CN110038114B - 一种多肽在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医疗领域，具体涉及一种多肽(尾加压素Ⅱ，Urotensin II)在制备治疗和/或预防代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病并发症药物中的应用。本发明的多肽具有显著降低组织脂肪的比重及重量，改善和减轻胰岛素抵抗，降低血糖作用。该多肽作用新颖，容易合成，用量较低，具有很好的应用和开发前景。

Description

一种多肽在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种多肽在制备预防、缓解和/或治疗代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病并发症药物中的用途。

背景技术

代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：①多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。②有共同的病理基础，目前多认为它们的共同原因就是肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。③可造成多种疾病累加，如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症等。

肥胖是由体内过剩的能量在脂肪组织中过度堆积所引发的慢性代谢性疾病，是影响心脑血管疾病、糖尿病和肿瘤等的重大风险因素。限制能量摄入如节食、服用减肥药；或增加能量消耗如锻炼等策略因依从性差或药物副作用令肥胖症患者体重反弹，从而对减肥望而却步。因此，如何预防和治疗肥胖这一全球性健康问题，寻找安全有效的治疗方法成为国内外医学、营养学家致力研究的热点问题。

2型糖尿病是全球性流行的代谢性疾病，是心血管疾病的首要危险因素。在全球范围内，大约有3亿糖尿病患者，患者人数居高不下且仍不断上升，近年表现更甚。尤其在我国，随着我国人民生活水平的提高，饮食结构、生活习惯、环境条件等发生了巨大变化，与遗传、营养、代谢及环境等因素密切相关的糖代谢紊乱疾病的患病率急剧增加，且发展趋势尚未得到有效控制。由代谢性疾病引起的心脏、肾脏、脑和眼血管、神经等并发症不仅严重影响患者的生活质量，同时带来沉重的家庭和社会医疗负担。因此，2型糖尿病防治是我国目前面临的重大科学问题，探索防治糖代谢性疾病的有效措施，具有重要的科学价值和意义。

目前在临床上，治疗肥胖的药物主要包括食欲抑制剂：中枢抑制食欲药物，调节食欲的胃肠激素。作用于外周脂肪合成与分解的：作用在胃肠道减少脂肪吸收(脂肪酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂)。作用在脂肪组织减少脂肪合成、促进释放分解。

2型糖尿病治疗的药物主要包括：胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物、促胰岛素分泌剂、中成药等。

目前仍没有可减少代谢综合征和并发症的减肥产品。多肽是α-氨基酸以肽链链接在一起而形成的化合物，也是水解的中间产物。许多活性多肽都是由无活性的前体，经过酶的加工剪接转化而来。他们有相似的结构，保留特有的生物活性。研究活性多肽的结构和功能，将有助于设计和研制新型活性多肽。

本发明所述的多肽，是最初发现于硬骨鱼尾部的一种多肽类物质【Teleostcaudal neurosecretory system:release of urotensin II from isolated urophyses[J].Gen Comp Endocrinol,1972,18(3):557-60】。1998年，Coulouarn等【Cloning of thecDNA encoding the urotensin II precursor in frog and human reveals intenseexpression of the urotensin II gene in motoneurons of the spinal cord[J].ProcNatl Acad Sci U S A.1998 Dec 22；95(26):15803-8】首次克隆出人体内源性尾加压素Ⅱ(UrotensinⅡ,UⅡ)，是一种具有11个氨基酸的环肽，其活性中心为C末端由二硫键连接而成的环状六肽结构。UⅡ的收缩血管效应是内皮素的数十倍，为已知收缩血管效应最强的物质【Identification of the natural ligand of an orphan G-protein-coupledreceptor involved in the regulation of vasoconstriction[J].Nat CellBiol.1999Oct；1(6):383-5】。目前在国际上，相关多肽研究公开了在心血管调节方面的专利(美国专利，专利号4533654，专利日期1985年8月6日)。以往研究发现，UⅡ受体拮抗剂Palosuran【The urotensin-II receptor antagonist palosuran improves pancreaticand renal function in diabetic rats[J].J Pharmacol Exp Ther.2006.316(3):1115-21】可改善糖尿病的糖脂代谢，但是在针对糖尿病肾病的临床试验中因疗效不理想而退出临床试验。赛诺菲安万特公司也进行了其他Urotensin II受体拮抗剂临床试验，最终均由于疗效不理想而退出临床研究。我们研究发现，UⅡ本身可改善糖脂代谢，从另一方面解释了其拮抗剂的效果不良的原因。本发明中关于UII在对脂肪调节和糖耐量调节方面的用途是首次公开。以期提供一种全新的选择和思路，拓宽抗肥胖和2型糖尿病的选择领域。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种新的多肽药物在制备预防、缓解和/或治疗代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病并发症药物中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供如下所示的多肽或多肽活性序列或含有如下所示的多肽或多肽活性序列的蛋白序列在制备治疗和/或预防代谢综合征的药物中的应用，所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。其中，所述的代谢综合征包括各种原因导致的人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物发生代谢紊乱的病理状态。

