CN110072571B

CN110072571B - 无针式注射器

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Publication number: CN110072571B
Application number: CN201780079723.7A
Authority: CN
Inventors: V.法辛格; E.科克斯
Original assignee: Intervet International BV
Current assignee: Intervet International BV
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2022-05-17
Anticipated expiration: 2037-12-21
Also published as: RU2742500C2; BR112019013015A2; JP2020504648A; US20200023128A1; EP3558425A1; WO2018115249A1; RU2019122803A3; EP3558425B1; CA3045556A1; CN110072571A; ES2941082T3; RU2019122803A; DK3558425T3

Abstract

无针式注射器包括壳体，所述壳体包括两个或更多个分离的腔，所述腔被限定在所述注射器内以用于容纳要注射的液体，其中每个腔包括：1）定位在所述注射器的前端处的液体出口；和2）分配构件，所述分配构件与所述腔中的液体接触并且能够沿第一方向移动以减少所述腔的容积，以使得容纳在其中的液体通过所述液体出口被排出，其中所述无针式注射器还包括用于致动所述注射器的驱动机构，其中，每个所述腔的液体出口之间的距离至少为20 mm。

Description

无针式注射器

技术领域

本发明涉及包括壳体的无针式注射器，所述壳体包括两个或更多个分离的腔，所述腔被限定在所述注射器内以用于容纳要注射的液体，其中每个腔包括定位在所述注射器的前端处的液体出口以及分配构件，所述分配构件与所述腔中的液体接触并且能够沿第一方向移动以减少所述腔的容积，以使得容纳在其中的液体通过所述液体出口被排出。

背景技术

无针式注射装置在本领域公知用于向动物和人施用药物。取代使用皮下注射针，无针式注射装置使用通过皮肤注射的高压流体的窄射流。

无针式注射装置的一个典型应用示例是动物的大规模疫苗接种。无针式注射装置能够取决于注射器所产生的力在从真皮到肌肉的各种组织深度处递送目标分子(Mitragotri S., Nat Rev Drug Discov. 2006; 5:543-548; Schramm-Baxter J., etal., J. Control Release, 2004; 97:527-535)。

公知的无针式注射装置包括壳体，壳体内部形成有腔，用于容纳要通过分配出口注射离开腔的药物。还提供一种用于执行药物的注射的分配机构。

在文献WO03103751中公开了无针式注射装置的一个示例。该文献中公开的无针式注射装置包括腔，该腔适于容纳要通过排出针嘴注射离开腔的产品。腔通过供应管线连接到容纳要注射的产品的储存器。该装置包括分配机构，该分配机构包括动力凸轮，该动力凸轮适于使布置在腔中的活塞抵抗弹簧移位。

WO03103751中的装置包括一个腔和一个排出针嘴以及一个分配机构。当要注射一种以上的疫苗时，需要使用一种以上的WO03103751的装置，或者需要将疫苗组合物更换成另一种疫苗组合物，这需要清洁注射装置。在一些情况下，可以使用包含两种或更多种不同抗原的组合疫苗或多价疫苗。不幸的是，一些抗原可能不能很好地在一起发挥作用并且需要在不同的注射部位单独疫苗接种以避免抗原的干扰。例如，示出了，同时但独立地将四种不同的登革单价疫苗递送（即，多价递送）至真皮层，这为所有四种单价疫苗病毒提供了复制和引发免疫反应的相等机会，从而避免了在以单个四价配方递送时观察到的干扰。

因此，期望提供一种无针式注射装置，其同时将组合物输送到皮内皮层的不同区域。优选地，组合物在皮内皮层中不会相互干扰。

令人惊讶地发现，通过提供如下无针式注射器可以满足该目的，并且因此可以克服现有技术的一个或多个缺点：所述无针式注射器包括两个或更多个分离的腔，所述腔位于所述注射器内以用于容纳要注射的液体，其中每个腔包括定位在所述注射器的前端处的液体出口；以及包括分配构件，所述分配构件与所述腔中的液体接触，以使得容纳在其中的液体通过所述液体出口被排出。已经发现，每个所述腔的液体出口之间的距离至少为20mm。已经发现，当液体出口之间的距离小于20 mm时，出现皮肤中的局部反应，而当液体出口之间的距离至少为20 mm时显著地减少该局部反应或甚至不存在该局部反应，此时该装置仍易于由一个人来操纵。

WO2014/004462公开了一种能够使用具有微针的一个或多个疫苗药筒的多药物递送装置。该装置可用于执行至皮内层的多次疫苗递送。疫苗或药物通过微针被递送，因此不是无针的。另外，药筒与相邻的药筒间隔开小于1cm的距离。

US2006/011663公开了一种包括多个针嘴的无针式注射器。针嘴连接到单个内腔，该内腔连接到单个安瓿。两个针嘴相距0.173英寸。目的是，与通过单个针嘴安瓿递送的相同总剂量相比，通过多个针嘴来递送更小的剂量。该构造允许多针嘴流体处理部件用于更高剂量的应用，例如1ml剂量的应用，而不向单个注射部位递送大丸剂。

