名完成者。受试者在住院设施中停留17天以完成整个研究，并在最后一期结束时完成出院程序后出院。出院后3至5天对受试者进行电话访问，以询问自出院以来相关的不良事件(AEs)和伴随药物(concomitant medications)。
在获得知情同意后，筛选受试者是否有资格参与此研究，包括病史、体格检查、临床化学、凝血标记物、血液学、传染病血清学、尿液分析、尿液药物和酒精毒理学筛选、生命体征和ECG。在诊所准入(临床入院，clinic admission)后的当天，以随机顺序给予受试者IN配制的药物，剂量之间间隔4天；在第四(最后)治疗周期内给予IM剂量的纳美芬。
在给药前并在2.5、5、10、15、20、30、45分钟时和在研究药物给予后1、2、3、4、6、8、12、16、24、30、36、48、60和72小时时采集血液用于纳美芬PK。在研究药物给予日，在给药前约1小时和在给药后(postdose)约1小时和8小时进行12导联ECG。在给药前和在给药后约0.5、1、2和8小时测量生命体征。在给药日，评估顺序是ECG、生命体征、然后是在相同的标称时间(nominal times)安排的PK血液采集。PK血液采集的目标时间被认为是最关键的，并且如果采集超过采集的首次60分钟的预定时间±1分钟或者在此后超过预定时间点±5分钟，则这被认为是方案偏差。在血液采集的标称时间之前的15分钟时期内采集ECG和生命体征。在筛选、准入、出院和随访时，每天检查一次ECG和生命体征。在研究药物给予后约24、48和72小时也检查生命体征。在诊所出院前最后一次PK抽血后，重复临床实验室测量。通过受试者的自发报告，通过鼻粘膜的检查，通过测量生命体征、ECG和临床实验室参数来评估AE。
此研究中纳入和排除(inclusion and exclusion)的标准以及安全性评估方案在下面的实施例中详细提供。
研究药物和设计如下：cGMP纳美芬从Rusan Pharma Ltd.获得。研究药物供应给研究现场(site)的药房。为药剂师提供了配制研究药物的详细说明。4种制剂如下：a)30mg盐酸纳美芬/mL注射用水(WFI)；b)30mg盐酸纳美芬/mL WFI加0.25％Intravail；c)15mg盐酸纳美芬/mL WFI；d)1.0mg纳美芬/mL注射用生理盐水。
使用Aptar多剂量鼻用喷雾装置将3种IN制剂作为一个0.1mL的喷雾给予一个鼻孔，其中受试者处于倾斜位置。当给予IN剂量时，指示受试者不通过鼻子呼吸。IM制剂在对侧手臂(contralateral arm)中以1.5mL给予，从对侧手臂获得血液样品。
对于药代动力学(PK)评估，在给药前并在2.5、5、10、15、20、30、45分钟时和在研究药物给予后1、2、4、6、8、12、16、24、30、36、48和72小时时将血液采集到含有肝素钠(sodiumheparin)的管中。将血浆储存在≤-60℃直至测定。通过液相色谱串联质谱法测定纳美芬血浆浓度。
分析计划如下：计算纳美芬的Cmax、AUC0-t、AUC0-inf和Tmax。通过比较IN给予后剂量调整的AUC0-inf与IM制剂的剂量调整的AUC0-inf来确定纳美芬的相对IN生物利用度。
在方差分析(ANOVA)框架内，使用混合效应模型进行ln转换的PK参数(剂量标准化的Cmax和AUC)的比较，其中序列、周期和治疗是独立因素。构建Cmax和AUC的几何最小二乘平均值(geometric least squares means)的比的90％置信区间，用于比较三种IN制剂与IM制剂。通过基于ln标度的最小二乘平均值之间的差的90％置信区间的取幂来获得这些90％置信区间。
使用最新版本的国际医学用语词典(Medical Dictonary for RegulatoryActivities)(MedDRA)优选的术语对AE进行编码，并按***、器官、类别(SOC)名称进行分组。通过经SOC分组优选的术语表示AE的严重性、频率、和与研究药物的关系。针对4个研究周期提供单独的概述：在每剂研究药物给予之后直到下一剂研究药物或诊所出院时。提供了每个个体AE的列表，包括开始日期、停止日期、严重性、关系、结果和持续时间。生命体征、ECG和临床实验室参数作为汇总统计(summary statistics)提供。
实施例2：研究设计
这被设计为涉及14名健康志愿者的住院、开放标签、随机(仅IN周期)、4个周期、4种治疗、6个序列的交叉研究。如果少于10名受试者完成此研究，则筛选并招募另外的受试者直至总共有至少10名完成者。将受试者分配到6个序列中的一个，并且每个序列中至少有2名受试者。每名受试者在4个给药周期内接受4种治疗：
治疗A：3mg纳美芬IN剂量(在一个鼻孔中进行一次0.1mL的30mg/mL WFI的喷雾)
治疗B：3mg纳美芬IN剂量和0.25％Intravail(在一个鼻孔中进行一次0.1mL的30mg/mL WFI加0.25％Intravail的喷雾)
治疗C：1.5mg纳美芬IN剂量(在一个鼻孔中进行一次0.1mL的15mg/mL WFI溶液的喷雾)
治疗D：1.5mg纳美芬IM剂量(1.5mL的1.0mg/mL注射用生理盐水)。此治疗在第4周期进行。
受试者在住院设施中停留17天以完成整个研究，并在第4周期中出院程序完成后被释放。出院后3至5天访问受试者以询问自出院后以来的相关AE和伴随药物。
在获得知情同意后，筛选受试者是否有资格参与此研究，包括病史、体格检查、身高、体重、BMI、临床化学、凝血标记物、血液学、传染病血清学、尿液分析、尿液毒理学筛选、生命体征和ECG。在诊所准入后的当天，以随机顺序(仅IN，第1至3周期)给予受试者研究药物，其中剂量之间间隔4天的洗脱期(washout period)，直至所有4种治疗均已给予。在给药前并在2.5、5、10、15、20、30、45分钟时和在研究药物给予后1、2、3、4、6、8、12、16、24、30、36、48、60和72小时时采集血液用于PK分析。IM制剂在第4周期内给予。
在研究药物给予日，在给药前约1小时和在给药后1小时和8小时进行12导联ECG。在给药前和在给药后约0.5、1、2和8小时测量生命体征。在给药日，评估顺序是ECG、生命体征、然后是在相同的标称时间安排的PK血液采集。PK血液采集的目标时间被认为是最关键的，并且如果采集超过采集的首次60分钟的预定时间±1分钟或者在此后超过预定时间点±5分钟，则这被认为是方案偏差。在血液采集的标称时间之前的15分钟时期内采集ECG和生命体征。在筛选、准入、出院和随访时，检查ECG和生命体征。在给药后也一天检查一次生命体征。在诊所出院前最后一次PK抽血后重复临床实验室测量。通过受试者的自发报告，通过鼻粘膜的检查，通过测量生命体征、ECG和临床实验室参数来评估AE。
实施例3：受试者选择和筛选
受试者是健康志愿者，他们在临床现场居住17天的周期并满足以下纳入和排除标准。
纳入标准：
如果受试者满足以下纳入标准，则将其纳入：
18至55岁的男性和女性，包括端值；
提供书面知情同意书；
BMI范围为18至30kg/m2，包括端值；
足够的静脉通路；
由病史、体格检查、临床实验室检查、生命体征和12导联ECG确定无临床上显著的并发性医疗状况；
