CN110025572A - 月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法 - Google Patents

月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法 Download PDF

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CN110025572A CN201811624496.4A CN201811624496A CN110025572A CN 110025572 A CN110025572 A CN 110025572A CN 201811624496 A CN201811624496 A CN 201811624496A CN 110025572 A CN110025572 A CN 110025572A
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Abstract

本发明公开了一种月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法，所述的方法包括以下步骤：将表面活性剂混合溶解于水中得到表面活性剂溶液；将盐和缓冲盐溶解于水中得到盐溶液；将表面活性剂溶液和盐溶液混匀，加入月桂酰阿立哌唑，使用剪切机分散，低速搅拌或抽真空使其消泡；消泡后的混悬液采用球磨机进行球磨，球磨后的药液加水稀释即得所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂。本发明采用介质研磨法来制备药物微晶混悬剂，制备得到粒径可控，分布较窄，重现性好，稳定性良好的混悬剂，且制备过程中不使用有机溶剂，因此不存在溶剂残留的问题。

Description

月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法。
背景技术
混悬剂指固体药物分散于液体介质中形成的非均相体系，药物一般为难溶性药物，含表面活性剂或高分子聚合物等稳定剂，介质为水(也可为油)。根据分散的药物颗粒大小，混悬剂可划分为纳米混悬剂和微米混悬剂，可通过口服或肌肉、皮下、静脉注射给药。微米混悬剂一般通过肌肉注射等方式给药，药物注射入人体后，在注射部位形成一个药物储库，药物缓慢溶解释放和吸收，从而起到长效的作用，主要用于需长期服药的慢性疾病的治疗。目前已有多个微米混悬剂上市，主要用于治疗精神***症，几周或几个月给药一次即可满足治疗效果，极大提高了患者的顺应性。
月桂酰阿立哌唑是阿立哌唑的N-月桂酰氧基甲基前药形式。由于水溶性极低，制备成水性混悬剂存在粒径缓慢变大，容易发生团聚。
CN107106556A公开了一种采用溶剂沉淀法来制备月桂酰阿立哌唑微米混悬剂，该法首先将药物溶解在第一溶剂中，然后加入第二溶剂形成混合溶液，将混合溶液降温至目标温度范围，均质混合溶液得到药物微晶混悬制剂。该工艺存在的缺点是对条件控制要求较高，形成的药物微晶混悬剂容易团聚，且会造成有机溶剂残留。
CN105012236A公开了一种长效非水载体注射液及其制备方法，该注射液中采用非水载体作为分散介质，分散介质选自注射用油、甘油或增溶剂、乳化机，所述的注射用油选自大豆油，增溶剂或乳化剂选自卵磷脂、或泊洛沙姆、油酸、油酸钠或聚氧乙烯蓖麻油，优选卵磷脂。非水载体作为分散介质，具有更大的人体刺激性，更容易产生不良反应；另外，该申请公开的制备方法需要首先用气流粉碎机将药物粉碎，加入注射大豆油、卵磷脂、甘油；分散后，再均质得脂肪乳混悬液。采用预先粉碎的操作不仅增加了工艺步骤降低了效率，而且直接粉碎会造成药物的损失，还存在堵塞腔道、转晶等缺点。
因此，为了解决有机溶剂残留和制剂稳定性问题，得到更加安全、质量更可控的混悬制剂，是本发明要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件易控、制剂稳定、无有机溶剂残留的月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法。
为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：
本发明的一方面提供一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将表面活性剂混合溶解于水中得到表面活性剂溶液；
2)将盐和缓冲盐溶解于水中得到盐溶液；
3)将表面活性剂溶液和盐溶液混匀，加入月桂酰阿立哌唑，使用高剪切分散乳化机分散，低速搅拌或抽真空使其消泡；
4)消泡后的混悬液采用球磨机进行球磨，球磨后的药液加水稀释即得所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂。
进一步的技术方案是，所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、卵磷脂、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油、羧甲基纤维素钠、甘露醇中的任意两种或多种，优选为聚山梨酯80和司盘20。
进一步的技术方案是，所述的盐为氯化钠，缓冲盐为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
进一步的技术方案是，所述的高剪切分散乳化机的剪切速度为1000～10000rpm，优选为2000～6000rpm；剪切的时间为1～60min。
进一步的技术方案是，所述的球磨的具体参数如下：球磨珠为锆珠，锆珠的直径为0.5～2.5mm，球磨珠的填充量为40～90％，球磨转速为4m/s～14m/s，流速为100～3500ml/min，进一步优选地，锆珠的直径为0.5～2.2mm；更进一步地，锆珠的直径为1～2.2mm。
进一步的技术方案是，所述的表面活性剂为两种，两种表面活性剂的质量比为0.01:1～10:1，优选为0.1:1～1:1。
进一步的技术方案是，所述的球磨后的药液中月桂酰阿立哌唑D10为10～20μm，D50为20～35μm，D90为40～55μm。
进一步的技术方案是，所述的低速搅拌的搅拌速率为100～800rpm，搅拌的时间为10～60min。
进一步的技术方案是，所述的表面活性剂、盐、缓冲盐、月桂酰阿立哌唑的质量比为1～10：1～10：1～10：100～1000。
本发明另一方面提供所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法制备的月桂酰阿立哌唑混悬剂。
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
本发明采用介质研磨法制备得到的混悬剂粒径分布窄，重现性好，并且在影响因素试验和加速试验条件下，均不会发生聚集等现象，具有很好的稳定性；
本发明制备的混悬制剂可以实现4-8周给药一次，能满足不同个体的需求，且给药前无需再分散，能够提高临床使用的便捷性。