发明内容

因此在一个方面，本发明涉及包括壳体的无针式注射器，其中所述壳体包括两个或更多个分离的腔，所述腔被限定在所述注射器内以用于容纳要注射的液体。每个腔包括液体出口和分配构件。液体出口定位在所述注射器的前端处。所述分配构件与所述腔中的液体接触并且能够沿第一方向移动以减少所述腔的容积，以使得容纳在其中的液体通过所述液体出口被排出。所述无针式注射器还包括用于致动所述注射器的驱动机构。每个所述腔的液体出口之间的距离至少为20 mm。已经发现，当每个腔的液体出口分开至少20 mm时，每个腔中的液体在不同的位置中被施用到对象，并且未发现干扰。还已经发现，如果每个腔的液体出口分开至少20 mm，则在对象中出现更少的局部反应或甚至没有局部反应。合适地，每个所述腔的液体出口之间的距离为至少25mm，至少27mm，至少29mm，至少32mm，至少35mm，至少40mm，至少45mm或甚至至少50mm。

如上所述，令人惊讶地发现，可以在不同位置向对象递送两种不同的液体，使得液体的干扰和局部反应最小，同时两个分离的腔能够被放置在注射装置的壳体中，并且仍然可以在不太费力的情况下操纵该注射装置。已经发现，如果每个所述腔的液体出口之间的距离小于100mm，则仍然可以使用注射装置而无需技术人员费太多力。因此，优选地，每个所述腔的液体出口之间的距离小于100mm，小于95mm，小于90mm，小于85mm，小于80mm，小于75mm，小于70mm，小于65mm，或小于60mm。

只要腔的液体出口之间的距离是如本文所述的，就可以根据本发明及其实施例可以使用任何类型的无针式注射器，其包括两个或更多个用于容纳液体的腔，并且每个腔包括液体出口，液体从该液体出口排出。

可用于根据本发明及其实施例的合适的无针式注射器是这样的注射器，其中所述分配构件是弹簧加载的活塞，所述活塞能够在所述腔中通过弹簧沿第一方向移动到优选位置，在所述优选位置，所述腔的容积最小并且所述弹簧几乎被卸载，并且所述活塞能够通过驱动机构的致动而沿与第一方向相反的第二方向移动，同时抵消来自弹簧的力并将活塞移动到弹簧被加载所在的非优选位置。合适地，活塞固定到可动构件上，所述可动构件具有定位在所述构件上的凸轮从动件；并且所述驱动机构被连接到具有最高点以及紧接在所述最高点之后的最低点的可旋转凸轮，所述凸轮与所述凸轮从动件协作，以便使得所述凸轮的旋转转换成所述构件和固定到所述构件的活塞的纵向运动。

本发明及其实施例的注射器包括至少两个腔；但是有利的是，液体的分配通过诸如开关或触发器的单个措施来致动。在这种情况下，使用注射器的人员仅需要致动注射器一次以便能够同时地施用两种或更多种不同的液体。因此，提供根据本发明及实施例的无针式注射器，其中，所述分配构件通过单个触发器来操作。合适地，根据本发明和/或实施例的无针式注射器包括用于致动所述注射器的单个驱动机构。

有利地，注射器能够设置有包含要注射的液体的药筒或容器或小瓶，使得该装置可以用不同的液体被多次使用。优选地，注射器布置成能够容纳包含要注射的液体的药筒或容器或小瓶，并且包括进入腔的液体入口。因此，提供了根据本发明和实施例的无针式注射器，其中腔均具有液体入口，所述液体入口被设置成在需要时允许液体进入到所述腔中。理想地，注射器包括供应管线，所述供应管线能够将流体从包含液体的容器或药筒或小瓶引导至液体入口。因此，提供了根据本发明和实施例的无针式注射器，其中对于每个腔，提供供应管线以允许液体进入腔中。

合适地，人们可能需要安全机构，使得注射器仅在注射器中存在流体时可以排出流体，以避免“空”的致动，所述“空”的致动可能对注射器和操纵所述注射的人造成伤害。合适地，无针式注射器包括能够检测供应管线中的液体的传感器。合适地，无针式注射器包括一个或多个传感器，其能够检测每个所述腔的供应管线中的液体。合适地，驱动机构的操作取决于传感器，例如通过开关机构或阻塞机构。

还可能有利的是，使注射器仅当注射器被按压到对象的皮肤时能够排出流体。这种动作可以合适地由压力传感器执行，所述压力传感器例如在针嘴或液体出口附近。合适地，压力传感器将仅在以足够压力将注射器按压在对象的皮肤上时和/或在注射器处于正确位置时允许排出流体。合适地，压力传感器连接到控制驱动机构和/或电源的开关机构。因此，提供了根据本发明和实施例的无针式注射器，其中所述注射器包括压力传感器以便感测轴向压力，所述压力传感器被连接到所述壳体内的第一开关机构，所述第一开关机构被连接到所述驱动机构以及用于所述驱动机构的电源，当所述压力传感器由选定量的轴向压力致动时，所述第一开关机构能够在用于致动所述注射器的驱动机构与所述电源之间建立接触。合适地，对于每个腔的每个液体出口，提供压力传感器以确保在致动注射之前每个出口被正确地定位。然而，也设想了单个压力传感器，其能够感测注射器到对象的皮肤的正确位置。

还可能优选的是，存在触发器开关，所述触发器开关可由使用注射器的人员来控制，使得该人员可控制是否要注射流体。合适地，触发器开关被连接到控制驱动机构和/或电源的开关机构。因此，提供了根据本发明和/或实施例的无针式注射器，所述注射器包括触发器开关，所述触发器开关被连接到所述壳体内的第二开关机构，所述第二开关机构被连接到所述驱动机构和用于所述驱动机构的电源，其特征在于，在所述触发器开关的致动状态中，所述第二开关机构被启用以在所述电源与用于致动所述注射器的驱动机构之间建立接触，当所述触发器开关由选定量的压力致动到所述触发器开关上时，所述第二开关机构能够在用于致动所述注射器的驱动机构与所述电源之间建立接触。