男性受试者同意和女***使用可接受的避孕方法，以及在整个研究期间并在最后一次研究药物给予后90天不捐献***。具有生育潜力的女性受试者同意在整个研究期间并在最后一次研究药物给予后30天使用可接受的节育方法。禁止口服避孕药；
在通过研究的最后一次抽血准入前72小时，同意不摄取酒精、含有黄嘌呤>500mg/天的饮料(例如，咖啡、茶等)、或葡萄柚/葡萄柚汁，或参加剧烈运动。
排除标准：如果受试者具有以下任何标准，则将其排除在外：
任何IN状况，包括鼻部解剖结构异常、鼻部症状(即鼻阻塞和/或流鼻涕、鼻息肉等)、或在药物给予前有产品喷入鼻腔、或嗅觉测试失败；
在第1天前30天内已经给予了试验性药物；
在第1天前14天内(within 14days of Day-1)服用处方药或非处方药、膳食补充剂、草药产品、维生素或使用阿片样物质镇痛药缓解疼痛；
在筛选或准入时，酒精、阿片样物质、***、***、甲基***、苯并二氮类、THC、巴比妥类药物或***的阳性尿液药物检测；
根据病史，既往或目前的阿片样物质、酒精或其他药物依赖性(不包括尼古丁和咖啡因)；
在筛选前的一个月内，受试者平均每天消耗超过20支香烟，或者在IN给药前至少1小时和IN给药后至少2小时不能戒烟(或使用任何含尼古丁的物质)；
收缩期血压(BP)小于90mmHg或大于140mmHg；舒张期血压小于55mmHg或大于90mmHg；呼吸速率低于每分钟8次呼吸(rpm)或大于20rpm；
在标准12导联ECG上，男性的QTcF间期>440毫秒，女性的QTcF间期>450毫秒；
调研人员判断出显著的急性或慢性疾病；
在研究期间可能需要伴随治疗药物治疗；
在第1天前的60天内捐献或接受血液或施行血浆或血小板单采血液成分术；
在研究期间或在最后一次药物给予后30天内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性；
在筛选时HBsAg、HCVAb或HIVAb检测呈阳性；
目前或近期(筛选前7天内)上呼吸道感染；
异常的肝功能检查(ALT、AST、总胆红素)>正常上限的1.5倍。
实施例4：研究药物
研究药物来源和描述：纳美芬的***名称是17-环丙甲基-4,5α-环氧-6-亚甲基***喃-3,14-二醇。NIDA向临床现场的药房提供cGMP级盐酸纳美芬(由Rusan Pharma，Ltd.制造)。药房使用注射用水制备了用于IN给予、强度为30mg/mL、含有和不含0.25％Intravail的盐酸纳美芬溶液和用于IN给予、强度为15mg/mL的盐酸纳美芬溶液。药房还制备了用于IM给予、强度为1.0mg/mL的盐酸纳美芬溶液——使用注射用无菌盐水，USP。在释放给予之前，测试IM溶液的无菌性、致热原性和其他质量控制测试。
药房获得了鼻内递送0.1mL的Aptar多剂量鼻用喷雾装置。
将各给药溶液的等分试样送至Research Triangle Institute以测定纳美芬浓度。
用于配制研究药物的详细说明在单独的文件中由药剂师提供。
研究药物给予：受试者之间间隔至少5分钟对受试者给药。
在上午08：00和上午10：00之间通过向一个鼻孔给予而给受试者3种IN制剂中的每一种；每种制剂的体积为0.1mL。使用给药装置给予所有3种制剂，其中受试者处于倾斜位置。受试者在给药后约1小时保持倾斜。在将鼻用喷雾给予鼻中期间指示受试者保持呼吸。
在给药前和后称重每个给药装置以确定给予每个受试者的剂量的重量。
对于IM注射，在用于血液采集的手臂对侧的手臂中给予1.5mL的1.0mg/mL纳美芬溶液。在上午08：00和上午10：00之间给予受试者IM制剂。
研究药物问责制：调研人员在整个试验期间保持对向受试者给予研究药物的所有记录。此外，研究药物被列入清单并根据给予记录进行审计。吸入器装置标有受试者ID和日期并保留在现场，直到临床监测器完成问责验证和资助者通知现场如何处置设备。
使用/未使用的供应物：在研究结束时，未使用的研究药物被列入清单。如果研究药物丢失或损坏，则记录其处置。未使用的研究药物保留在临床现场，等待NIDA在研究结束时进行处置的指示。
实施例5：研究程序
受试者筛选评估：在进入诊所前首先进行受试者筛选以确立资格，并在诊所准入时完成。筛选期间进行的评估包括收集人口统计信息、病史、12导联ECG、体格检查、身高、体重、BMI、鼻部通道检查、嗅觉和生命体征测量(心率、血压、呼吸速率、体温)。询问受试者饮酒和饮用含咖啡因的饮料或食物(例如，咖啡、茶、巧克力、可乐和诸如的饮料)和吸烟情况以确保合格。收集尿液用于医学尿液分析和尿液毒理学筛选。采集血液用于血液学、化学、凝血标记物、血清妊娠试验(如果是女性)和病毒血清学(HIVAb、HBsAg和HCVAb)。在筛选开始前30天，询问受试者处方药和非处方药、膳食补充剂、草药产品和维生素的使用情况或最近使用阿片样物质镇痛药以缓解疼痛的情况。此信息在整个筛选过程中更新，直至诊所准入时。
提供了合格检查表，并在完成门诊筛选评估后进行评审。如果受试者仍有资格，则他/她将被安排接受诊所准入程序和最终资格评估。
多至18名受试者(被招募的14人和备选的4人)进行了诊所准入程序，并在研究第1天进行了最终资格评估。将14名有资格的受试者——包括至少6名女性——随机化。
准入筛选程序在研究第1天进行。进行以下评估以确定资格：自上次访问以来药物使用的更新情况；病史(自上次访问以来的新疾病或状况)的更新情况；体格检查和鼻部通道检查；嗅觉测试；12导联ECG；生命体征[坐位(5分钟)血压、心率、呼吸速率和体温](可重复两次)；化学、凝血、血液学、血清妊娠试验和尿液分析；尿液药物和酒精毒理学筛选(两者必须为阴性才有资格)；并评审合格检查表。
受试者随机化：如果受试者仍满足资格标准，则将他/她被随机至三种IN剂量的顺序-(i)3mg IN纳美芬(在一个鼻孔中进行一次0.1mL的30mg/mL制剂的喷雾)；(ii)3mg IN纳美芬加0.25％Intravail(在一个鼻孔中进行一次0.1mL的30mg/mL加0.25％Intravail制剂的喷雾)；(iii)1.5mg纳美芬(在一个鼻孔中进行一次0.1mL的15mg/mL制剂的喷雾)。
在确立资格和完成准入程序后，受试者被随机至接受IN剂量(第1至3周期)的序列顺序。将受试者分配到6种可能序列中的每一种，以确保每组中至少有2名受试者。第1至3周期是此研究的双盲部分。随机化计划表由Technical Resources International，Inc.(Bethesda,MD)提供。
在第4周期内给予所有受试者1.5mg纳美芬IM(1.5mL的1.0mg/mL溶液)。向药剂师提供随机化计划表以制定个体剂量。
研究药物给予、PK样品采集和安全监测：
如交叉随机分配中所指定的，在第1、5和9天鼻内给予研究药物；所有受试者在第13天接受IM剂量。在给药前约1小时，测量ECG、血压、心率、嗅觉(第1-3周期)和呼吸速率，并记录时间。在给药后约1小时和8小时，重复ECG并记录时间。在给药前和在每次给予后约0.5(倾斜位置)、1、2和8小时测量包括坐位(5分钟后)心率、血压和呼吸速率的生命体征。