本发明技术方案的第二方面是提供如下所示的多肽或多肽活性序列或含有如下所示的多肽或多肽活性序列的蛋白序列在制备治疗和/或预防糖尿病、肥胖、糖尿病并发症的药物中的应用，所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。其中，所述的糖尿病包括2型糖尿病。所述的肥胖包括先天性、后天性、药物性原因导致的肥胖。所述的糖尿病并发症是指糖尿病大、小血管病变。所述的糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病末梢循环功能障碍、糖尿病外周神经病变、糖尿病眼病、糖尿病肌病、糖尿病合并高脂血症。

采用正常及高脂饮食诱导的雄性C57BL/J小鼠，建立肥胖及胰岛素抵抗代谢综合征/糖尿病动物模型。检测多肽对动物血糖、血胰岛素、脂肪等组织重量及体重的影响。判定多肽在制备预防、缓解和/或治疗代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病并发症产品中的作用。

本发明的特点是多肽小量用药即可达到治疗及预防的效果。药物安全可靠。

本发明的目的在于提供一种Glu¹‐Thr²‐Pro³‐Asp⁴‐Cys⁵‐Phe⁶‐Trp⁷‐Lys⁸‐Tyr⁹‐Cys¹⁰‐Val¹¹多肽及其他含活性序列Cys⁵‐Phe⁶‐Trp⁷‐Lys⁸‐Tyr⁹‐Cys¹⁰的多肽新用途。在制备预防、缓解和/或治疗代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病并发症的应用。

Glu¹‐Thr²‐Pro³‐Asp⁴‐Cys⁵‐Phe⁶‐Trp⁷‐Lys⁸‐Tyr⁹‐Cys¹⁰‐Val¹¹多肽及其他含活性序列Cys⁵‐Phe⁶‐Trp⁷‐Lys⁸‐Tyr⁹‐Cys¹⁰的多肽,是最初发现于硬骨鱼尾部的一种多肽类物质[Berlind A.Teleost caudal neurosecretory system:release of urotensin II fromisolated urophyses[J].Gen Comp Endocrinol,1972,18(3):557-60.]。1998年，Coulouarn等[Proc Natl Acad Sci U S A.1998Dec 22；95(26):15803-8.]首次克隆出人体内源性尾加压素Ⅱ(UrotensinⅡ,UⅡ)，是一种具有11个氨基酸的环肽，其活性中心为C末端由二硫键连接而成的环状六肽结构。UⅡ的收缩血管效应是内皮素的数十倍，为已知收缩血管效应最强的物质[Identification of the natural ligand of an orphan G-protein-coupled receptor involved in the regulation of vasoconstriction[J].Nat Cell Biol.1999Oct；1(6):383-5.]。目前在国际上，相关多肽研究公开了在心血管调节方面的专利(美国专利，专利号4533654，专利日期1985年8月6日)。在对脂肪调节和糖耐量调节方面的用途是首次公开。

所述的糖尿病并发症包括糖尿病大、小血管病变：糖尿病肾病、糖尿病末梢循环功能障碍、糖尿病外周神经病变、糖尿病眼病、糖尿病肌病、糖尿病合并高脂血症。本发明技术方案的第三方面是提供一种药物组合物在制备治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、肥胖、糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如下所示的多肽或多肽活性序列或含有如下所示的多肽或多肽活性序列的蛋白序列及药学上可接受的载体；所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。

该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001‐1000μg/Kg体重，优选为0.1‐100μg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独应用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径为非肠道，如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、直肠等。给药剂型是液体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。

组成Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹多肽及其他含活性序列Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰的多肽的氨基酸为L-型氨基酸和/或D-型氨基酸。

有益技术效果

1.本发明多肽可改善动物的糖脂代谢异常。关于本发明多肽在对脂肪调节和糖耐量调节方面的用途是首次公开。拓宽抗代谢综合征、肥胖和2型糖尿病的选择领域。

2.目前在国际上，关于本发明多肽只公开了在心血管调节方面的专利(美国专利，专利号4533654，专利日期1985年8月6日)。本发明为首次报道该多肽改善代谢综合征、肥胖和2型糖尿病。国际及国内未见相关论文及专利发表。

