CN110025625A - 木犀草素-7-o-葡萄糖苷或木犀草素-7-o-葡萄糖醛酸苷在制备眼损伤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了木犀草素‑7‑O‑葡萄糖苷或木犀草素‑7‑O‑葡萄糖醛酸苷在制备眼损伤药物的应用，属于药物技术领域。木犀草素‑7‑O‑葡萄糖苷和/或木犀草素‑7‑O‑葡萄糖醛酸苷在制备治疗蓝光导致眼损伤的药物中的应用。本发明通过蓝光诱导视网膜色素上皮细胞损伤的体外药效筛选模型实验，证实木犀草素‑7‑O‑葡萄糖苷和木犀草素‑7‑O‑葡萄糖醛酸苷具有保护蓝光导致网膜色素上皮细胞免受损伤的功效，因此木犀草素‑7‑O‑葡萄糖苷和木犀草素‑7‑O‑葡萄糖醛酸苷还可被应用于护眼保健品或食品中。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素 -7-O-葡萄糖醛酸苷在制备眼损伤药物的应用。
背景技术
眼睛是人体接收外界光线刺激并产生视觉的器官。眼晴的角膜及水晶体是透明的结构，光线利用这两个构造的聚光作用聚焦于视网膜上，刺激感光细胞而产生视觉。有害的光线也可以通过这条途径进入眼睛，容易引起眼干、眼疲劳、眼损伤、黑眼圈和眼部皱纹等问题。
现代人生活在一个被各种各样的屏幕包围的环境里面，包括手机、平板、电视和各种各样的显示器等。这些屏幕的背景光源是通过强大的电子流激发产生的，屏幕光源中含有异常的高能蓝光，这类短波长光线可以穿透人眼的晶状体到达视网膜，视网膜的感光细胞具有构造特殊的细胞膜，该细胞膜富含脂肪酸，其在蓝光过度照射下，特别容易发生过氧化反应与累积自由基，促使视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium,RPE)凋亡，损伤视力。
目前，针对视网膜损伤的药物很多，例如公开号CN 108938687 A的专利公开了蒺藜在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用，揭示了蒺藜提取物对过氧化氢(H2O2)诱导的氧化应激损伤人视网膜色素上皮细胞的保护作用。公开号CN 106880626 A的专利公开了山奈酚对于氧化应激状态下的视网膜色素上皮细胞的保护作用。CN106074585A专利公开了人参皂苷 Rb1和Rd组合对视网膜光损伤小鼠模型的干预效应，结果表明该药物组合能拮抗视网膜色素上皮细胞氧化应激、有效抑制视网膜损伤相关免疫炎症反应、显著改善视网膜退行性病变。
木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷均是现有技术中已知化合物，从东紫苏和抱茎苦荬菜中提取得到，木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷具有治疗心血管疾病、改善微循环、降血脂的作用，木犀草素-7-O-葡萄糖苷具有抗乙肝病毒和治疗痴呆疾病的作用。木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷原料易得，开发两种化合物的新用途具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的新用途，具体为化合物木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在制备预防及治疗眼损伤药物中的应用。
本发明提供了如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在制备预防或治疗眼损伤药物、护眼保健品和食品中的应用；
优选的，所述眼损伤为人视网膜损伤。
优选的，所述人视网膜损伤为人视网膜色素上皮细胞。
优选的，所述眼损伤由蓝光引起的眼损伤。
优选的，所述蓝光为短波蓝光；所述短波蓝光的波长为400～500nm。
优选的，所述蓝光包括手机、平板、电视和电脑显示器所发出的蓝光。
优选的，所述药物包括口服制剂和外用眼用制剂；
所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂或口服液；
所述外用眼用制剂包括滴眼液、眼用凝胶剂或眼用膏剂。
优选的，在口服制剂中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O- 葡萄糖醛酸苷的质量百分含量为5％～50％；
在外用眼用制剂中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量为0.1％～20％。
本发明提供了如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在护眼保健品或食品中的应用；
优选的，所述护眼保健品或食品中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量为0.1％～20％。
本发明提供了如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在制备预防或治疗眼损伤药物的应用。经细胞毒活性实验表明木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对于人视网膜色素上皮细胞ARPE-19无细胞毒活性，说明具有较好药物安全性。药效活性实验表明木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷具有预防及改善蓝光诱导ARPE-19细胞损伤的药效作用。木犀草素-7-O-葡萄糖苷预防及改善蓝光诱导人视网膜色素上皮细胞ARPE-19的损伤的药效作用机制之一为降低细胞活性氧水平和凋亡水平，从而改善蓝光导致的人视网膜色素上皮细胞损伤，改善受损的视力。
附图说明
图1-A为木犀草素-7-O-葡萄糖苷对人视网膜色素上皮细胞ARPE-19的细胞毒活性实验结果图图1-B为木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对人视网膜色素上皮细胞ARPE-19的细胞毒活性实验结果图
图2-A为木犀草素-7-O-葡萄糖苷对蓝光诱导人视网膜色素上皮细胞 ARPE-19损伤的药效实验结果图图2-B为木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对蓝光诱导人视网膜色素上皮细胞ARPE-19损伤的药效实验结果图##P<0.01vs对照组，**P<0.01，***P<0.001vs模型组；