给药后0.5小时在倾斜位置进行测量，因为受试者在给予后将保持倾斜1小时。在IN和IM给药期间以及给予后至少5分钟医生在场。在给药前、在第1至3周期中给药后5分钟、30分钟、1小时、4小时和24小时检查鼻部通道。在第1天筛选(基线)时；在第1至3周期内给药前和在给药后4小时；和在出院前进行嗅觉测试以评估嗅觉功能。临床工作人员在给药后观察受试者至少1小时。
在给药前并在2.5、5、10、15、20、30、45分钟时和在研究药物给予后1、2、3、4、6、8、12、16、24、30、36、48、60和72小时时，将血液采集在4-mL肝素钠管中，用于PK分析。在给药日，评估顺序是ECG、生命体征、然后是在相同的标称时间安排的PK血液采集。PK血液采集的目标时间被认为是最关键的。如果采集时间超过采集的首次60分钟的预定时间±1分钟或者在此后超过预定时间点±5分钟，则这被认为是方案偏差。在血液采集的标称时间前15分钟内采集ECG和生命体征。
采集88个样品中总共352mL血液用于PK分析。在试验期间采集另外48mL(男性)至63mL(女性)血液用于临床实验室评估。估计采集的血液总体积为男性400mL，而女性415mL。
饮食和其他限制：要求受试者在给药前至少1小时和给药后至少2小时戒除尼古丁和含有咖啡因或其他黄嘌呤(例如，咖啡、茶、巧克力、可乐和诸如红牛TM的饮料)的产品。整个住院研究期间不允许饮酒。受试者在给药前至少1小时和给药后至少2小时戒烟(或使用任何含尼古丁的物质)。受试者在给药期(sessions)前一天的午夜直至研究药物给予后至少一小时禁食。水随意(ad libitum)提供。在研究的住院部分期间，为所有膳食提供标准化饮食。在给药后约1小时提供早餐，在给药后约4小时提供午餐，在给药后约10小时提供晚餐，和在给药后约13小时提供零食。
研究药物中止：在住院的同时，在药物给予前和后密切监测受试者。生命体征、ECG测量和AE报告用于确定纳美芬给予的安全性和给予下一剂量的适当性。在给予纳美芬之前，生命体征须在可接受的限度内。
在给予研究药物的4个测试日中，以下是在给药前需要满足的生命体征标准(受试者在获得测量之前至少就坐5分钟)：收缩期血压：140mmHg或更低且等于或大于90mmHg；舒张期血压：90mmHg或更低且等于或大于55mmHg；心率：每分钟跳动100次(bpm)或更低且等于或大于40bpm；呼吸速率：每分钟20次呼吸(rpm)或更低且等于或大于8rpm。生命体征可以重复一次。此外，诊所准入后在任何时间有临床上显著的异常ECG都需要中止研究药物。
伴随药物使用：在住院期间，受试者不得服用处方药或非处方药、口服避孕药、草药产品、膳食补充剂或维生素；然而，调研人员在判断时不否定医学治疗。
诊所出院：从诊所出院当天，无论是在研究结束时或者受试者过早退出，都进行以下评估：伴随药物；不良事件；化学、凝血标记物、血液学、尿液分析、血清妊娠试验；体格检查和鼻部通道检查；嗅觉测试；尿液药物和酒精毒理学筛选；ECG；生命体征。
如果受试者完成所有4个周期，则在出院程序期间采集的生命体征代替在第四次剂量给予后于给药后72小时计划要完成的那些生命体征。
在诊所出院后3至5天，受试者接到电话，询问他们自出院以来是否有任何AE或使用任何药物。如果在打电话时有任何临床上显著的AE正在进行，则他们会被追踪直至解决或稳定。
志愿者中止：
个体受试者的早期终止：终止单个受试者的研究参与的标准是：通过重复所确认收缩期血压>180mmHg，舒张期血压>110mmHg，呼吸速率<8或>24rpm；定义为>6次室上性心动过速或≥3次室性心动过速的显著心律失常；QTcF间隔>500毫秒；报告显著恶心或腹痛；报告显著胸痛或呼吸困难；受试者混淆、癫痫或类癫痫行为、激动或无法合作；受试者被要求离开实验或不愿意或无法合作执行指定的方案程序。
如果超过停止标准，则密切观察受试者并在必要时进行治疗以确保在从诊所出院或转移到另一治疗设施之前恢复到其正常基线状态。如果超过2名受试者表现出相似模式的过度心血管变化或行为变化，或者在药物给予后基线的变化模式不能通过其他因素轻易解释，则研究停止。
违反方案的受试者中止：如果受试者的行为具有破坏性，不符合研究程序或以其他方式与诊所中的其余程序不一致，则其被排除或出院。
受试者退出：出于他/她的自愿而希望退出研究的任何受试者，无论出于何种原因，都有权这样做而不受约束。调研人员记录某受试者退出研究的原因，并表明是否他/她认为这与研究药物有关。在研究完成后，为受试者计划的任何程序/检查在退出后尽快进行。如果他/她未回复2次电话，则此受试者被认为失去随访。因医疗原因退出的受试者继续由研究人员或其他医生进行适当的随访。
风险和不适：关于纳美芬的使用的大多数安全性数据来自使用阿片样物质药物的患者，其中纳美芬可能会导致阿片样物质戒除(withdrawal)。询问所有受试者关于阿片样物质药物滥用和依赖性，并在研究开始前测试阿片样物质药物的使用(包括***)，以最小化研究期间出现戒除症状的机会。戒除的特征是恶心、发冷、肌痛、烦躁不安、腹部痉挛和关节疼痛。发生率大于1％的纳美芬常见不良反应是恶心、呕吐、心动过速、高血压、术后疼痛、发烧、头晕、头痛、发冷、低血压和血管舒张。发生率低于1％的纳美芬不良事件包括心动过缓、心律失常、腹泻、口干、嗜睡、抑郁、情绪激动、神经过敏、震颤、精神错乱、戒除综合征、肌阵挛、咽炎、瘙痒和尿滞留。接受超过推荐的1.5mg IM剂量的纳美芬的患者中不良事件的发生率最高。
实施例6：评估方法
不良事件：AE的报告是通过诊所准入后开始施行的口头调查得出的(例如，“你感觉如何？”)。还记录了受试者自发报告或由调查人员观察到的任何事件。根据下述标准评估AE的严重性和与研究药物的关系。
临床化学：临床化学包括总蛋白、白蛋白、血尿素氮、肌酐、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、钠、钾、氯化物、CO2、钙、葡萄糖和总胆固醇。执行这些评估的实验室或是由CAP或CLIA直接管制，或是根据CLIA指南间接管制。实验室需要提供当前认证的副本。
凝血标记物：进行包括凝血酶原时间和经活化的部分凝血活素时间的凝血标记物。执行这些评估的实验室或是由CAP或CLIA直接管制，或是根据CLIA指南间接管制。实验室需要提供当前认证的副本。
人口统计学：收集年龄、性别、人种/种族、出生日期以及签署知情同意书的日期和时间。
ECG：根据标准程序进行十二导联ECG。在获得ECG之前，受试者仰卧至少5分钟。结果由调研人员或研究医师评审以进行解释。如有必要，调研人员可以咨询董事会认证的心脏病专家。使用Fridericia公式(Fridericia L.S.,Acta Medica Scandinavica.1920；53:469-586)校正QT间期(QTcF)。
合格检查表：包括纳入/排除标准的合格检查表在门诊筛选结束时使用，并在诊所准入当天进行评审，以确保参加此研究的资格。
血液学：完整的血细胞计数包括以下内容：血红蛋白、血细胞比容、红细胞、总白细胞；和自动分类计数和血小板计数。执行这些评估的实验室或是由CAP或CLIA直接管制，或是间接根据CLIA指南管制。实验室需要提供当前认证的副本。
传染病血清学：在筛选时进行HIVAb、HBsAg和HCVAb的血清学检查(Serology)。只有那些对这些病毒进行阴性检测的受试者才有资格参加本研究。HIVAB检测的结果在保密限制下由研究现场留存；有关此测试结果的信息绝不会成为研究数据库的一部分。