附图说明

图1示出了注射器的内部的一部分，示出了包括两个腔的缸体，流体可通过流体出口从所述腔排出。

图2是注射器的视图，示出了在针嘴4中的两个液体出口1、触发器开关5、壳体2、3、容器的贮器7、压力开关12和电池座19。

图3是俯视图，示出了壳体2、3、针嘴4、压力开关12、用于容器的贮器7、供应针10、显示器9和触摸屏8、用于控制菜单的按钮21以及带夹20。

图4是注射器的示意图，示出了壳体2、3、针嘴4、液体出口1、压力开关12、用于容器7的贮器、供应针10、显示器9和触摸屏8、触发器开关5、电池的触头14、马达13、电池的顶壳15和底壳16、电池的开关17以及电池的触头18。

图5示出了在疫苗接种之间的不同距离的情况下与劳森氏菌（Lawsonia）FD混合并且同时地与Porcilis M Hyo ID ONCE（猪肺炎支原体疫苗）混合的Porcilis PCV ID（皮内疫苗）的随时间变化的平均局部反应（在两个可见的局部反应的情况下局部反应被求和）。

图6示出了由Porcilis PCV ID导致的局部反应的平均最大尺寸。

图7示出了由Porcilis M Hyo ID ONCE导致的局部反应的平均最大尺寸。

图8示出了由Poricilis PRRS导致的局部反应的平均最大尺寸。

具体实施方式

本发明可通过图1被合适地描述。在此处，示出了两个独立的腔11。然后图2示出了液体出口1、壳体2、3。液体出口之间的距离是液体要排出所在的小开口1之间的距离。该距离为至少20 mm，优选地至少22 mm，更优选地至少26 mm，更优选地至少28 mm，更优选地至少30mm，更优选地至少34mm，更优选地至少36mm，更多优选至少38mm，更优选地至少42mm，更优选地至少44mm，更优选地至少46mm，更优选地至少48mm。

已经发现，如果每个所述腔的液体出口之间的距离小于100mm，则仍然可以在技术人员不太费力的情况下使用注射装置。因此，优选地，每个所述腔的液体出口之间的距离小于100mm，小于98mm，小于96mm，小于94mm，小于92mm，小于88mm，小于84mm，小于78mm，小于74mm，小于72mm，小于68mm，小于64mm，或小于62mm。

每个腔包括液体出口和分配构件。分配构件与所述腔中的液体接触，并且可沿第一方向移动以减小所述腔的容积，从而使包含在其中的液体通过所述液体出口排出。合适地，分配构件是弹簧加载的活塞，所述活塞可在所述腔中通过弹簧沿第一方向移动到优选位置，在该优选位置，所述腔的容积处于最小值并且弹簧几乎被卸载，并且该活塞可通过驱动机构的致动而沿与第一方向相反的第二方向移动，同时抵消来自弹簧的力并将活塞移动到弹簧被加载所在的非优选位置。这种分配构件的优点在于，避免了单独的冲击构件来引起分配构件的运动。根据本发明的无针式注射器的特别合适的结构的特征在于，活塞固定到可动构件上，该可动构件具有定位在所述构件上的凸轮从动件；并且驱动机构被连接到具有最高点以及紧接在所述最高点之后的最低点的可旋转凸轮，该凸轮与所述凸轮从动件协作，以便使得凸轮的旋转转换成所述构件和固定到所述构件的活塞的纵向运动。

合适地，腔的液体入口的至少一部分由活塞的前端形成。这种结构提供了从下面的进一步讨论将变得显而易见的一些优点。此外，腔的液体入口的至少一部分可以由延伸通过活塞的至少一部分的中心孔形成，该中心孔具有通向腔的出口。这种结构提供了从下面的进一步讨论将变得显而易见的一些其他的优点。有利的是，在活塞的非优选位置附近，中心孔与流体的供应管线处于开放流体连通。

当供应管线具有出口（与该出口相邻地设置有密封机构）时，完全地获得上述结构的益处，所述出口与活塞协作并且活塞设置有至少一个基本径向的通道，所述通道延伸至所述活塞内的孔并且所述通道具有在活塞的圆周处的开口，该开口仅在活塞接近非优选位置时与供应管线的出口处于开放流体连通。合适地，密封机构是O形环，并且活塞可移动通过所述O形环。

完全取决于活塞相对于供应管线的开口所采取的位置，然后腔可以填充有用于注射目的的液体。当将活塞从优选位置缩回到非优选位置时，每个腔的液体出口可以通过止回阀的作用而关闭。

因此，活塞的缩回导致腔中的压力不足。在活塞处于或接近非优选位置的时刻，在每个所述腔中存在的压力不足的影响下，用于注射目的的液体从供应管线的出口流过活塞的径向通道和孔而到达所述腔。

上述结构的另一个优点如下：当活塞处于非优选位置并且无针式注射器准备好操作以便使液体通过注射器的液体出口排出时，活塞最初可以加速以便减小容纳液体的腔的容积，这种加速可以在没有太多损失或摩擦的情况下发生。否则将限制活塞的加速的每个腔中的进入量的液体可以通过活塞的中心孔和径向通道借助于其与流体的供应管线的开放流体连通而最初离开每个腔。这可以持续到活塞离开非优选位置直至使得活塞的径向通道与供应管线的出口的开放流体连通丧失的程度的时刻。