图3为木犀草素-7-O-葡萄糖苷对蓝光诱导人视网膜色素上皮细胞 ARPE-19损伤的药效作用机制结果图；其中图3-A为DHE染色检测不同处理组细胞内ROS含量变化比较图；图3-B为DHE染色检测经蓝光照射后不同处理组细胞内荧光强度变化比较图。
具体实施方式
本发明提供了如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷和/或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在制备预防或治疗眼损伤药物、护眼保健品和食品中的应用；
本发明对如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷没有特殊限制，采用本领域所熟知的两种化合物即可。在本发明实施例中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷均购自中国药品生物制品检定所。
在本发明中，所述眼损伤优选为人视网膜损伤。所述人视网膜损伤优选为人视网膜色素上皮细胞。所述眼损伤优选由蓝光引起的眼损伤。所述蓝光优选为短波蓝光；所述短波蓝光的波长优选为400～500nm。所述蓝光优选包括手机、平板、电视和电脑显示器所发出的蓝光。所述短波蓝光会使眼睛内的黄斑区毒素量增高，严重威胁人们眼底健康。而且蓝光诱发致盲眼病。
在本发明中，所述药物优选包括口服制剂和外用眼用制剂。所述口服制剂优选包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂或口服液。在口服制剂中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量优选为5～50％，更优选为10～40％，最优选为15％。所述外用眼用制剂优选包括滴眼液、眼用凝胶剂或眼用膏剂。在外用眼用制剂中，所述木犀草素-7-O- 葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量优选为0.1～20％，更优选为1～15％，最优选为5％。所述口服制剂和外用眼用制剂还包括可接受的辅料和/或添加剂。本发明对所述口服制剂和外用眼用制剂的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的口服制剂和外用眼用制剂的常规方法制备即可。
基于木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对蓝光引起的人视网膜色素上皮细胞损伤具有保护作用，本发明还提供了如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷或/如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在护眼保健品或食品中的应用；
在本发明中，所述护眼保健品或食品中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量优选为0.1％～20％。本发明对所述保健品和食品的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的保健品和食品的制备方法即可。
下面结合实施例对本发明提供的木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素
-7-O-葡萄糖醛酸苷在制备眼损伤药物的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对人视网膜色素上皮细胞ARPE-19的细胞毒活性研究
ARPE-19细胞(购于中国广州金诺生物科技有限公司)接种于含10％胎牛血清和1％双抗(青-链霉素)的RPMI-1640低糖型细胞培养液(培养液含有2g/L D-葡萄糖、0.3g/LL-谷氨酰胺和2g/L碳酸氢钠)中，每3d更换培养基一次，待用。
取指数生长期细胞，按1×104个/mL的浓度向每孔加入100μl完全培养基，在37℃、5％CO2中湿化培养24h。待细胞完全贴壁后，分别加入终浓度为12.5μmol/L、25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L的木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷，培养24h。
采用3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2-H-四唑溴化铵(MTT)法测定细胞活力：每孔加入5mg/ml的20μl MTT，在CO2培养箱中培养4h，所有操作均需避光操作。然后用150μl二甲基亚砜(DMSO)小心地替换96孔板中的溶剂，振动使其溶解结晶。用酶标仪在490nm处测定ARPE-19细胞的吸光度，计算细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD- 空白组OD)×100％。
结果如图1所示。木犀草素-7-O-葡萄糖苷(图1-A)和木犀草素-7-O- 葡萄糖醛酸苷(图1-B)在12.5～100μmol/L浓度范围下细胞存活率分别在95.6±5.1％～99.5±5.8％、94.2±4.7％～96.5±5.4％之间。结果说明，在上述测试浓度下，木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对于人视网膜色素上皮细胞ARPE-19无细胞毒活性，说明两种化合物具有较好的安全性。
实施例2
木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷对蓝光诱导人视网膜色素上皮细胞ARPE-19损伤的药效活性研究
ARPE-19细胞接种于含10％胎牛血清和1％双抗(青-链霉素)的 RPMI-1640低糖型细胞培养液中，每3d更换培养基一次，待用。