研究药物给予记录：研究药物的给予在研究药物给予记录案例报告表格(CRF)上报告，包括研究药物的给予日期和时间。记录给予的剂量、途径和时间。记录用于剂量给予的鼻孔。如果出现问题，也会记录这些问题。
病史：获取所有潜在的研究受试者病史以确保医疗健康，包括有关当前和过去阿片样物质使用、滥用和依赖以及近期吸烟史的问题。妇女被问及她们选择避孕的方法。询问受试者最近的酒精和含黄嘌呤的产品的消费情况，以确保合格。
纳美芬血浆水平：如果可能的话，经由直接静脉穿刺或通过手臂的前臂中的IV导管获得血液，IV导管在采集期间或更长时间内留在原位(in place，适当位置)。在每个时间点将4毫升血液采集到含有肝素钠的管中。在生物分析实验室使用灵敏且特异性验证的液相色谱-串联质谱法测定血浆纳美芬浓度。
鼻刺激评分：在筛选时，由受过训练的观察者在IN给药前2小时内和在给药后5、30和60分钟以及4小时和24小时以基线评估鼻刺激。如果PK样品对应于鼻刺激评估，则在获得PK样品后5分钟内进行鼻评估。
鼻刺激级别(Scale)
0-粘膜表现正常，无出血
1-粘膜发炎(红斑/水肿)，无出血
2-轻微出血，其在1分钟内停止
3-轻微出血，其需要1-5分钟才能停止
4-大量出血持续4-60分钟，不需要医疗干预
5-溃疡病变，需要医疗干预的出血。
嗅觉测试：在筛选和准入(第1天)时；在第1-3周期内于给药前和在给药后4小时；和在出院前使用‘Sniffin'Sticks'进行嗅觉测试以评估嗅觉功能。‘Sniffin'Sticks'是一种使用12种不同气味的筛选测试。10种或更多(从12项中)的识别构成正常气味测试。为了有资格参加本研究，受试者必须在筛选和准入时正确识别12种气味中的10种。在研究期间发现识别少于10种气味的受试者被报告为不良事件(嗅觉降低)。
体格检查：口腔、头部、眼睛、耳朵、鼻子、颈部和喉咙、心脏、肺部、腹部、肝脏、四肢、皮肤、神经学、***和精神病学(精神状态)的体格检查以及一般的外表由医生在筛选期间进行检查。筛选时记录身高和体重。计算BMI以确定受试者是否符合研究资格。在筛选期间和每次剂量后，医生检查鼻部通道关于刺激(红斑、水肿和糜烂)的迹象。在血液样品采集(在采集时间相同时)后进行鼻部通道检查。
先前药物和伴随药物使用：在开始筛选前30天内和直到诊所准入当天使用的处方药和非处方药、草药产品、膳食补充剂和维生素被记录为先前药物(既往药物，priormedications)。此外，受试者服用的任何药物，除了研究药物，无论其是处方药还是非处方药、草药产品、膳食补充剂和维生素，从诊所准入当天到研究的最后一天都被认为是伴随药物。口服避孕药不被允许。除非医生开具治疗AE或其他并发疾病的药物，否则不允许同时使用伴随药物。在先前和伴随药物使用期间使用的所有药物都记录在先前和伴随药物CRF上。
妊娠试验：由当地临床实验室进行评估人β-绒毛膜***的FDA清除的定性血清妊娠试验，以测试所有女性受试者。
尿液分析：由当地临床实验室进行比重、葡萄糖、胆红素、酮类、血液、pH、蛋白质、亚硝酸盐和白细胞酯酶的医学尿液分析。
生命体征：要采集的生命体征包括在倾斜位置采集的给药前和给药后的坐位(至少5分钟)血压、心率和呼吸速率，例外情况是IN给予后则是30分钟。在所有其他时间检查坐位(至少5分钟)血压、心率、呼吸速率和体温。
尿液药物和酒精毒理学筛选：酒精、阿片样物质、***、***、甲基***、苯并二氮类、巴比妥类药物、THC和***的尿液毒理学筛选由当地临床实验室进行。
诊所出院/最终受试者处置：受试者处置CRF记录了与从诊所出院的受试者相关的所有数据：出院原因(即，完成研究的住院部分，或提前终止研究)和出院日期。
实施例7：管制和报告要求
优良临床试验规范：本研究是根据国际指导文件协调会议(InternationalConference on Harmonization Guidance Document)E6(R1)：优良临床试验规范(良好临床规范，Good Clinical Practices)：统一指南(Consolidated Guideline)的最新版本进行的。作为研究质量保证工具，向所有研究现场提供了操作手册。
FDA表格1572：首席调研人员(Principal Investigator)在开始本研究之前签署了调研人员声明(FDA表格1572)。表格1572根据需要进行更新。
IRB批准：在开始研究之前，首席调研人员获得了IRB的书面批准记录以进行研究。如果有必要对研究方案进行改变，则在实施之前，现场的首席调研人员将方案修改以书面形式提交给当地IRB，以获得IRB批准。此外，NIDA和当地IRB批准了用于受试者招募的所有广告材料和给予受试者的任何教育材料。每年或以IRB要求的频率向当地IRB提交进度报告。
知情同意书：研究的所有潜在受试者都获得了知情同意书的最新副本，以便阅读并带回家。研究的所有方面都用非专业语言解释。所有研究受试者都获得了签署的知情同意书的副本。
药物问责制：在收到后，调研人员或指定人员负责清点研究药物。保留此清单的记录并记录使用情况。任何未使用或过期的研究药物均按照资助者提供的指示处理。
外部监测(Outside Monitoring)：
医疗监测员：为此研究任命了一名医疗监测员。医疗监测员能够向调研人员和资助者提供有关任何严重不良事件(SAE)的严重性、研究干预措施的相关性的建议，以及确定是否应在7或15天加快报告或年度报告中向FDA报告SAE。医疗监测员还负责跟踪和评估所报告的AE的趋势。如果医疗监测员和调研人员在SAE评估方面不一致，则向FDA报告这两种意见。
临床监测员：所有调研人员都允许资助者的代表在研究期间和研究之后的相互方便的时间定期监测每个受试者的所有案例报告表格(CRF)和相应的源文件。这些监测访问使资助者有机会评估研究进展并向资助者通报潜在问题。监测员确保提交的数据准确无误，并与源文件保持一致；确认研究药物得到妥善储存和核算，确认受试者对研究参与的同意书已得到适当获取和记录，确认参加研究的研究受试者符合纳入和排除标准，并确保GCP指南要求的所有必要文件被适当提交。
监测员在研究开始前进行了一项研究启动访问。在这次访问中，他们确保存在适当的研究相关文件、就研究程序和GCP指南方面协助培训研究人员和其他现场人员、确认收到研究供应物、和确保可获得可接受的设施和工作人员以进行研究。
按适当的间隔安排NIDA代表的例行监测访问。在这些访问中，监测员核实了研究程序是根据方案指南进行的，并评审了AE和SAE以及药物问责制。在研究结束时，他们根据资助者提供的指示，建议保存研究记录和处置未使用的研究药物。
不良事件报告：根据FDA报告要求，调研人员或助理调研人员根据下述程序收集、记录和报告临床试验期间发生的所有AE。当受试者接受第一剂研究药物时开始评估AE的发生，然后在研究的住院部分期间每天、直到诊所释放，并且在最后的后续电话联系时评估AE的发生。
AE被定义为在临床试验期间发生的任何反应、副作用或不利事件，无论此事件是否被认为与研究药物相关或具有临床显著性。对于此研究，受试者报告的事件以及体格检查、生命体征、ECG或实验室评估的临床显著异常发现被记录在AE CRF上。新的疾病、症状、体征或临床上显著的临床实验室异常或预先存在的状况的恶化或异常被认为是AE。在临床试验进入之前存在并且没有恶化的稳定的慢性状况，如关节炎，不被认为是AE。