合适地，供应管线设置有传感器，所述传感器用于检测用于注射目的的液体的存在性，而驱动机构的操作取决于传感器。还可能期望的是，当传感器检测到用于注入目的的液体时驱动机构能够被启用以使得马达被启用。当发生这种情况时，可移动构件和与其连接的活塞逐渐减小每个所述腔的容积。最初，由于腔中的进入量的液体能够通过中心孔、连接到其上的径向通道离开所述腔并且从所述腔通过出口返回到供应管线中，则活塞快速加速。随着活塞的继续运动，径向通道移动经过留下的O形环并关闭中心孔与供应管线的出口之间的开放流体连通，最终导致腔中包含的液体被排出并且同时经过止回阀，以便实现用该液体进行注射。此后，马达可以将活塞从当腔的容积处于其最小值时其所到达的优选位置缩回以返回到起始位置，以便重复注射操作。

传感器可以是例如设置在供应管线上的发光二极管（LED）和光敏探测器的组合，光敏探测器与LED相对。供应管线优选地由诸如Teflon的透明材料制成。

如果供应管线中不存在液体或诸如水的无色清洁液体，则LED的光将被光敏传感器检测到。然而，如果用于注射目的的液体通过传感器，则传感器将检测到LED的更少光或没有光。这是由如下事实导致的，用于注射目的的液体在性质上实际总是不透明的。

根据本发明的无针式注射器的操作可以与根据现有技术的无针式注射器的操作方式相同。例如，该操作可取决于在压力下被设置在动物的表皮上的前端部分。在WO03103751或WO9813085中描述了合适的分配构件。

在一些实施例中，注射器包括触发器开关。在触发器开关的致动状态下，启用开关机构以在电源和用于致动注射器的驱动机构之间建立接触，以使液体通过所述液体出口从腔排出，并且所述开关机构禁止电源和驱动机构之间的进一步接触，直到至少触发器开关不再被致动并使注射器返回到卸载状态为止。

注射器还可以具有压力传感器。有利地，压力传感器是前部部分，其可通过选定量的轴向压力相对于壳体从卸载位置移动到加载位置。在图3中示出示例，其示出了根据本发明及其实施例的注射器的俯视图。在图3中，压力传感器12位于注射器的前部，并且可以通过施加压力而相对于壳体移动，例如当注射器被压靠在要被注射的动物的皮肤上时。压力传感器可以是电子的或简单的机械解决方案，例如从壳体延伸的杆；然而，可靠且优选的机械解决方案的特征在于，压力传感器是前部部分，其可通过选定量的轴向压力相对于壳体从卸载位置移动到加载位置。

在示例中，注射器可以被描述如下：注射器包括壳体2、3，可移动的前部部分12附接到所述壳体，当被装载时，由于放置在人、动物或植物的表皮上，所述前部部分可以在壳体的方向上移动。弹簧通过杆和弹簧通过销推动前部部分12来采取远离壳体2、3的卸载位置。该位置在图3的附图中被示出。前端支撑具有用于液体的腔11的缸体，活塞可密封地设置在该缸体中。活塞优选地是中空的，但在两端封闭，在右手端的情况下由硬帽封闭。缸体可以通过止回阀和管件被连接到包含待注射的液体的储存器，所述止回阀通过压缩弹簧被偏置到其关闭位置。储存器有利地具有空气入口，以允许空气在液体从瓶中分配时进入瓶。排出针嘴4密封地连接到缸体内的腔11，并且通过压缩弹簧被偏置到其关闭位置的止回阀防止空气在进气冲程期间被吸入缸体内。

活塞可以松散地定位在连杆的端部的孔内，使得活塞可以在纵向方向上自由地移动。销可以固定到活塞上，销从活塞的相对两侧上从其径向延伸。销在连杆的槽中滑动。连杆滑动地位于轴承中，并通过压缩弹簧沿向前方向被推动。

马达-齿轮箱组件可以定位在两个腔下方。马达在下面被描述为电动的，但也可以是其他类型的，例如燃气动力的。

在特定实施例中，在半加载位置，腔的容积接近其最大值，这是因为如下事实，在该位置，冲击构件或活塞很大程度上从该腔的区域移除。在前部部分处于卸载位置的替代实施例中，活塞将很大程度地填充该腔的区域。当在根据本发明的注射器的后一实施例中前部部分然后朝向壳体移动时，启用开关。这使得开关机构（例如，逻辑电路或小型微处理器）进入启用状态以在电源和驱动机构之间建立接触。注射器的操作还可能需要致动触发器开关5，从而为上述开关机构提供使能输入。在替代实施例中，开关装置5可以仅通过开关被启用，以便在电源和驱动机构之间建立接触。例如，触发器开关使注射器处于半加载位置，直到前部部分也从卸载位置移动到其加载位置为止。在后一种情况下，如果发生开关（通过触发器开关）和前部部分（通过传感器压力）的同时致动，则注射器将仅排出流体。

驱动机构的上述致动可以使杆或冲击构件克服由弹簧提供的偏置力而远离活塞或分配构件移动。当连杆缩回时，活塞最初保持静止，直到连杆中的槽的左手端由活塞中的销接触。然后活塞与连杆一起行进，并通过供应管线将注射液体从储存器吸入到所述腔中。这会使得杆或冲击构件被释放，以允许其朝向活塞行进并撞击活塞，以使已经被吸入腔中的液体通过液体出口从腔中排出。在通过液体出口从腔释放液体之后，开关机构禁止电源和驱动机构之间的进一步接触，直到至少前部部分已经再次采用卸载位置为止。