3.本发明多肽的应用证明有显著减轻脂肪组织重量，降低血糖，改善胰岛素抵抗的作用。作为药物进行开发，具有明显的优益。

附图说明

定义：Urotensin II(UII)为活性多肽(尾加压素II)

图1.活性多肽对正常C57BL/J小鼠体重无明显影响，可降低高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠体重。活性多肽组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)2周，对照组腹腔给予生理盐水。

图2.活性多肽对高脂饮食诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠C57BL/J小鼠血糖的影响。活性多肽组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)3周，对照组腹腔给予生理盐水。

图3.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠糖耐量的影响。活性多肽组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)，对照组腹腔给予生理盐水。*，P<0.05**，P<0.01与模型对照组相比。

图4.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠胰岛素耐量的影响。活性多肽组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)，对照组腹腔给予生理盐水。*，P<0.05**，P<0.01与模型对照组相比。

图5.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠血清胰岛素水平的影响。活性多肽组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)3周，对照组腹腔给予生理盐水。

图6.活性多肽对正常动物脂肪重量的影响。活性多肽可降低正常C57BL/J小鼠脂肪重量。活性多肽组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)2周，对照组腹腔给予生理盐水。Gon：内脏脂肪-性腺脂肪；Sub：皮下脂肪；BAT：棕色脂肪。*，P<0.05与正常组相比。

图7.活性多肽对高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物脂肪重量的影响。活性多肽可降低高脂饮食C57BL/J小鼠脂肪组织重量。活性多肽组腹腔给予尾加压素II27.8μg/kg(20nmol/kg)2周，对照组腹腔给予生理盐水。Gon：内脏脂肪-性腺脂肪；Retro：内脏脂肪-腹膜后脂肪；Sub：皮下脂肪；BAT：棕色脂肪。*，P<0.05与高脂饮食组相比。##，P<0.01与正常组相比。

图8.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠骨骼肌解偶联蛋白UCP3的影响。活性多肽升高正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠骨骼肌解偶联蛋白UCP3的水平。尾加压素组腹腔给予尾加压素II 27.8μg/kg(20nmol/kg)，对照组腹腔给予生理盐水。*，P<0.05与正常组相比。

具体实施方式

下面结合本发明进一步说明Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹多肽及其他含活性序列Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰的多肽在制备预防、缓解和/或治疗肥胖及2型糖尿病药物及其并发症产品中的药理作用与用途

下述实施例更详细地举例说明本发明，并不是对本发明的任何限制。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1.多肽的制备

多肽Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹(二硫键Cys⁵-Cys¹⁰)采用化学合成(具体采用固相法合成)，HPLC纯度大于95％。将多肽粉末溶于生理盐水，配制成1000μg/ml的溶液，分装后，-80℃冷冻保存备用。使用时用生理盐水稀释成相应浓度。

实施例2.活性多肽对正常动物的影响

C57BL/J雄性小鼠(北京华阜康生物科技股份有限公司)10只，体重17-20g，全营养饲料喂食，不限食水。给予尾加压素27.8μg/kg(20nmol/kg)，每周监测体重。每天一次，共14天。在进行糖及胰岛素耐量测定前，动物禁食过夜。测定基础血糖后分别给予2g/kg或0.75U/kg胰岛素。在15,30,60,120分钟时间点测定血糖水平。实验结束后，测定脏器指数，血清标志物。

实施例3.活性多肽对高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物的影响

将雄性C57BL/J小鼠，体重17-20g，高脂饲料喂养，不限食水。同龄的C57BL/J小鼠作为正常对照组，体重17-20g，全营养饲料喂食，不限食水。每周监测体重。高脂喂养小鼠体重大于正常对照10g后，肥胖组小鼠随机分为两组：高脂对照组，尾加压素2给药组。尾加压素给药组腹腔注射给予多肽27.8μg/kg(20nmol/kg)，正常及高脂对照组均腹腔注射相同体积的生理盐水。连续给药3周。每周测血糖、体重。记录动物死亡情况。实验结束后，测定脏器指数，血清标志物。

实施例4.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物体重的影响

意义：体重反应动物能量利用平衡情况，是生长情况的重要指标，也是代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠改善的重要指标。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例2，实施例3。本实验中每天观察并记录动物的活动状态、毛发等一般情况，并监测动物体重。