在研究的住院部分期间记录的所有AE，无论严重性如何，都由研究医生追踪，直至满意的解决。需要报告AE直至医院出院后的最终随访日期。在后续访问中，记录并追踪AE；只有在其严重的情况下，或者如果研究医生评估其具有临床显著性，其才会被解决。
严重不良事件：研究医生将每种不良事件或反应分类为严重或不严重。根据不良事件或反应的严重性，遵循适当的报告程序。由美国食品和药物监督管理局实施的美国联邦法规(Code of Federal Regulations)标题21第312.32部分和国际协调会议(International Conference on Harmonization)(ICH)行业指南：临床安全数据管理：快速报告的定义和标准，ICH-E2A1995年3月将严重不良事件(SAE)或严重不良药物经历定义为任何剂量的任何不利的医疗发生：(i)导致死亡；(ii)危及生命；(注：在“严重”的定义中的术语“危及生命”是指受试者在事件发生时处于死亡风险的事件；如果它更严重，则它并不是指假设可能导致死亡的事件。)；(iii)要求住院患者住院治疗或延长现有住院治疗；(iv)导致持续或显著残疾/丧失能力；或(v)是先天性异常/出生缺陷。
此外，在基于可能危及受试者和可能需要进行医疗或手术干预的适当医学判断以防止上述定义中列出的结果时，可能不会导致死亡、危及生命或需要住院治疗的重要医疗事件被视为严重的药物不良反应。
意外的AE是对当前产品包装说明书中的性质、严重性或频率未描述的AE。
AE和SAE的报告如下所述。对于未能遵守管制SAE报告的FDA规定的资助者，会产生严重后果，包括最终的刑事和/或民事处罚。本研究中的研究人员有责任立即向NIDA的指定医疗监测员报告所有SAE，以便NIDA能够遵守这些规定。
如果研究受试者退出研究或者如果调研人员因为SAE决定使受试者中止研究，则要求受试者进行适当的随访医学监测，包括必要时住院治疗。继续监测，直到导致住院治疗的问题得到解决或稳定，预期没有进一步的变化或被发现与研究药物或进展至死明显无关。
实施例8：分析计划
研究终点：研究的主要终点是作为3种IN治疗和作为IM治疗而给予的纳美芬的药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t和AUC0-inf：3mg纳美芬IN、3mg纳美芬加0.25％Intravail IN、1.5mg纳美芬IN和1.5mg纳美芬IM。
研究的次要终点(secondary endpoints)是确定给予纳美芬后的二级(secondary)药代动力学参数和不良事件(AE)、生命体征(心率、坐位血压和呼吸速率)、心电图(ECG)、临床实验室变化和鼻刺激(红斑、水肿和糜烂)。
研究人群：
安全性人群：安全性人群包括接受至少一次研究药物给予的所有受试者。
PK可评估人群：可评估人群包括完成至少一次具有足够采样时间点的治疗以获得有意义的PK参数的所有受试者。
样本量：此试点研究(pilot study)旨在获得本研究条件下有关IN纳美芬的PK的信息。受试者的数量被认为适合这种类型的研究。
描述性统计：提供人口统计学(N、年龄、体重、身高、BMI、性别、人种和种族)的概述。还计算了每个性别(N、年龄、体重、身高、BMI、人种和种族)的人口统计学情况。
PK数据分析：将随时间的个体血浆浓度制成表格并概述。给出了以下概述统计：N、算术平均值、算术平均值的SD、中位数、最小值和最大值。给出了血浆浓度对时间的曲线(单个和平均值)。
使用非房室方法(noncompartmental methods)和PK软件程序(PhoenixWinNonlin版本6.3或更高，Pharsight Corp，Mountain View，CA.)或等同物计算药代动力学参数(Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、ti/2，λZ和表观清除率(CL/F)(表1)。
表1.纳美芬的PK参数。
将个体PK参数制成表格并概述。针对PK参数给出以下概述统计：N、算术平均值、算术平均值的SD、几何平均值、几何平均值的SD、中位数、最小值和最大值。Tmax表示为N、中位数、最小值和最大值。
PK参数的统计分析：计算纳美芬给予的Cmax、AUC0-t和AUC0-inf的比较。通过比较IN给予后剂量调整的AUC0-inf与IM制剂的剂量调整的AUC0-inf来确定3种IN给予后纳美芬的相对生物利用度。
在ANOVA框架内，使用混合效应模型进行ln转换的PK参数(Cmax和AUC)的比较，其中序列、周期和治疗是独立因素。构建Cmax和AUC参数的几何最小二乘平均值的比的90％置信区间，用于比较三种IN制剂与IM制剂。通过基于ln标度的最小二乘平均值之间的差的90％置信区间的取幂来获得这些90％置信区间。
安全性数据分析：提供了收缩期血压和舒张期血压、心率、体温和呼吸速率的临床显著性值。按给药期提供临床上显著的ECG变化。
不良事件：使用最新版本的国际医学用语词典(Medical Dictionary ofRegulatory Activities)(MedDRA)优选的术语对AE进行编码，并按***、器官、类别(SOC)名称进行分组。通过经SOC分组优选的术语表示AE的严重性、频率和与研究药物的关系。对4个研究周期提供单独的概述：在每次剂量之后，直到诊所出院的下一剂量点。提供每个个体AE的列表，包括开始日期、停止日期、严重性、关系、结果和持续时间。
临床实验室参数：按给药期对各组提供分析物的临床显著浓度。
缺失数据：缺失数据将不被归计(imputed)。概述统计中反映的数据点的数量通过呈现观察的数量来表示。
实施例9：数据管理和案例报告表格
通过数据管理中心(Data Management Center)协调数据管理活动和统计分析支持。
数据采集：在研究现场根据源文件采集数据，在现场将数据转录为案例报告表格(CRF)。CRF由数据管理中心提供。在研究期间，CRF将持续被完成。医疗图表和源文件是数据验证的来源。在整个试验期间定期监测源文件后，由临床监测员收集完成的CRF。调研人员负责维护每个受试者的准确、完整和最新记录。调研人员还负责维护与研究相关的任何源文件，包括临床实验室数据、ECG描记等。
案例报告表格完成：为每个受试者提供电子CRF(eCRF)。每个评估的受试者标识符和实际日期(以及时间，如果适用)都输入在eCRF中。每个受试者的最终完成的eCRF由调研人员在适当的CRF页面上签名并注明日期，以表明他/她已对其进行了评审并证明其完整和准确。
数据编辑和控制：在进入主要研究数据库之前，对数据管理中心收到的数据进行评审、核实和编辑。如果发现不完整或不准确的数据，则将数据澄清请求转发到临床现场寻求回复。在将数据返回到数据管理中心之前，现场解决了数据不一致和错误。在进入主要研究数据库之前，对数据的所有更正和更改进行了评审。输入数据库中的数据使用单数据输入程序，对输入数据库中的所有数据进行100％质量控制验证。