合适地，本发明和/或其实施例的注射器适于通过皮肤经皮、皮内、皮下或肌内地注射药物。药品或药物是指可用于预防或治疗疾病（包括病痛）的任何物质或物质组合，即有助于预防、改善、治疗或治愈疾病。这样的物质可以是例如化学、药学或生物学化合物，例如天然或合成的肽或蛋白质，（聚）糖或任何其他有机或无机分子，灭活或活的微生物，例如细菌、病毒、真菌、噬菌体、寄生虫等。药物可以由容器（例如瓶或小瓶）供应。合适地，容器放置在容器贮器7中。图4示出了适于同时容纳两个容器的这种容器贮器。如图4中所示的供应针10可以穿透容器以允许来自容器的流体经由供应管线流到腔。

除前述规定以外，容器还可以包含清洁产品，例如消毒液或溶液，例如苯甲醇，以便在注射阶段（例如，疫苗接种阶段）之前和之后对装置进行净化和清洁。

容器贮器可包含不同类型的容器。可以被接收在容器贮器中的容器的示例是小瓶、烧瓶等，这些是本领域技术人员公知的。用于容纳待注射的药物的所述容器可以具有不同的性质。例如，容器可以由玻璃或塑料材料制成，例如HDPE（高密度聚乙烯）、LDPE（低密度聚乙烯）、PP（聚丙烯）、PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）等。

如本文所用的，注射包括通过皮肤（即，透皮路径）、特别是通过皮内路径将所述药物施用给动物。取决于可以在装置中设定的注射参数（注射压力，注射体积，针嘴直径），肌内或皮下给药也是可能的。

与附图相关且在权利要求中位于括号中的附图标记仅用于试图增加权利要求的可理解性，并且不应被解释为限制权利要求的范围。

现在通过以下的非限制性示例进一步描述本发明。

示例

示例1

将总共60只具有抗PCV2的抗体（MDA）的仔猪分配为6个处理组：6组，每组10只仔猪。当仔猪大约三周龄时，所有组都无针地疫苗接种。使用单剂量的Porcilis PCV ID（0.2ml）按照距皮肤0、1、2和3mm的距离对来自第1组至第4组的仔猪疫苗接种。距PorcilisM Hyo ID ONCE（0.2ml）的给药部位0、1、2、3cm将第5至8组的仔猪用与Porcilis PCV ID（0.2ml）混合的劳森氏菌冷冻干燥（LFD）接种。所有1-8组的疫苗均在颈部右侧被给药。第9组的仔猪同时地在颈部右侧疫苗接种与LFD（0.2ml）混合的Porcilis PCV ID并且在颈部左侧疫苗接种Porcilis M Hyo ID ONCE（0.2ml）。第10组未疫苗接种（对照组）。

疫苗接种后每天观察所有仔猪的临床症状。通过每隔一天触诊来监测局部反应，从疫苗接种当天开始直至疫苗接种后28天。在疫苗接种当天以及疫苗接种后3周和4周从所有动物收集血清样品。针对抗PCV2的抗体来测试样品并相互比较样品。

疫苗接种后，仅接种Porcilis PCV ID（第1-4组）的动物局部反应的严重程度按照距皮肤的规则距离计均低于0.7cm，最大局部反应为4cm（第3组）。对于其中Porcilis PCVID与LFD混合并同时接种Porcilis M Hyo ID ONCE（第5-8组）的组来说，在第6组中最高（平均最大尺寸2.1cm）。最低的局部反应在同时疫苗接种的组（第9组）中。其他测试组之间的平均最大局部反应是可相比较的（在1.2和1.6cm之间）。

在疫苗接种时（SD0），所有组中平均PCV2总Ig抗体滴度均为中等（平均8.1 log₂），并且所有动物均为PCV2 IgM抗体阴性。

疫苗接种后，所有疫苗接种组的平均PCV2总抗体滴度保持相似，而对照组则降低。接种后3周和4周（SD21和SD28），第2组（PCV ID 1mm）和第4组（PCV ID 3mm）的IgM反应略弱于所有其他疫苗接种组。其余疫苗接种组的IgM反应为90-100％。

在研究开始时，30-50％的全部动物对抗M Hyo的抗体呈阳性。在3周疫苗接种后，0％的动物对M Hyo呈阳性。在4周时，来自第5组和第7组的动物的10％是阳性的，并且来自第9组的动物的20％对抗M Hyo的抗体是阳性的。

在研究开始时，所有动物对抗劳森氏菌的抗体均为阴性。在研究过程中，具有双注射器的组（5、6、7和8）中阳性动物的百分比增加至在研究结束时的50％至80％。在颈部两侧疫苗接种的组（第9组）中阳性动物的百分比比双注射器的组少（30％）。在整个研究中，对照组中没有动物具有劳森氏菌血清学反应。