取指数生长期细胞，按5×104个/mL浓度，每孔500μL接种于24孔细胞培养板，37℃、5％CO2湿化培养，待细胞完全贴壁后，更换含25μmol/LN- 亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的DMEM培养液继续培养2h后，弃上清液，PBS洗涤3遍，分别加入终浓度为12.5μmol/L、25μmol/L、50μmol/L 的木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷，连续培养6h，随后放置于蓝光装置(50WLED蓝光灯板，蓝光光照强度3230～3540Lux)中照射4h。光照结束后再次放入37℃、5％CO2培养箱中继续培养24h。培养结束后，每孔加入100μL终浓度0.5mg/mL的MTT溶液，避光培养4h，随后弃去上清液，每孔加入500μLDMSO使甲瓒完全溶解，490nm处以多孔酶标仪测定OD值计算细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD-空白组OD)×100％。
众所周知，A2E具有光毒性，主要吸收430nm波长的光线，可以产生氧自由基造成细胞膜和细胞内溶酶体膜的损伤，增加对蓝光损伤的敏感性。 A2E为蓝光损伤实验经典造模药物，用A2E构建蓝光损伤模型。
结果如图2所示。木犀草素-7-O-葡萄糖苷(图2-A)和木犀草素-7-O- 葡萄糖醛酸苷药物干预组(图2-B)在12.5～50μmol/L浓度范围下细胞存活率分别在64.8±6.4％～89.6±2.9％、62.4±8.3％～84.5±5.2％之间，且具有浓度依赖性。与A2E预处理的ARPE-19细胞经蓝光照射后的模型组(49.5 ±10.3％)相比，不同浓度的木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷作用组均具有显著性差异(P<0.01，P<0.001)。结果说明，木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷具有预防及改善蓝光诱导 ARPE-19细胞损伤的药效作用。
实施例3
木犀草素-7-O-葡萄糖苷对蓝光诱导损伤人视网膜色素上皮细胞 ARPE-19的药效作用机制研究
接种单层ARPE-19细胞培养于24孔板中，细胞浓度为5×104个细胞/ 孔，如实施例2所述的处理之后，用PBS洗2遍，加入浓度为20μmol/L的活性氧(Reactive oxygenspecies,ROS)荧光探针二氢乙锭(Dihydroethidium， DHE)染液，37℃孵育20min，PBS清洗2次以充分去除未进入细胞内的 DHE探针，然后通过倒置显微镜观进行成像，激发波长540nm，发射波长 590nm。
将细胞接种在24孔板(5×104个细胞/孔)中，如前所述的处理之后。加入固定液孵育30min。然后用PBS洗涤细胞三次，加入浓度为20μg/mL 活细胞染色液(Hoechst 33342)染液，室温避光孵育15min。PBS洗涤细胞后，在倒置荧光显微镜下进行成像，激发波长365nm，发射波长460nm。
ROS是评价细胞氧化应激的重要指标之一。如图3-A所示，本实验采用 DHE染色检测了细胞内ROS含量，可见A2E预处理的ARPE-19细胞经蓝光照射后(模型组)，荧光强度变大，胞内ROS含量明显增加；而经木犀草素-7-O-葡萄糖苷干预后，细胞内荧光强度随剂量增加明显减少，说明木犀草素-7-O-葡萄糖苷可以降低蓝光损伤诱导的细胞内ROS的积累。如图3-B 所示，A2E预处理的ARPE-19细胞经蓝光照射后，细胞核发生明显凝聚固缩，且荧光强度变大；而木犀草素-7-O-葡萄糖苷干预后细胞状态明显好转，说明木犀草素-7-O-葡萄糖苷可以改善蓝光诱导的细胞凋亡。木犀草素-7-O- 葡萄糖苷预防及改善蓝光诱导人视网膜色素上皮细胞ARPE-19的损伤的药效作用机制之一为降低细胞活性氧水平和凋亡水平，从而改善蓝光导致的人视网膜色素上皮细胞损伤，改善受损的视力。
综上所述，木犀草素-7-O-葡萄糖苷和木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷均具有预防及改善蓝光导致人视网膜色素上皮细胞损伤的功效，可以用于治疗、预防和改善蓝光导致的眼损伤。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷和/或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在制备预防或治疗眼损伤药物的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述眼损伤为人视网膜损伤。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述人视网膜损伤为人视网膜色素上皮细胞。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述眼损伤由蓝光引起的眼损伤。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述蓝光为短波蓝光；所述短波蓝光的波长为400～500nm。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述蓝光包括手机、平板、电视和电脑显示器所发出的蓝光。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括口服制剂和外用眼用制剂；
所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂或口服液；
所述外用眼用制剂包括滴眼液、眼用凝胶剂或眼用膏剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，在口服制剂中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量为5％～50％；
在外用眼用制剂中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量为0.1％～20％。
9.如式I所示的木犀草素-7-O-葡萄糖苷和/或如式Ⅱ所示的木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷在护眼保健品或食品中的应用；
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述护眼保健品或食品中，所述木犀草素-7-O-葡萄糖苷或木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷的质量百分含量为0.1％～20％。
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