调研人员同意由资助者任命的监测员进行例行数据审计，以确保在适当的表格上提交的数据与现场的源文件一致。他们还核实研究试剂已妥善储存和核算、已获得研究参与的受试者知情同意书并记录在受试者的进度记录中、符合GCP指南的所有必要文件均已存档、以及现场正在根据研究方案进行研究。使用已建立的数据管理中心程序对任何不一致进行解决，并对数据单格进行任意更改。
数据处理：根据eCRF构建数据库，eCRF从每个CRF捕获每个数据项。以手动和电子方式验证数据。在锁定和发布统计分析之前，数据库进行了100％的质量保证审计。
所有AE信息都从AE CRF输入主要研究数据库。在数据库关闭时，利用最新版本的MedDRA，使用优选术语和***、器官、类别指定对AE进行编码。
研究文件和记录保留：研究文件包括所有eCRF、数据更正表格、工作簿、源文件、监测日志和预约时间表、资助者和调研人员的通信和管制文件(例如签署的方案和修改、IRB的通信和批准的同意书以及签署的知情同意、调研人员声明表格和临床供应物收据和分发记录)。
源文件包括对临床活动进行观察或标注的所有原始记录以及评估和重建临床研究所需的所有报告和记录。因此，源文件包括但不限于实验室报告、ECG描记、X射线、放射科医师报告、受试者日记、活检报告、超声照片、受试者进展记录、医院图表或药房记录以及根据方案执行的任何程序的任何其他类似报告或记录。
只要有可能，观察的原始记录就被保留为源文件；然而，如果复印件是原始文件的清晰、可辨认和准确的副本，则可以接受复印件。
政府机构的法规和指令要求调研人员保留所有与临床试验进行有关的研究文件。这些文件在IND中止后将最少保留2年或在NDA批准后最少保留两年。
机密性：
数据的机密性：美国食品和药物监督管理局(FDA)根据“信息自由法(Freedom ofInformation Act)”颁布的法规引起了注意，其部分地要求提供给临床调研人员和IRB的所有权信息只要是在由临床调研人员和IRB秘密保留的情况下就要由FDA保密。
通过签署此协定，调研人员向NIDA确认NIDA对调研人员提供的信息将保密，并且此信息将透露给IRB、专家委员会；附属机构；和仅在对此董事会或委员会、附属机构和员工拥有保密而适当理解的情况下的员工。
受试者记录的机密性：为了保持受试者的机密性，所有实验室样本、eCRF、报告和其他记录仅通过编码的研究受试者编号和alpha代码进行识别。研究和临床记录存储在锁定的柜子中。只有研究人员、NIDA监测承包人(订约人，contractor)和NIDA计划官员才能访问这些记录。未经书面许可，不发布受试者信息，除非FDA、NIDA监测承包人或NIDA人员根据需要进行监测。
实施例10：评估和报告不良事件和严重不良事件
一般程序：在给予第一剂研究药物后记录AE。在AE CRF上报告AE。报告遵循以下指导的事件的严重性。报告根据以下指导的事件与研究药物给予的相关性。
事件的严重性：轻度：意识到症状，但容易忍受；中度：足以导致干扰正常活动的不适；严重：丧失工作或做常规活动的能力。
事件的相关性：研究医生负责以他/她的最佳判断来确定AE/SAE与研究药物的关系。AE/SAE归因于研究药物或可选原因(例如潜在疾病的自然病史、伴随疗法等)的确定程度通过就下列一种或多种来理解经历的程度来确定：
暴露：有证据表明受试者暴露于研究药物吗？
研究药物给予的时间：自研究药物给予后，AE/SAE遵循合理的时间顺序吗？
与研究药物安全性描述(介绍，profile)的一致性：动物和人类中研究药物的已知药理学和毒理学；先前已经以研究药物描述的类似性质的反应。
对不良事件的可选解释，如伴随药物、并发疾病、非药物治疗、诊断测试、程序或其他混淆性发现。
对中止研究药物的反应：用于评估研究药物与AE/SAE的关系的术语和定义是：
未知：只有在无法确定AE/SAE的原因时才使用此类别；
绝对不相关：受试者未接受研究药物，相对于研究药物的给予，AE/SAE发作的时间顺序是不合理的，或者存在AE/SAE的另外的明显原因。
不太可能相关：有证据表明暴露于研究药物或有另外的可能的原因导致AE/SAE。
也许相关：有证据表明暴露于研究药物，相对于研究药物的给予，AE/SAE发作的时间顺序是合理的，但AE/SAE可能是由于另外的同样可能的原因引起的。
可能相关：有证据表明暴露于研究药物，相对于研究药物的给予，AE/SAE发作的时间顺序是合理的，并且AE/SAE更可能由研究药物解释而不是由任何其他原因解释。
绝对相关：有证据表明暴露于研究药物，相对于研究药物的给予，AE/SAE发作的时间顺序是合理的，AE/SAE更可能由研究药物解释而不是由任何其他原因解释，并且AE/SAE显示出与研究药物或研究药物类别的先前知识一致的模式。
特定指示-实验室/ECG不良事件：实验室或ECG AE是研究期间发生的测试变量中的任何临床显著性恶化，无论是否与研究药物相关。对于每个这样的变化，提供在测试日期所要求的信息、严重性、与研究药物的关系的可能性、由AE引起的研究药物剂量的变化以及所需的治疗。
所有实验室AE被规定为增加或减少的测试结果(例如“增加的葡萄糖”、“减少的钾”)或规定为暗示异常的术语(例如，高钾血症、氮血症、低钾血症或心动过缓)。任何被认为不具有临床显著性的异常实验室值都记录在临床实验室报告CRF上，并附有评论，为此确定提供理由。
严重不良事件和意外不良事件报告：
24小时报告要求：在24小时内经由电子邮件向NIDA医疗监测员和NIDA项目官员报告任何严重不良事件，包括因从准入时到出院时无论是否与研究药物有关而发生于任何受试者的任何原因导致的死亡。
所有不良事件/严重不良事件的随访：所有不良医疗事件都被追踪，直到它们得到解决，或直到所有确定AE/SAE解决的尝试都用完为止。这需要延长住院周期或门诊到住院的状态改变。有关受试者是否被转诊至其初级保健提供者(Primary Care Provider)以进行额外随访的所有治疗、结果和信息均记录在源文件中。报告直至最终安全性评估之前发生的所有严重和意外的AE。第18-20随访日的所有AE都被记录下来，并且只要它们严重，或者如果研究医生评估它们具有临床显著性就被追踪以致解决。
要求调研人员向医疗监测员和IND资助者提供所需以便于彻底了解事件和与研究药物的关系有关的判断的所有相关后续信息。
向FDA报告：IND资助者要求向FDA报告SAE：
在7天内，如果SAE是未预料到的(或者，如果预料到，异常严重或罕见)、危及生命或致命的，并且至少可能与研究药物相关，则在8天内进行随后书面报告；
在15天内，如果SAE是未预料到的(或者，如果预料到，异常严重或罕见)，但不会立即危及生命；和
在所有其他案例的年度报告中。
实施例11：PK参数的概述
下表2提供了向健康受试者单次鼻内和肌内给予纳美芬后纳美芬的平均(％CV)血浆浓度。表示为百分比(％CV)的变异系数在括号内提供。
表2
N＝10-14
定量的下限(LLOQ)＝0.2ng/mL
从图1A和1B以及下表3中可以看出，(十二烷基麦芽糖苷)降低了IN纳美芬的Tmax，使其比IM注射更迅速。在无的情况下，2小时的Tmax会使IN纳美芬作为过量服用的第一反应(救援)药物无法使用，但由于其半衰期(T1/2)长，仍然适合作为第二或后续药物。剂量标准化的Cmax在的存在下急剧增加，即使与IM给予相比也是如此(如第2行所示)。从数据中可以看出，是一种真正的吸收促进剂；它加速并增强吸收，但不改变IN纳美芬的生物利用度(相对于IM)；它也不改变半衰期。
