CN110117268B - 一种甘草素探针及其制备方法和应用 - Google Patents

一种甘草素探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学和生物技术领域，提供了一种甘草素炔基化衍生物探针及其制备方法和应用，该探针由甘草素最右边的酚羟基被炔丙基修饰构成，具体制备方法是：先对甘草素最左边的酚羟基进行保护，再使甘草素最右边的酚羟基被炔丙基修饰，最后在酸性条件下脱去对甘草素最左边酚羟基的保护，即得甘草素炔基化衍生物探针。该探针能模拟甘草素在细胞内的行为，反映甘草素进入细胞后的行为，如能模拟甘草素的细胞摄入及其在细胞内与靶蛋白的结合情况，结合点击化学反应能将靶蛋白捕获和鉴定出来。

Description

一种甘草素探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学和生物学领域，涉及甘草素探针及其制备方法和应用，本发明的甘草素探针具体可以有效地模拟甘草素的细胞摄入并用于捕获甘草素在细胞内的靶蛋白。
背景技术
甘草中含有大量黄酮成份，其中包括甘草素(Liquiritigenin)，即4’,7-Dihydroxyflavanone(中文名：4’,7-二羟基-黄烷酮)，其结构式如下：
Figure BDA0001570487580000011
文献报道，甘草素具有抗急性肝损伤(Chem Biol Interact,2006,161(2):125-138)等活性，但其作用机理尚未阐明，将药物分子的酚羟基炔基化修饰常用于捕获药物在细胞内的靶蛋白，以阐明其分子靶点及作用机制。在现有文献中，甘草素的酚羟基炔基化修饰作为探针尚未见报道。
发明内容
本发明的任务是提供一种甘草素炔基化衍生物探针，用于模拟甘草素在细胞中的摄入及其与靶点结合行为。
本发明的另一任务在于提供甘草素炔基化衍生物探针的制备方法；
本发明的又一任务在于提供甘草素炔基化探针在模拟甘草素细胞摄入及甘草素与靶点结合研究中的用途。
实现本发明的技术方案是：
第一方面：本发明提供的具有以下式(Ⅰ)所示化学结构的甘草素炔基化衍生物探针由式(Ⅱ)所示甘草素右边的酚羟基被炔丙基修饰构成。
Figure BDA0001570487580000021
式(Ⅰ)化合物可作甘草素探针之应用，用于模拟甘草素在细胞内的行为，可以有效地模拟甘草素的细胞摄入并用于捕获甘草素在细胞内的靶蛋白。
第二方面：本发明提供的甘草素炔基化衍生物探针的制备方法包括以下步骤：
步骤一：对式(Ⅱ)所示甘草素左边的酚羟基进行保护得到左边酚羟基被保护的甘草素；
步骤二：再使左边酚羟基被保护的甘草素右边的酚羟基被炔丙基修饰；
步骤三：最后在酸性条件下脱去对甘草素左边酚羟基的保护，即得到权利要求1所述化合物，即本发明提供的甘草素炔基化衍生物探针。
上述步骤一所述的对式(Ⅱ)所示甘草素左边的酚羟基进行保护的方法是：将甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷反应，以使甘草素最左边的酚羟基被甲氧基亚甲基、4-甲氧基苄基或甲基保护。所述的将甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷反应的具体方法是：将甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷溶解在DMF溶剂中，加入K2CO3并使其在反应体系中的终浓度为0.01M—0.5M，室温下搅拌24小时；其中甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷的摩尔比为1:1—1:1.5。
上述步骤二所述的使左边酚羟基被保护的甘草素右边的酚羟基被炔丙基修饰的方法是：令甘草素最右边的酚羟基与溴丙炔反应使该酚羟基被炔丙基修饰，得到左边酚羟基被保护的炔丙基修饰的甘草素。所述的令甘草素最右边的酚羟基与溴丙炔反应使该酚羟基被炔丙基修饰的具体方法是：将左边酚羟基被保护的甘草素与溴丙炔溶解在DMF溶剂中，加入K2CO3并使其在反应体系中的终浓度为0.01M—0.5M，室温下搅拌24小时；其中左边酚羟基被保护的甘草素与溴丙炔的摩尔比为1:1—1:3。