表1：疫苗接种方案

动物数量	组	第一疫苗	给药*	第二疫苗	给药*	距离
							10	1	Porcilis PCV ID	0.2 ml ID R	-	-	距皮肤0mm
10	2	Porcilis PCV ID	0.2 ml ID R	-	-	距皮肤1mm
							10	3	Porcilis PCV ID	0.2 ml ID R	-	-	距皮肤2mm
10	4	Porcilis PCV ID	0.2 ml ID R	-	-	距皮肤3mm
							10	5	Porcilis PCV ID+LFD	0.2 ml ID R	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID R	正好0cm （同一注射部位）
10	6	Porcilis PCV ID+LFD	0.2 ml ID R	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID R	分开1cm #
							10	7	Porcilis PCV ID+LFD	0.2 ml ID R	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID R	分开2cm #
10	8	Porcilis PCV ID+LFD	0.2 ml ID R	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID R	分开3cm #
							10	9	Porcilis PCV ID+LFD	0.2 ml ID R	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID L	-
10	10	无	-	-	-	-

*ID 皮内；R（颈部右侧）；L（颈部左侧）

#代表出口之间的距离。

实验过程

每日观察

每天观察所有猪的临床症状。在疫苗接种当天，在疫苗接种前和疫苗接种后4小时都观察动物。观察包括全身反应，如食欲不振，不愿移动，躺下的倾向，无精打采或嗜睡，发抖，发痒，水肿（尤其是眼睛周围），呕吐和腹泻以及呼吸困难。

触诊

所有被研究的猪都被触诊在注射部位局部反应的发生。在疫苗接种后第2天至疫苗接种后28天，每隔一天在颈部右侧触诊第1至第8组和第10组以及在颈部右侧和左侧触诊第9组。记录反应直径和对反应类型的描述，例如硬度（硬-软），颜色（红-蓝），扩展（扩散-聚焦），温度（暖-冷）和疼痛。在除注射部位之外的两个局部反应的情况下，记录两个局部反应的方面。为了确定直径，使用尺子。

血液的采样

在接种当天、3周和4周后，收集血液样品。这是针对所有猪单独完成的。

血清学

针对抗PCV2的抗体测试总PCV2抗体ELISA血清。

简而言之，在涂有杆状病毒表达的PCV2 ORF2抗原的微量滴定板上温育连续稀释的血清样品。在除去血清后，将所有孔与固定量的生物素标记的PCV2特异性单克隆抗体（MoAb）一起温育。然后将结合的MoAb与过氧化物酶缀合的链霉抗生物素蛋白一起温育，然后进行发色检测。

结果表示为log₂滴度。

PCV2 IgM抗体ELISA

为了确定PCV2特异性IgM血清学反应，使用定性方法，其中测定S/P比。

根据以下过程针对抗PCV2的IgM抗体测试0、3周和4周后的血清。简而言之，将25倍稀释的血清样品在涂有IgM抗体的微量滴定板上温育两倍。在除去血清后，将所有孔与杆状病毒表达的PCV2 ORF2抗原一起温育。然后将所有孔与固定量的生物素标记的PCV2特异性单克隆抗体一起温育。最后将结合的MoAb与过氧化物酶缀合的链霉抗生物素蛋白一起温育，然后进行发色检测。基于相对于临界值的S/P比来确定结果，并将结果表示为阳性或阴性。

劳森氏菌抗体ELISA

用商业试验（ELISA-LAW-BioScreen）测试相关血清。简而言之，将劳森氏菌抗原涂到微量滴定板上。涂覆后，洗涤所述板并制备连续三倍稀释的血清。温育和随后洗涤后，通过使用抗猪缀合物和TMB作为底物来定量结合的抗体。

M Hyo抗体ELISA

根据制造商的说明书，用商业试验（ELISA-MH-IDEXX）分析相关血清。

结果的评估/解释

第1组至第9组与第10组相比较并且相互比较，以确定皮内给药后疫苗的安全性和有效性的差异。

在研究第12天（SD12），用去甲氯西林（普鲁卡因青霉素）治疗动物66（第7组），两天后动物再次健康。在SD19，发现动物135（第4组）死亡。尸检时出现严重死亡后腐烂现象；无法确定死因。

没有其他动物表现出任何疾病迹象。

局部反应

双注射器组的随时间的平均局部反应总结在图5中。

在距皮肤不同距离处疫苗接种后，所有组中的平均局部反应均较低（最大0.7cm），最大局部反应为4cm（动物125，第3组）和60-100％的动物具有局部反应。0和2mm的距离导致最大的平均局部反应。最大局部反应在第3组中最大（4cm）。

对于同时疫苗接种的组，在两个局部反应的情况下总结局部反应的尺寸以进行组间比较。在同时疫苗接种后，Porcilis PCV ID与LFD混合并同时接种Porcilis M Hyo IDONCE的组中局部反应的严重程度在疫苗接种部位之间距离为1cm的组中最高（第6组，平均最大尺寸2.1cm）。最小的局部反应是在颈部两侧上疫苗接种的组（第9组）中。其他测试组之间的平均最大局部反应可相比较（在1.2和1.6cm之间）。

PCV2血清学

PCV2血清学的结果总结于表2中。

在疫苗接种时（SD0），平均PCV2总Ig抗体滴度在所有组中均为中等（平均8.1log₂），并且所有动物均对PCV2 IgM抗体呈阴性。

疫苗接种后，平均PCV2总抗体滴度在所有疫苗接种组中保持相似，而在对照组中降低。疫苗接种后3周和4周（3和4 wpv），第2组（PCV ID 1mm）和第4组（PCV ID 3mm）具有比所有其他疫苗接种组稍弱的IgM反应。其余接种组具有为90-100％的IgM反应。

表2：疫苗接种后平均PCV2特异性血清学反应

示例2：

将总共65只具有抗PCV2的中度抗体（MDA）的仔猪分配到4个处理组，每组15只仔猪。对照组包含5只仔猪，且未疫苗接种。当仔猪大约五周龄时，所有组都被皮内疫苗接种。