本发明的操作条件容易控制，工艺简单，且制备过程中不使用有机溶剂，有利于生产安全，也有利于减少环境污染，同时制剂成品中不存在溶剂残留的问题。
本发明所得的月桂酰阿立哌唑混悬剂在临床上可直接使用，无需溶媒，防止二次污染。
附图说明
图1对比例1样品粒径分布测定图谱
图2对比例2样品粒径分布测定图谱
图3对比例3样品粒径分布测定图谱
图4实施例7样品粒径分布测定图谱
具体实施方式
以下对本发明进一步解释说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。
月桂酰阿立哌唑，化学名称为十二烷酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯，其结构式如式I所示。
在本申请中，月桂酰阿立哌唑可以通过购买获得。
在本申请中，表面活性剂为聚山梨酯80(吐温80)、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS1000)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS15)、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠(SDS)、单脂肪酸甘油酯、卵磷脂、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油、羧甲基纤维素钠、甘露醇中的任意两种或多种。例如聚山梨酯80和司盘20，聚山梨酯80和司盘40，聚山梨酯80和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，优选为聚山梨酯80和司盘20。
在本申请中，两种表面活性剂的质量比为0.01:1～10:1，优选为0.1:1～1:1。
在本申请中，表面活性剂为质量比为0.01:1～10:1的聚山梨酯80和司盘20，优选为0.1:1～1:1的聚山梨酯80和司盘20。
在本申请中，表面活性剂、盐、缓冲盐、月桂酰阿立哌唑的质量比为1～10：1～10：1～10：100～1000。具体的，表面活性剂、盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、月桂酰阿立哌唑的质量比为1～8：1～8：1～8：100～800。优选的，表面活性剂、盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、月桂酰阿立哌唑的质量比为3～8：3～8：3～8：100～600。
在本申请中，所述的盐为氯化钠，缓冲盐为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，优选的其中氯化钠浓度选自1～10mg/ml，磷酸氢二钠浓度选自0.8～8mg/ml，磷酸二氢钠浓度选自0.5～5mg/ml，氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为1～10：1～10：1～5。
在本申请中，高剪切分散乳化机是一种能将物料充分细化均匀的机器，能促使油性物质(油相)与水性物质(水相)相混并形成均匀的乳化液的机器。在本申请的一个具体实施例中，高剪切分散乳化机的剪切速度为1000～10000rpm，例如，1000～9000rpm，2000～8000rpm，2000～6000rpm，3000～6000rpm；4000～6000rpm。剪切的时间为1～60min。
在本申请的一个具体实施例中，球磨机为耐驰(Minicer，Neos，Discus，Macro， RS， )或华尔宝(-MILL KD，-MILL ECM，-MILL NPM，-MILL MULTI LAB，-MILLRESEARCH LAB)。
在本申请的一个具体实施例中，球磨的具体参数如下：球磨珠为锆珠，锆珠的直径为0.5～2.5mm，球磨珠的填充量为40～90％，球磨转速为4m/s～14m/s，流速为100～3500ml/min。
在本申请一个优选实施例中，锆珠的直径为0.5～2.5mm，优选的，锆珠的直径为0.5～2.2mm，更优选的，锆珠的直径为1～2.2mm；
在本申请一个优选实施例中，球磨珠的填充量为40～80％，优选的，球磨珠的填充量为40～70％，更优选的，球磨珠的填充量为40～60％。
在本申请的一个优选实施例中，球磨转速为4～12m/s，优选的，球磨转速为4～10m/s，更优选的，球磨转速为6～10m/s。
在本申请的一个优选实施例中，流速为200～3000ml/min，优选的，流速为400～2800ml/min，更优选的，流速为400～2600ml/min，更优选的，流速为400～2400ml/min，更优选的，流速为400～2000ml/min，更优选的，流速为400～1800ml/min，更优选的，流速为400～1600ml/min，更优选的，流速为400～1400ml/min，更优选的，流速为400～1200ml/min，更优选的，流速为400～1000ml/min，更优选的，流速为400～800ml/min。
在本申请的一个具体实施例中，球磨中采用自来水进行冷却。
在本申请中，球磨后的药液中月桂酰阿立哌唑D10为10～20μm，D50为20～35μm，D90为40～55μm；根据本发明的一个具体实施例，球磨后的药液中月桂酰阿立哌唑D10为14.5μm，D50为26.0μm，D90为48.5μm。
在本申请中，D10(又称D(0.1))表示一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占10％。
D50(又称D(0.5))表示一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％。D50也叫中位径或中值粒径，D50常用来表示粉体的平均粒度。
D90(又称D(0.9))表示一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。
在本申请中，消泡可采用低速搅拌或抽真空，低速搅拌的速率为搅拌速率为100～800rpm，搅拌的时间为10～60min。
实施例
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好地理解本发明的内容。
表征方法：
粒径分布：使用激光粒度仪Malvern Mastersizer 3000测定混悬剂的粒径分布。
血药浓度，使用LC/MS，质谱为Applied Biosystem API4000三重四级杆串联质谱仪，液相色谱为SHIMADZU LC-20AD超快速液相色谱***。
实验例1
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例2
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例3
