CN110016036B - 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110016036B
CN110016036B CN201910405532.6A CN201910405532A CN110016036B CN 110016036 B CN110016036 B CN 110016036B CN 201910405532 A CN201910405532 A CN 201910405532A CN 110016036 B CN110016036 B CN 110016036B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidine
ncps
water
dichloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910405532.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110016036A (zh
Inventor
徐亮
余声
王新
王晓芳
刘彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liaoning University
Original Assignee
Liaoning University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liaoning University filed Critical Liaoning University
Priority to CN201910405532.6A priority Critical patent/CN110016036B/zh
Publication of CN110016036A publication Critical patent/CN110016036A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110016036B publication Critical patent/CN110016036B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。制备方法为以丙二酸二酯和3‑氨基吡唑为原料经Michael加成反应得吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇，以吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇和N,N‑二甲基苯胺为原料经傅克‑酰基化反应得5,7‑二氯‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶，以5,7‑二氯‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶与1‑甲基哌嗪或N,N‑二甲基‑1,3‑丙二胺为原料合成CMPS和NCPS。将本发明的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物应用于抗菌领域，可减少抗生素的用量，促进抗生素的合理使用，可缓解抗生素滥用带来的细菌耐药性问题。

Description

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法和在抑制大肠杆菌活性方面的应用。
背景技术
抗生素的滥用已经对人类造成了极大威胁，耐药性细菌在世界范围内迅速蔓延，为使人类避免遭受耐药菌的危害，新型不易产生耐药性的抗菌药物和抗菌方法的研究已经迫在眉睫。
吡唑并[1,5-a]嘧啶分子中同时存在吡唑和嘧啶两类重要的活性单元，因此这类化合物一般具有良好的生物活性，在医药、农药等领域具有广泛的应用。吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物可通过其2,3,5,6,7等部位取代基的改变，来改变其生物活性。所以为了寻找具有更高生物活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，也是本领域不断研究的课题。
发明内容
本发明的目的在于制备一种新的，可显著抑制大肠杆菌活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，具有如(I)所示的结构式，
Figure GDA0003228182980000011
其中，R1为
Figure GDA0003228182980000012
R2为卤素。
优选的，所述吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物是R1为
Figure GDA0003228182980000013
R2为氯的5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS)，具有如(Ⅱ)所示的结构式：
Figure GDA0003228182980000021
优选的，所述吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物是R1为
Figure GDA0003228182980000022
R2为氯的N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)，具有如(Ⅲ)所示的结构式：
Figure GDA0003228182980000023
一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)将乙醇钠溶于EtOH中并搅拌，加入适量的丙二酸二酯和3-氨基吡唑，将混合物在80℃下加热回流18-20小时，冷却至室温后，过滤收集沉淀物并用EtOH洗涤，干燥后溶解于水中，用HCl调节至pH＝2，过滤收集固体，用水洗涤，得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇。
2)将吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇溶解在磷酰氯中，然后加入N,N-二甲基苯胺，将混合物在80℃下加热回流18-20小时，在真空中除去过量的磷酰氯，将残余物倒入冷水中并用CH2Cl2萃取，取有机相，依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后将有机相经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，经硅胶柱色谱法纯化，得化合物5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
3)将5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与1-甲基哌嗪的2-丙醇溶液混合并搅拌，在353K加热15小时后冷却至室温；所得反应物用乙酸乙酯萃取，取有机相，所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，经硅胶柱色谱法纯化，得5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS)；优选的，5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶:1-甲基哌嗪＝1:2。