用Porcilis PCV ID和Porcilis PRRS或Porcilis M Hyo ID ONCE和PorcilisPRRS在颈部接种仔猪，每个给药部位分开2.9cm±0.2cm或在仔猪的左侧和右侧。

疫苗接种后每天观察所有仔猪的临床症状。从疫苗接种当天开始直至疫苗接种后26天，每隔一天通过触诊来监测局部反应。在SD10和SD15，针对每只动物的局部反应拍摄照片。疫苗接种后，在SD0、SD15、SD22和SD28从所有动物收集血清样品。针对抗PCV2、PRRSV和MHyo的抗体来测试样品，并相互比较所述样品。

在疫苗接种后，不同治疗组之间局部反应的严重程度不同。平均最大尺寸从0.7cm到1.5cm不等，最大尺寸为2.0cm。所有疫苗接种的动物都表现出局部反应。当从距PorcilisPRRS为2.9±0.2cm处接种Porcilis PCV ID或Porcilis M Hyo ID ONCE时，Porcilis PRRS和Porcilis M Hyo ID ONCE的局部反应与在两侧疫苗接种时相比更为严重。

在疫苗接种时（SD0），平均PCV2总Ig抗体滴度在所有组中相对较高（平均7.2log₂），并且所有动物均为PCV2 IgM抗体阴性，除了来自第4组的一只动物，该动物具有略高于阈值的S/P比的IgM血清学反应。

在疫苗接种后，用Porcilis PCV ID接种的组中平均PCV2总抗体滴度保持相似，而在其他疫苗接种组和对照组中降低。在SD14，接种Porcilis PCV ID的组中的动物100％具有IgM血清学反应。在研究结束时（SD28），接种Porcilis PCV ID的组（第1-2组）中PCV2特异性总抗体反应显著地高于对照组。

在疫苗接种时（SD0），所有组均为PRRSV抗体滴度阴性。PRRSV特异性抗体阳性的动物百分比增加至在研究结束的时间点时（SD28）的100％。在四个Porcilis PRRS疫苗接种组之间没有看到差异。

从本研究可以得出以下结论：

- Porcilis PCV ID的局部反应和血清学反应之间没有差异，无论是与PorcilisPRRS分开2.9cm±0.2cm进行疫苗接种还是在颈部的另一侧上进行疫苗接种。

- Porcilis M Hyo ID ONCE左侧和Porcilis PRRS右侧疫苗接种的局部反应持续时间长于与Porcilis PRRS分开2.9cm±0.2cm疫苗接种的组。

- 当非常接近Porcilis PCV ID或Porcilis M Hyo ID ONCE进行疫苗接种时，用Porcilis PRRS疫苗接种引起的局部反应略有增加。

- 当分开2.9cm±0.2cm疫苗接种或在仔猪两侧疫苗接种时，对所有组之间的PRRS血清学效力没有负面影响。

剂量和给药

通过在颈部右侧或左侧上的皮内路径来疫苗接种0.2ml。疫苗接种记录在标准表格上。

表3：疫苗接种方案

动物数量	组	接种	给药*	接种	给药*	距离
							15	1	Porcilis PCV ID	0.2 ml ID R	Porcilis PRRS	0.2ml ID R	分开2.9cm ± 0.2cm #
15	2	Porcilis PCV ID	0.2 ml ID R	Porcilis PRRS	0.2ml ID L	-
							15	3	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID R	Porcilis PRRS	0.2ml ID R	分开2.9cm ± 0.2cm #
15	4	Porcilis M Hyo ID ONCE	0.2 ml ID R	Porcilis PRRS	0.2ml ID L	-
							5	5	-	-	-	-	-

*ID皮内；R（颈部右侧）；L（颈部左侧）

＃表示出口之间的距离。

在疫苗接种当天和疫苗接种后15、22和28天采集血液样品。

结果

局部反应

局部反应被总结在图6、7和8中。在针对接种有不同疫苗的每种动物可能有两种局部反应的情况下，将局部反应分成三个不同的图。被疫苗接种的所有动物都表现出局部反应。对照组显示无局部反应。

局部反应Porcilis PCV ID（分开2.9cm±0.2cm或颈部两侧上接种PorcilisPRRS）

在疫苗接种后，用Porcilis PCV ID疫苗接种的两组（第1组和第2组）之间的局部反应严重程度（平均最大尺寸，具有局部反应的动物的百分比）可相比较。第1组的平均最大尺寸为1.1cm。在SD26，13％的动物仍然有小的局部反应。第2组的平均最大尺寸为1.0cm。在研究结束时，7％（1只动物）仍然具有小的局部反应。

局部反应Porcilis M Hyo ID ONCE（分开2.9cm±0.2cm或颈部两侧上接种Porcilis PRRS）

在疫苗接种后，直至SD12，在用Porcilis M Hyo ID ONCE接种的两组（第3组和第4组）之间的局部反应的严重程度（平均最大尺寸，具有局部反应的动物的百分比）可相比较。从SD12开始，第4组的局部反应保持在较高的平均最大尺寸，直至研究结束。第3组的平均最大尺寸为1.5cm。在SD24，所有的局部反应都减弱了。第4组的平均最大尺寸为1.5cm。在研究结束时，87％的动物仍有小的（平均0.6cm）局部反应。