应该注意的是，尽管不改变IN纳美芬的AUC，但纳曲酮的结果是不同的。在纳曲酮的情况下，AUC显著增加(数据未显示)。可能无法基于阿片样物质拮抗剂的结构或作为阿片样物质拮抗剂的这些部分的功能来预测这种重要的差异。
表3
a:N＝14
b:N＝13
c:中位数(最小值、最大值)
鼻内纳曲酮的配方(Formulations)
下表列出了本文公开的用于治疗的用于鼻内给予的纳美芬配方的实施例。表4列出了诸如上文实验中使用的那些简单的水溶液配方，以约100μL的增量分配。
表4.
表5列出了用于鼻内给予的在100μL水溶液中的配方，其包括赋形剂，如等渗剂、稳定剂和/或充当防腐剂或表面活性剂的化合物。EDTA代表依地酸二钠，而BZK代表苯扎氯铵。
表5.
还提供了实施例1-31A，其另外含有足以实现pH 3.5-5.5的量的盐酸。酸应当是药学上可接受的，例如盐酸。
虽然在上述实例中已经参考其某些实施方式的具体细节描述了本发明，但应理解，修改和变化包含在本发明的精神和范围内。

Claims (71)

1.一种用于鼻内给予的药物制剂，所述药物制剂在约50至约250μL的水溶液中包含：
约1-10mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.2至约2.0mg之间的等渗剂；和
吸收促进剂。
2.如权利要求1所述的药物制剂，包含约3mg的盐酸纳美芬或其水合物。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述吸收促进剂是苯扎氯铵。
4.如权利要求3所述的药物制剂，包含：
约0.005％至约0.015％之间的苯扎氯铵。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述吸收促进剂是烷基糖、烷基糖苷、脂肪酸的蔗糖酯、环糊精或胆汁盐。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其中所述吸收促进剂是烷基糖。
7.如权利要求5所述的药物制剂，其中所述吸收促进剂是十二烷基麦芽糖苷或十四烷基麦芽糖苷。
8.如权利要求5所述的药物制剂，其中所述吸收促进剂是(十二烷基麦芽糖苷)。
9.如权利要求8所述的药物制剂，包含约0.05％至约2.5％之间的(十二烷基麦芽糖苷)。
10.如权利要求8所述的药物制剂，包含约0.1％至约0.5％之间的(十二烷基麦芽糖苷)。
11.如权利要求1所述的药物制剂，包含：
约0.1至约0.5mg之间的稳定剂。
12.如权利要求1所述的药物制剂，包含足以实现pH在3.5和5.5之间的量的酸或碱。
13.如权利要求1所述的药物制剂，包含足以实现pH在3.5和4.5之间的量的酸或碱。
14.如权利要求12所述的药物制剂，包含约0.1至约0.5mg之间的稳定剂。
15.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述等渗剂是NaCl。
16.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述稳定剂是依地酸二钠。
17.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
18.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述等渗剂是NaCl，其中所述吸收促进剂是苯扎氯铵，其中所述稳定剂是依地酸二钠，和其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
19.如权利要求14所述的药物制剂，所述药物制剂在约100μL的水溶液中包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
20.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述等渗剂是NaCl，其中所述吸收促进剂是(十二烷基麦芽糖苷)，其中所述稳定剂是依地酸二钠，和其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
21.如权利要求16所述的药物制剂，所述药物制剂在约100μL的水溶液中包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
22.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含两种吸收促进剂，和其中所述等渗剂是NaCl，其中所述吸收促进剂是苯扎氯铵和(十二烷基麦芽糖苷)，其中所述稳定剂是依地酸二钠，和其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
23.如权利要求18所述的药物制剂，所述药物制剂在约100μL的水溶液中包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
24.一次性预先引发的装置，其适于通过致动所述装置向患者经鼻递送药物组合物到所述患者的一个鼻孔中，所述装置包含药物组合物，所述药物组合物是约50至约250μL的水溶液，所述水溶液包含：
约1-10mg的盐酸纳美芬或其水合物；
约0.1mg和约5.0mg之间的等渗剂；和
吸收促进剂。
25.如权利要求24所述的装置，包含约3mg的盐酸纳美芬或其水合物。
26.如权利要求24所述的装置，其中所述吸收促进剂是苯扎氯铵。
27.如权利要求24所述的装置，包含：
约0.005％至约0.015％之间的苯扎氯铵。
28.如权利要求24所述的装置，其中所述吸收促进剂是烷基糖、烷基糖苷、脂肪酸的蔗糖酯、环糊精或胆汁盐。
29.如权利要求24所述的装置，其中所述吸收促进剂是烷基糖。
30.如权利要求24所述的装置，其中所述吸收促进剂是(十二烷基麦芽糖苷)。
31.如权利要求24所述的装置，包含约0.05％至约2.5％之间的(十二烷基麦芽糖苷)。
32.如权利要求24所述的装置，包含约0.1％至约0.5％之间的(十二烷基麦芽糖苷)。
33.如权利要求24所述的装置，其中所述等渗剂是NaCl。
34.如权利要求24所述的装置，包含：
稳定剂；和
足以实现pH3.5-5.5的量的酸或碱。
35.如权利要求34所述的装置，其中所述等渗剂是NaCl，其中所述吸收促进剂是苯扎氯铵，其中所述稳定剂是依地酸二钠，和其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
36.权利要求24所述的装置，其中约100μL的所述水溶液包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
37.如权利要求34所述的装置，其中所述等渗剂是NaCl，其中所述吸收促进剂是(十二烷基麦芽糖苷)，其中所述稳定剂是依地酸二钠，和其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