4)将5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与N,N-二甲基-1,3-丙二胺的2-丙醇溶液混合并搅拌，在353K加热15小时后冷却至室温；所得反应物用乙酸乙酯萃取，取有机相，所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，经硅胶柱色谱法纯化，得N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)。优选的，5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶:N,N-二甲基-1,3-丙二胺＝1:2。
本发明制备的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物在制备抗菌药物中的应用。优选的，所述抗菌为抗细菌。更优选的，所述细菌为大肠杆菌。
本发明，首先以丙二酸二酯和3-氨基吡唑为原料经Michael加成反应得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇，然后以吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇和N,N-二甲基苯胺为原料经傅克-酰基化反应得5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶，最后以5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与1-甲基哌嗪或N,N-二甲基-1,3-丙二胺为原料合成CMPS和NCPS。
本发明的有益效果是：本发明提供的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物CMPS和NCPS对大肠杆菌均有一定的抑制作用，抑制率可达28％和52％。本发明将CMPS和NCPS应用于抗菌领域，从而减少抗生素的用量，促进抗生素的合理使用，缓解抗生素滥用带来的细菌耐药性问题。
附图说明
图1为CMPS、NCPS浓度对大肠杆菌生长的抑制情况。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1 5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS)
反应式如下：
Figure GDA0003228182980000031
制备方法如下：
1、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的合成
将50mmol乙醇钠溶于100mL EtOH中并搅拌，然后加入20mmol丙二酸二酯和20mmol3-氨基吡唑。将混合物在80℃下加热回流18-20小时，形成沉淀。冷却至室温后，过滤收集沉淀物并用EtOH洗涤，真空下干燥。干燥后产物溶解在100mL水中，所得溶液用12mol/L HCl调节至pH＝2。过滤收集固体，用水洗涤，得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇。
2、5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
将10mmol吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇溶解在20mL磷酰氯中，然后加入1.0mL N,N-二甲基苯胺。将混合物在80℃下加热回流18-20小时，冷却，真空除去过量的磷酰氯，将残余物倒入冷水中并用CH2Cl2萃取，取有机相，依次用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶，产率：36％。
3、5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS)
将5.0mmol 5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与50mL含有10mmol 1-甲基哌嗪的2-丙醇溶液混合并搅拌，353K加热15小时后冷却至室温；所得反应物用乙酸乙酯萃取，取有机相，所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到化合物CMPS。
CMPS具有以下性质：黄色粉末，产率：67％，熔点：114-116℃。
实施例2 N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)
反应式如下：
Figure GDA0003228182980000041
制备方法如下：
1、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的合成
同实施例1
2、5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
同实施例1
3、N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)
将5.0mmol 5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与50mL含有10mmol N,N-二甲基-1,3-丙二胺的2-丙醇溶液混合并搅拌，353K加热15小时后冷却至室温；所得反应物用乙酸乙酯萃取，取有机相，所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到化合物NCPS。
NCPS具有以下性质：黄色粉末，产率：58％，熔点：91-93℃。
实施例3化合物浓度对其抑制大肠杆菌效果的影响
取7个5mL连盖离心管，包以牛皮纸再用棉绳扎紧。取9个空锥形瓶，分别用棉塞封好瓶口，牛皮纸包裹后再用棉线扎紧。取生理盐水150mL，装于250mL锥形瓶中，取一个10mL的移液管用牛皮纸包好。将以上物品121℃高压蒸汽灭菌15min后待用。
所用大肠杆菌菌液浓度为1×107cfu/mL。
将CMPS溶解于生理盐水中，制备浓度为3.97μmol/L的CMPS溶液。
将NCPS溶解于生理盐水中，制备浓度为3.94μmol/L的NCPS溶液。
方法：超净台紫外灭菌30min后，在点燃的酒精灯周围进行实验。无菌条件下，将离心管标记好后，按表1往离心管中加样，然后用移液管移取9.9mL灭菌处理过的生理盐水置于已灭菌的锥形瓶内，然后分别从各组溶液中取100μL，置于装有9.9mL生理盐水的锥形瓶内，摇匀，再分别取稀释过后的溶液100μL于固体培养基表面，用玻璃耙子涂匀，做好标记再移入37℃培养箱内倒置培养18h，之后进行菌落计数并计算抑菌率，结果如图1所示。
表1化合物浓度对其抑制大肠杆菌效果的影响实验的样品分装表
Figure GDA0003228182980000051
如图1所示。考察了CMPS和NCPS对大肠杆菌的抑制情况，由图1可得，二者对大肠杆菌均有一定的抑制作用，且抑制情况均有浓度依赖性，抑菌率与浓度有呈正相关。在浓度为0.3mmol/L时，CMPS对大肠杆菌的抑制率为28％，NCPS对大肠杆菌的抑制率为52％，相比而言，NCPS对大肠杆菌抑制作用更强。

Claims (1)