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在2000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例4
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为10m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例5
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为4m/s，流速为600ml/min，，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例6
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1.3mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例7
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1.8mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例8
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为40％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例9
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为400ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例10
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为800ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例11
(1)称取0.4g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例12
(1)称取1.2g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
实验例13
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在4000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液样品加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为2.2mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为800ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
对比例1：
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为0.3mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
对比例2：
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为30％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
对比例3：
(1)称取0.75g吐温80与1.9g司盘20，搅拌均匀，加入100ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取3.05g氯化钠，2.5g磷酸氢二钠，1.25g一水磷酸二氢钠，加入50ml水，搅拌使其完全溶解；
(3)将溶液(1)与溶液(2)混匀，加入137.5g月桂酰阿立哌唑，搅拌均匀，加入47ml水，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(4)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为16m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水；
(5)球磨完成后，将药液取出，加水稀释至目标浓度，灌装。
对比例4：
(1)称取0.75g吐温80，搅拌均匀，加入150ml水，搅拌使其完全溶解；
(2)称取137.5g月桂酰阿立哌唑，加入(1)中溶液，搅拌均匀，在6000rpm下剪切溶液，低速搅拌15min使其消泡；
(3)将消泡后的混悬液加入球磨机中进行球磨。球磨条件为：锆珠直径为1mm，球磨珠的填充量为60％，球磨转速为6m/s，流速为600ml/min，冷却水采用自来水，球磨后将药液取出；
(4)称取2g羧甲基纤维素钠，10g甘露醇，1.25g无水磷酸氢二钠，2.5g磷酸二氢钠，加入30ml水，搅拌使其完全溶解；
(5)将适量溶液(4)加入球磨后药液中，补水至目标浓度，灌装。
实验例1：样品稳定性考察试验
将实施例1和对比例4制备的月桂酰阿立哌唑混悬剂样品分别进行影响因素试验(60℃高温)和加速试验(40℃±2℃)，考察样品的粒径指标与0天相比的变化趋势，采用激光粒度仪(Malvern Mastersizer 3000)测定混悬剂的粒径分布，试验结果如表1和表2所示。
表1：实施例1与对比例4样品影响因素试验结果
粒径变化率＝(粒径(60℃高温10天)－粒径(0天))/粒径(0天)*100％
表2：实施例1与对比例4样品加速试验结果
由表1和表2结果可知，本发明制备的实施例1样品，相较于对比例4样品，具有更好的稳定性能。在影响因素试验和加速试验中，随着样品放置时间增加，实施例1样品的粒径几乎没有变化，而对比例4样品的粒径则明显增大。
实验例2：粒径分布考察
考察对象：实施例7；对比例1-3；
检测仪器：激光粒度仪Malvern Mastersizer 3000
实验结果如附图1至4所示，从实验结果可以看出，实施例7制得的产品粒径具有较好的正态分布，且分布较窄，D90为40～55μm，样品稳定性较好，质量可控。而对比例1、对比例2、对比例3制得的产品粒径呈现出肩峰或双峰分布，分布较宽，样品稳定性不好，质量不可控。
实验例3：样品在大鼠体内的药代动力学研究
对实施例1的月桂酰阿立哌唑样品进行动物试验，考察大鼠在肌肉注射样品后，阿立哌唑的血药浓度经时变化过程。
实验方法：通过对雄性大鼠肌肉注射实施例1的月桂酰阿立哌唑样品，考察样品的药代动力学特点。肌肉注射计量为95mg/kg，采集肌肉注射后2d、4d、7d、10d、14d、17d、20d、24d、27d、30d、36d、42d、48d、54d、60d的血液，分析血浆中阿立哌唑的血药浓度经时变化过程。采用LC/MS检测血药浓度。
实验结果：阿立哌唑的Cmax约为42.1ng/ml，Tmax约为17day，AUC约为975.2day*ng/ml。