局部反应Porcilis PRRS（与Porcilis PCV ID或Porcilis M Hyo ID ONCE分开2.9cm±0.2cm或同时地）

在疫苗接种后，由Porcilis PRRS引起的局部反应的严重程度（平均最大尺寸，具有局部反应的动物的百分比）在如下两个组之间可相比较：与Porcilis PCV ID或PorcilisM Hyo ID ONCE分开2.9cm ± 0.2cm疫苗接种的组（第1组平均最大尺寸1.1cm，以及第3组平均最大尺寸1.0cm）；以及在颈部的不同于Porcilis PCV ID的另一侧上接种PorcilisPCV ID的组（第2组平均最大尺寸1.0cm）。在使用Porcilis M Hyo ID ONCE和PorcilisPRRS在颈部两侧接种的组（平均最大尺寸0.7cm）中，局部反应略低。

PCV2血清学

PCV2血清学的单独结果被示出在表4中。

表4：疫苗接种后平均PCV2特异性血清学反应

在疫苗接种时（SD0），平均PCV2总Ig抗体滴度在所有组中均为中等（平均7.2log2）并且所有动物均为PCV2 IgM抗体阴性，除了来自第4组的一只动物，该动物具有略高于阈值的S/P比的IgM血清学反应。

在疫苗接种后，平均PCV2总抗体滴度在接种Porcilis PCV ID的组中增加，而在其他接种组和对照组中降低。在SD14，在接种Porcilis PCV ID的组中，100％的动物具有IgM血清学反应。在研究结束时（SD28），在接种Porcilis PCV ID的组（第1-2组）中PCV2特异性总抗体反应显著地高于对照组。

在研究期间，发现来自第3组和第4组以及对照组的一些动物被发现具有略高于阈值的S/P比的PCV2特异性IgM血清学反应，这表明在研究期间可能存在PCV2现场感染。

PRRSV血清学

PCV2血清学的单独结果被示出在表5中。

在疫苗接种时（SD0），所有组均为PRRSV抗体滴度阴性。从SD14开始，第1组至第4组的动物开始血清转化，并且PRRSV特异性抗体阳性的动物的百分比增加至在研究结束时（SD28）的100％。在四个Porcilis PRRS疫苗接种组之间没有看到差异。

表5：疫苗接种后PRRS血清学反应的百分比。

Claims

1.一种包括壳体的无针式注射器，所述壳体包括：

两个或更多个分离的腔，所述腔被限定在所述注射器内以用于容纳要注射的液体；

每个腔包括：

定位在所述注射器的前端处的液体出口；和

分配构件，所述分配构件与所述腔中的液体接触并且能够沿第一方向移动以减少所述腔的容积，以使得容纳在其中的液体通过所述液体出口被排出；

所述无针式注射器还包括用于致动所述注射器的驱动机构；

其中，每个所述腔的液体出口之间的距离至少为20 mm。

2.根据权利要求1所述的无针式注射器，其中，每个所述腔的液体出口之间的距离至少为29 mm。

3.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，每个所述腔的液体出口之间的距离至少为32 mm。

4.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，每个所述腔的液体出口之间的距离至多为100 mm。

5.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，所述分配构件是弹簧加载的活塞，所述活塞能够在所述腔中通过弹簧沿第一方向移动到优选位置，在所述优选位置，所述腔的容积最小并且所述弹簧几乎被卸载，并且所述活塞能够通过驱动机构的致动而沿与第一方向相反的第二方向移动，同时抵消来自弹簧的力并将活塞移动到弹簧被加载所在的非优选位置。

6.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，活塞固定到可动构件上，所述可动构件具有定位在所述构件上的凸轮从动件；并且所述驱动机构被连接到具有最高点以及紧接在所述最高点之后的最低点的可旋转凸轮，所述凸轮与所述凸轮从动件协作，以便使得所述凸轮的旋转转换成所述构件和固定到所述构件的活塞的纵向运动。

7.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，所述分配构件通过单个触发器来操作。

8.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，所述无针式注射器包括用于致动所述注射器的单个驱动机构。

9.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，所述腔中的每个具有液体入口，所述液体入口被设置成在需要时允许液体进入到所述腔中。

10.根据权利要求9所述的无针式注射器，其中，供应管线被设置用于允许液体进入到所述腔的每个中，且其中，设置用于检测用于注射目的的液体的存在性的传感器，所述传感器能够检测所述供应管线中的液体，并且所述驱动机构的操作取决于所述传感器。

11.根据权利要求10所述的无针式注射器，其中，当所述传感器未能检测用于注射目的的液体时，所述驱动机构被启用以阻塞所述液体出口。

12.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，所述注射器包括压力传感器以便感测轴向压力，所述压力传感器被连接到所述壳体内的第一开关机构，所述第一开关机构被连接到所述驱动机构以及用于所述驱动机构的电源，当所述压力传感器由选定量的轴向压力致动时，所述第一开关机构能够在用于致动所述注射器的驱动机构与所述电源之间建立接触。

13.根据权利要求1或2所述的无针式注射器，其中，所述无针式注射器包括触发器开关，所述触发器开关被连接到所述壳体内的第二开关机构，所述第二开关机构被连接到所述驱动机构和用于所述驱动机构的电源，其特征在于，在所述触发器开关的致动状态中，所述第二开关机构被启用以在所述电源与用于致动所述注射器的驱动机构之间建立接触，当所述触发器开关由选定量的压力致动到所述触发器开关上时，所述第二开关机构能够在用于致动所述注射器的驱动机构与所述电源之间建立接触。