38.权利要求24所述的装置，其中约100μL的所述水溶液包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
39.如权利要求34所述的装置，其中所述药物组合物包含两种吸收促进剂，和其中所述等渗剂是NaCl，其中所述吸收促进剂是苯扎氯铵和(十二烷基麦芽糖苷)，其中所述稳定剂是依地酸二钠，和其中所述酸是盐酸或所述碱是氢氧化钠。
40.权利要求24所述的装置，其中约100μL的所述水溶液包含：
约3mg的盐酸纳美芬；
约0.74mg的NaCl；
约0.01mg的苯扎氯铵；
约0.25mg的(十二烷基麦芽糖苷)；
约0.2mg的依地酸二钠；和
足以实现pH3.5-5.5的量的盐酸或氢氧化钠。
41.权利要求24所述的装置，其中所述装置可用一只手致动。
42.权利要求24所述的装置，其中所述容器的体积不多于约140μL。
43.权利要求24所述的装置，其中所述容器中约100μL的所述水溶液在一次致动中被递送给所述患者。
44.权利要求35所述的装置，其中每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。
45.权利要求41所述的装置，其中每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
46.权利要求41所述的装置，其中所述递送时间小于约25秒。
47.权利要求41所述的装置，其中所述递送时间小于约20秒。
48.权利要求41所述的装置，其中在将所述药物组合物经鼻递送给所述患者后，少于约20％的所述药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
49.权利要求43所述的装置，其中在将所述药物组合物经鼻递送给所述患者后，少于约10％的所述药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
50.权利要求49所述的装置，其中在将所述药物组合物经鼻递送给所述患者后，少于约5％的所述药物组合物经排入鼻咽或向外排出而离开鼻腔。
51.权利要求24所述的装置，其中所述患者中所述盐酸纳美芬的血浆浓度对时间曲线的Tmax在约10和约30分钟之间。
52.权利要求36、38或40中任一项所述的装置，其中所述患者是阿片样物质过量患者或疑似阿片样物质过量患者。
53.权利要求52所述的装置，其中所述患者表现出选自以下的一种或多种症状：呼吸抑制、中枢神经***抑制、心血管抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、低血压、对刺激无反应、无意识、呼吸停止；脉搏不稳定或停止、窒息或咕噜声、蓝色或紫色的指甲或嘴唇、松弛或无力的肌肉张力、瞳孔收缩和呕吐。
54.权利要求53所述的装置，其中所述患者表现出呼吸抑制。
55.权利要求54所述的装置，其中所述呼吸抑制是由非法使用阿片样物质引起的，或者是在医学阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质引起的。
56.权利要求54所述的装置，其中所述患者在基本上由递送所述治疗有效量的所述阿片样物质拮抗剂组成的治疗后免于呼吸抑制持续至少约4小时。
57.权利要求54所述的装置，其中所述患者在基本上由递送所述治疗有效量的所述阿片样物质拮抗剂组成的治疗后免于呼吸抑制持续至少约8小时。
58.权利要求54所述的装置，其中所述患者在基本上由递送所述治疗有效量的所述阿片样物质拮抗剂组成的治疗后免于呼吸抑制持续至少约12小时。
59.权利要求54所述的装置，其中所述患者在基本上由递送所述治疗有效量的所述阿片样物质拮抗剂组成的治疗后免于呼吸抑制持续至少约14小时。
60.权利要求52所述的装置，其中所述患者处于卧位、仰卧位或恢复位置。
61.一次性预先引发的装置，其适于通过致动所述装置向患者经鼻递送药物制剂到所述患者的鼻孔中，所述装置包含如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物。
62.预先引发的双剂量装置，其适于通过致动所述装置向患者经鼻递送药物制剂到所述患者的至少一个鼻孔中，所述装置包含存在于第一容器中的第一体积的如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物和存在于第二容器中的第二体积的如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物。
63.治疗患者中的阿片样物质过量或其症状的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
64.诱导患者中由阿片样物质诱导的麻醉抑制或呼吸抑制的完全或部分逆转的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的所述患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，从而诱导患者中由阿片样物质诱导的麻醉抑制或呼吸抑制的完全或部分逆转。
65.在患者中发作后15分钟内治疗阿片样物质过量或其症状的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
66.治疗患者中的阿片样物质过量或其症状持续至少3小时的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
67.在患者中发作的15分钟内并且治疗阿片样物质过量或其症状持续至少3小时的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
68.治疗患者中的阿片样物质过量或其症状的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，其中纳美芬的血浆浓度的Tmax小于20分钟，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
69.治疗患者中的阿片样物质过量或其症状的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，其中纳美芬的血浆浓度的Tmax是15分钟或更少，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
70.治疗患者中的阿片样物质过量或其症状的方法，包括使用如权利要求24-62中任一项所述的装置，向对其需要的患者经鼻给予如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂或一剂纳美芬，其中血浆中的药物浓度的半衰期大于6小时，从而治疗所述患者中的阿片样物质过量或其症状。
71.用于治疗阿片样物质过量或其症状的药物组合物，包含约1-10mg的盐酸纳美芬或其水合物，所述药物组合物被配制用于鼻内给予，产生血浆浓度对时间曲线，所述曲线的曲线下的面积(AUC)是1.5mg IM纳美芬的AUC的约60％。
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