实验结果：本实验中，UII对正常动物体重无明显影响。可降低代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物的体重。结果见图1。

实施例5.活性多肽对高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物血糖的影响

意义：血糖异常是糖尿病及代谢综合征的标志事件，同时在肥胖的情况下，也可伴随血糖的异常。因此，血糖可反映代谢综合征/2型糖尿病/肥胖的疾病及进展情况。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例3。以禁食4h所测血糖值为空腹血糖。测定当天早7:00禁食，9:00给药，11:00检测。随机血糖，给药次日早晨，未给药之前，测定随机血糖。

实验结果：本实验中，模型组动物的血糖水平均明显高于正常对照组。给予UII一周后，动物的空腹及随机血糖水平均有下降。结果见图2。

实施例6.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠糖耐量的影响

意义：葡萄糖耐量实验是用于检测量腹腔注射葡萄糖后机体清除糖的速度和能力,以判断动物是否存在糖代谢紊乱。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例2，实施例3。动物禁食过夜后，计算每只动物使用葡萄糖的量。动物尾部取血，测定动物血糖，为0点的血糖值。腹腔注射葡萄糖(2g/kg)，测定30,60,90和120minutes血糖值。

实验结果：UII可改善正常及代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物糖耐量异常。结果见图3。

实施例7.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠胰岛素耐量的影响

意义：胰岛素耐量实验是用于检测量腹腔注射胰岛素后机体清除糖的速度和能力,以判断是否存在胰岛素功能障碍，通常用于辅助判断动物糖代谢紊乱。

实验方法：动物空腹4小时后，计算每只动物使用胰岛素的量。动物尾部取血，测定动物血糖，为0点的血糖值。腹腔注射胰岛素(0.75U/kg)，测定15，30,60,和90minutes血糖值。动物造模及给药方法同实施例2，实施例3。

实验结果：UII可改善正常及代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物胰岛素耐量异常。结果见图4。

实施例8.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠血清胰岛素水平的影响

意义：胰岛素水平在代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物初始期升高，糖尿病失代偿期下降。可反应动物代谢综合征/2型糖尿病/肥胖的状态。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例2，实施例3。胰岛素检测用ELISA法。

实验结果：UII对正常及代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物胰岛素水平未见明显影响。结果见图5。

实施例9.活性多肽对正常动物脂肪重量的影响

意义：脂肪重量是判断是否存在代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物的重要指标。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例2。取不同部位脂肪组织，称量湿重。

实验结果：UII可降低正常动物腹腔脂肪重量。结果见图6。

实施例10.活性多肽对高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠脂肪重量的影响

意义：脂肪重量是判断是否存在代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物的重要指标。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例3。取不同部位脂肪组织，称量湿重。

实验结果：UII可降低代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物内脏、皮下、棕色脂肪重量。结果见图7。

实施例11.活性多肽对正常及高脂饲料诱导代谢综合征/2型糖尿病/肥胖小鼠骨骼肌解偶联蛋白UCP3的水平的影响

意义：UCP3是骨骼肌的解偶联蛋白，UCP3表达增高，表示骨骼肌组织的能量代谢及产热能力增强。

实验方法：动物造模及给药方法同实施例2，实施例3。基因水平检测用RealtimePCR。

实验结果：UII可升高正常及代谢综合征/2型糖尿病/肥胖动物骨骼肌解偶联蛋白含量，说明UII可以调控骨骼肌线粒体功能，调控能量代谢。结果见图8。

Claims (7)

1.如下所示的多肽或多肽活性序列的蛋白在制备治疗和/或预防代谢综合征的药物中的应用，所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的代谢综合征包括各种原因导致的人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物发生代谢紊乱的病理状态。

3.如下所示的多肽或多肽活性序列的蛋白在制备治疗和/或预防糖尿病、肥胖的药物中的应用，所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。

4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述的糖尿病包括2型糖尿病。

5.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述的肥胖包括先天性、后天性、药物性原因导致的肥胖。

6.一种药物组合物在制备治疗和/或预防代谢综合征的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如下所述的多肽或多肽活性序列的蛋白及药学上可接受的载体；所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。

7.一种药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病、肥胖的药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如下所述的多肽或多肽活性序列的蛋白及药学上可接受的载体；所述的多肽序列为：Glu¹-Thr²-Pro³-Asp⁴-Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰-Val¹¹，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接；所述的多肽活性序列为：Cys⁵-Phe⁶-Trp⁷-Lys⁸-Tyr⁹-Cys¹⁰，其中Cys⁵和Cys¹⁰为二硫键连接。

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