上述步骤三所述的在酸性条件下脱去对甘草素左边酚羟基的保护的方法是：将左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素在酸性条件下脱去甲氧基亚甲基、4-甲氧基苄基或甲基保护，得到甘草素炔基化衍生物探针。所述的将左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素在酸性条件下脱去甲氧基亚甲基、4-甲氧基苄基或甲基保护的具体方法是：将左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素和酸在二氯甲烷中反应0.1—2小时；其中所述的酸是三氟乙酸或三溴化硼、三氯化硼；左边酚羟基被保护的炔丙基修饰的甘草素与三氟乙酸或三溴化硼、三氯化硼的摩尔比为1:1—1:5。
本发明提供的制备甘草素炔基化探针方法的反应式如下：
Figure BDA0001570487580000041
MOMCl：氯甲基甲醚；PMBCl：4-甲氧基氯苄；MeI：碘甲烷；MOM：甲氧基亚甲基；PMB：4-甲氧基苄基；DCM：二氯甲烷。
第三方面，本发明还提供了甘草素探针在模拟甘草素细胞摄入及其细胞内靶点研究中的用途。在本发明的一个实施例中提供了本发明第一方面所述化合物在模拟甘草素细胞摄入研究中的用途。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明提供的化合物，即一种甘草素炔基化衍生物探针的化学结构式。
图2为按照实施例1的方法制得的甘草素探针纯化后的色谱图(检测波长220nm)；
图3为按照实施例1的方法制得的甘草素探针纯化后的质谱检测图(负离子模式)；
图4为按照实施例1的方法制得的甘草素探针纯化后的1HNMR谱图(400MHz，溶剂为氘代DMSO)；δ10.59(s,1H19),7.65(d,J＝8.8Hz,1H6),7.47(d,J＝8.8Hz,2H13,17),7.03(d,J＝8.8Hz,2H14,16),6.51(dd,J＝8,6,2.2Hz,1H7),6,35(d,J＝2.0Hz,1H9),5.52(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H1),4.82(d,J＝2.0Hz,2H20),3.59(t,J＝2.4Hz,1H22),3.14(dd,J＝16.8,12.8Hz,1H2),2.67(dd,J＝16.8,2.8Hz,1H2).
图5为按照实施例2的方法得到的甘草素探针和甘草素对HeLa细胞的抑制曲线。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。本文中使用的主要测定仪器为：质谱仪为岛津LCMS-2020质谱仪、色谱仪为岛津高效液相色谱仪、核磁共振仪为Bruker 400MHz核磁共振仪，CO2恒温培养箱购自SHEL LAB，洁净工作台购自苏净安泰，倒置显微镜购自OLYMPUS，酶标检测仪购自Diatek。肿瘤细胞购自武汉拜意尔生物科技有限公司。甘草素购自Sigma-Aldrich，胎牛血清购自杭州天杭生物科技有限公司，胰酶-EDTA购自吉诺生物医药技术有限公司，PBS购自吉诺生物医药技术有限公司，D-Hanks购自吉诺生物医药技术有限公司，CCK-8检测试剂盒购自碧云天生物技术有限公司。除特殊说明外，采用的化学试剂均购自Sigma-Aldrich。
实施例1
本实施例用来说明本发明的甘草素探针的制备与表征。
0.20mmol、50mg甘草素与0.22mmol、17mg氯甲基甲醚溶解在3mL二甲基甲酰胺溶剂中，加入0.40mmol、54mg K2CO3，在室温下搅拌24h。加入30mL水稀释，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、浓缩、柱层析后得到MOM保护的甘草素50mg，产率为85％。0.17mmol、50mg甲氧基亚甲基保护的甘草素与0.34mmol、40mg溴丙炔溶解在3mL DMF溶剂中，加入0.34mmol、46mg K2CO3，室温下搅拌24h。加30mL水稀释，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、浓缩、柱层析后得到甲氧基亚甲基保护的炔丙基修饰的甘草素17mg，产率为30％。脱掉甲氧基亚甲基保护时，将0.05mmol、46mg甲氧基亚甲基保护的炔丙基修饰的甘草素和0.25mmol、29mg三氟乙酸在二氯甲烷中反应1小时，浓缩后柱层析得到甘草素探针4mg，产率为40％，分子量为294.3014。
探针经过高效液相色谱、1HNMR及质谱表征纯度和结构，结果如图1-3所示。可以看出我们制备得到了纯度大于95％的甘草素探针。
实施例2
本实施例用来说明本发明的探针能用于模拟甘草素的细胞摄入。
将对数生长期HeLa细胞用胰蛋白酶消化，配制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，按10000细胞/孔接种于96孔板，每孔加100μL，置于CO2(5％)培养箱中37℃下培养24h以贴壁。继续培养24h分别更换为100μL细胞样品各自对应的含有一定浓度药物的培养基，对照组更换为含溶剂的培养基。每个浓度的样本设五个重复。所有孔中加入10μL CCK-8溶液，培养箱中孵育1-4小时。使用酶标仪测定450nm光吸收值，以溶剂处理的细胞为对照组，不含细胞的培养基为空白组，按公式计算药物对细胞的抑制率。细胞存活率％＝(实验组-空白组)/(对照组-空白组)*100％，细胞抑制率％＝100％-细胞存活率％。
不同浓度的甘草素和甘草素探针对应的肿瘤细胞抑制率如图4所述，可以看出甘草素和甘草素探针对同一种肿瘤细胞的细胞毒性相似。从本实施例可以看出，本发明的甘草素探针可以模拟甘草素的细胞摄入行为，进而用于研究甘草素的细胞内靶点。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (8)

1.具有以下式(Ⅰ)所示结构的化合物；
Figure FDA0002590602920000011
2.权利要求1所述化合物作甘草素探针之应用。
3.权利要求1所述的化合物用于模拟甘草素在细胞内的行为之应用。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：对式(Ⅱ)所示甘草素左边的酚羟基进行保护得到左边酚羟基被保护的甘草素；
步骤二：再使左边酚羟基被保护的甘草素右边的酚羟基被炔丙基修饰；
步骤三：最后在酸性条件下脱去对甘草素左边酚羟基的保护，即得到权利要求1所述化合物；
Figure FDA0002590602920000012
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤一所述的对式(Ⅱ)所示甘草素左边的酚羟基进行保护的方法是：将甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷反应，以使式(Ⅱ)所示甘草素左边的酚羟基被甲氧基亚甲基、4-甲氧基苄基或甲基保护；
步骤二所述的使左边酚羟基被保护的甘草素右边的酚羟基被炔丙基修饰的方法是：令左边酚羟基被保护的甘草素右边的酚羟基与溴丙炔反应使右边的酚羟基被炔丙基修饰，得到左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素；
步骤三所述的在酸性条件下脱去对甘草素左边酚羟基的保护的方法是：将左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素在酸性条件下脱去甲氧基亚甲基、4-甲氧基苄基或甲基保护，得到权利要求1所述化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的将甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷反应的具体方法是：将甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷溶解在DMF溶剂中，加入K2CO3，并使K2CO3在反应体系中的终浓度为0.01M—0.5M，室温下搅拌24小时；其中甘草素与氯甲基甲醚、4-甲氧基氯苄或碘甲烷的摩尔比为1:1—1:1.5。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的令左边酚羟基被保护的甘草素右边的酚羟基与溴丙炔反应使右边的酚羟基被炔丙基修饰的具体方法是：将左边酚羟基被保护的甘草素与溴丙炔溶解在DMF溶剂中，加入K2CO3并使K2CO3在反应体系中的终浓度为0.01M—0.5M，室温下搅拌24小时；其中左边酚羟基被保护的甘草素与溴丙炔的摩尔比为1:1—1:3。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的将左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素在酸性条件下脱去甲氧基亚甲基、4-甲氧基苄基或甲基保护的具体方法是：左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素和酸在二氯甲烷中反应0.1—2小时；其中所述的酸是三氟乙酸或三溴化硼、三氯化硼；左边酚羟基被保护且右边酚羟基被炔丙基修饰的甘草素与三氟乙酸或三溴化硼、三氯化硼的摩尔比为1:1—1:5。
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