Claims (10)

1.一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将表面活性剂混合溶解于水中得到表面活性剂溶液；
2)将盐和缓冲盐溶解于水中得到盐溶液；
3)将表面活性剂溶液和盐溶液混匀，加入月桂酰阿立哌唑，使用高剪切分散乳化机分散，低速搅拌或抽真空使其消泡；
4)消泡后的混悬液采用球磨机进行球磨，球磨后的药液加水稀释即得所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂。
2.根据权利要求1所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、卵磷脂、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油、羧甲基纤维素钠、甘露醇中的任意两种或多种，优选为聚山梨酯80和司盘20。
3.根据权利要求1或2所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的盐为氯化钠，缓冲盐为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，优选的其中氯化钠浓度选自1～10mg/ml，磷酸氢二钠浓度选自0.8～8mg/ml，磷酸二氢钠浓度选自0.5～5mg/ml，氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为1～10：1～10：1～5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的高剪切分散乳化机的剪切速度为1000～10000rpm，优选为2000～6000rpm；剪切的时间为1～60min。
5.根据权利要求1-4任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的球磨的具体参数如下：球磨珠为锆珠，锆珠的直径为0.5～2.5mm，球磨珠的填充量为40～90％，球磨转速为4m/s～14m/s，流速为100～3500ml/min；优选地，锆珠的直径为0.5～2.2mm；更优选地，锆珠的直径为1～2.2mm。
6.根据权利要求2-5任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂为两种，两种表面活性剂的质量比为0.01:1～10:1，优选为0.1:1～1:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的球磨后的药液中月桂酰阿立哌唑D10为10～20μm，D50为20～35μm，D90为40～55μm。
8.根据权利要求1-7任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的低速搅拌的搅拌速率为100～800rpm，搅拌的时间为10～60min。
9.根据权利要求1-8任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂、盐、缓冲盐、月桂酰阿立哌唑的质量比为1～10：1～10：1～10：100～1000。
10.根据权利要求1-9任一项所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法制备的月桂酰阿立哌唑混悬剂。
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