1.吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物在制备抗大肠杆菌药物中的应用，其特征在于，所述吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物是N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺NCPS，具有如（Ⅲ）所示的结构式：
Figure 793682DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅲ）
所述NCPS的制备方法，包括如下步骤：
1）将50mmol乙醇钠溶于100mL EtOH中并搅拌，然后加入20mmol 丙二酸二酯和20mmol3-氨基吡唑；将混合物在80℃下加热回流18-20小时，形成沉淀；冷却至室温后，过滤收集沉淀物并用EtOH洗涤，真空下干燥；干燥后产物溶解在100mL水中，所得溶液用12mol / L HCl调节至pH=2；过滤收集固体，用水洗涤，得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇；
2）将10mmol吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇溶解在20mL磷酰氯中，然后加入1.0mL N,N-二甲基苯胺；将混合物在80℃下加热回流18-20小时，冷却，真空除去过量的磷酰氯，将残余物倒入冷水中并用CH2Cl2萃取，取有机相，依次用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得化合物5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶；
3）将5.0mmol 5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与50mL含有10mmol N,N-二甲基-1,3-丙二胺的2-丙醇溶液混合并搅拌，353K加热15小时后冷却至室温；所得反应物用乙酸乙酯萃取，取有机相，所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物NCPS。
CN201910405532.6A 2019-05-16 2019-05-16 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Active CN110016036B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910405532.6A CN110016036B (zh) 2019-05-16 2019-05-16 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910405532.6A CN110016036B (zh) 2019-05-16 2019-05-16 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110016036A CN110016036A (zh) 2019-07-16
CN110016036B true CN110016036B (zh) 2022-06-03

Family

ID=67193894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910405532.6A Active CN110016036B (zh) 2019-05-16 2019-05-16 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110016036B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671709A (zh) * 2002-05-29 2005-09-21 拜尔农作物科学股份公司 吡唑并嘧啶和其用于防治有害生物的用途
CN1839136A (zh) * 2003-06-27 2006-09-27 拜尔农作物科学股份公司 吡唑并嘧啶类化合物
US20080021045A1 (en) * 2003-12-10 2008-01-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschsft 7-Amino-5-Halopyrazolopyrimidines with a Fungicidal Action
WO2017210678A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 An2H Discovery Limited Pyrazolopyrimidine derivatives and the compositions and methods of treatment regarding the same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671709A (zh) * 2002-05-29 2005-09-21 拜尔农作物科学股份公司 吡唑并嘧啶和其用于防治有害生物的用途
CN1839136A (zh) * 2003-06-27 2006-09-27 拜尔农作物科学股份公司 吡唑并嘧啶类化合物
US20080021045A1 (en) * 2003-12-10 2008-01-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschsft 7-Amino-5-Halopyrazolopyrimidines with a Fungicidal Action
WO2017210678A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 An2H Discovery Limited Pyrazolopyrimidine derivatives and the compositions and methods of treatment regarding the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and antifungal properties of certain 7-alkylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines;Thomas Novinson et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;19771231;第20卷(第2期);第296-299页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110016036A (zh) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108033916B (zh) 一种氨基酸酯类化合物的制备及其防治烟草病害的用途
EP2743259B1 (en) Method for purifying (s)-oxiracetam
CN115322147A (zh) 一种苯磺酰胺类衍生物、制备方法及用途
CN110016036B (zh) 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN104557559B (zh) 茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN104610168B (zh) 巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN110372588A (zh) 一种4-胺基喹啉化合物及其制备方法和应用
CN113372352B (zh) 吲哚3,4位并九元中环化合物及其制备方法
US8871927B2 (en) Method for purifying Ceftizoxime sodium
CN111423441B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的卤代吲哚苦参碱衍生物及制备方法和应用
CN115521248A (zh) 一类含N-吡啶基苯磺酰胺的手性α-氨基丙二酸酯类化合物、制备方法及用途
DK155739B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicyclomycinderivater
CN114507158A (zh) 一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α-氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用
CN103554136A (zh) 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法
CN104131061B (zh) 一种土霉素季铵盐的制备方法
CN112438272A (zh) 一种吴茱萸碱类似物及其在防治植物病原真菌中的用途
CN111560013B (zh) 一种自噬抑制剂及其应用
CN113149997B (zh) 一种用于杀菌消毒的咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN112851680B (zh) 一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子及其制备方法和应用
CN110078747B (zh) 一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法
CN115246829B (zh) 吡咯并喹啉醌单钠盐、其制备方法及组合物
JPS6253157B2 (zh)
CN113855682A (zh) 具有杀菌消毒作用的吡咯类药物分子及其制备方法和应用
JPS5925795B2 (ja) ピリド〔２，３−ｃ〕アクリジン−１−ヒドロキシ−２−カルボン酸及びその誘導体並びにその製法
CN115246829A (zh) 吡咯并喹啉醌单钠盐、其制备方法及组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Xu Liang

Inventor after: Yu Sheng

Inventor after: Wang Xin

Inventor after: Wang Xiaofang

Inventor after: Liu Bin

Inventor before: Yu Sheng

Inventor before: Xu Liang

Inventor before: Wang Xin

Inventor before: Wang Xiaofang

Inventor before: Liu Bin

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant