CN110016036B - 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。制备方法为以丙二酸二酯和3‑氨基吡唑为原料经Michael加成反应得吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇,以吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇和N,N‑二甲基苯胺为原料经傅克‑酰基化反应得5,7‑二氯‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶,以5,7‑二氯‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶与1‑甲基哌嗪或N,N‑二甲基‑1,3‑丙二胺为原料合成CMPS和NCPS。将本发明的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物应用于抗菌领域,可减少抗生素的用量,促进抗生素的合理使用,可缓解抗生素滥用带来的细菌耐药性问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法和在抑制大肠杆菌活性方面的应用。
背景技术
抗生素的滥用已经对人类造成了极大威胁,耐药性细菌在世界范围内迅速蔓延,为使人类避免遭受耐药菌的危害,新型不易产生耐药性的抗菌药物和抗菌方法的研究已经迫在眉睫。
吡唑并[1,5-a]嘧啶分子中同时存在吡唑和嘧啶两类重要的活性单元,因此这类化合物一般具有良好的生物活性,在医药、农药等领域具有广泛的应用。吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物可通过其2,3,5,6,7等部位取代基的改变,来改变其生物活性。所以为了寻找具有更高生物活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物,也是本领域不断研究的课题。
发明内容
本发明的目的在于制备一种新的,可显著抑制大肠杆菌活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。
为了实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物,具有如(I)所示的结构式,
一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的制备方法,包括如下步骤:
1)将乙醇钠溶于EtOH中并搅拌,加入适量的丙二酸二酯和3-氨基吡唑,将混合物在80℃下加热回流18-20小时,冷却至室温后,过滤收集沉淀物并用EtOH洗涤,干燥后溶解于水中,用HCl调节至pH=2,过滤收集固体,用水洗涤,得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇。
2)将吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇溶解在磷酰氯中,然后加入N,N-二甲基苯胺,将混合物在80℃下加热回流18-20小时,在真空中除去过量的磷酰氯,将残余物倒入冷水中并用CH2Cl2萃取,取有机相,依次用水和氯化钠水溶液洗涤,然后将有机相经无水Na2SO4干燥,真空浓缩,经硅胶柱色谱法纯化,得化合物5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
3)将5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与1-甲基哌嗪的2-丙醇溶液混合并搅拌,在353K加热15小时后冷却至室温;所得反应物用乙酸乙酯萃取,取有机相,所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,经硅胶柱色谱法纯化,得5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS);优选的,5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶:1-甲基哌嗪=1:2。
4)将5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与N,N-二甲基-1,3-丙二胺的2-丙醇溶液混合并搅拌,在353K加热15小时后冷却至室温;所得反应物用乙酸乙酯萃取,取有机相,所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,经硅胶柱色谱法纯化,得N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)。优选的,5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶:N,N-二甲基-1,3-丙二胺=1:2。
本发明制备的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物在制备抗菌药物中的应用。优选的,所述抗菌为抗细菌。更优选的,所述细菌为大肠杆菌。
本发明,首先以丙二酸二酯和3-氨基吡唑为原料经Michael加成反应得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇,然后以吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇和N,N-二甲基苯胺为原料经傅克-酰基化反应得5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶,最后以5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与1-甲基哌嗪或N,N-二甲基-1,3-丙二胺为原料合成CMPS和NCPS。
本发明的有益效果是:本发明提供的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物CMPS和NCPS对大肠杆菌均有一定的抑制作用,抑制率可达28%和52%。本发明将CMPS和NCPS应用于抗菌领域,从而减少抗生素的用量,促进抗生素的合理使用,缓解抗生素滥用带来的细菌耐药性问题。
附图说明
图1为CMPS、NCPS浓度对大肠杆菌生长的抑制情况。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1 5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS)
反应式如下:
制备方法如下:
1、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的合成
将50mmol乙醇钠溶于100mL EtOH中并搅拌,然后加入20mmol丙二酸二酯和20mmol3-氨基吡唑。将混合物在80℃下加热回流18-20小时,形成沉淀。冷却至室温后,过滤收集沉淀物并用EtOH洗涤,真空下干燥。干燥后产物溶解在100mL水中,所得溶液用12mol/L HCl调节至pH=2。过滤收集固体,用水洗涤,得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇。
2、5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
将10mmol吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇溶解在20mL磷酰氯中,然后加入1.0mL N,N-二甲基苯胺。将混合物在80℃下加热回流18-20小时,冷却,真空除去过量的磷酰氯,将残余物倒入冷水中并用CH2Cl2萃取,取有机相,依次用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化,得化合物5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶,产率:36%。
3、5-氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(CMPS)
将5.0mmol 5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与50mL含有10mmol 1-甲基哌嗪的2-丙醇溶液混合并搅拌,353K加热15小时后冷却至室温;所得反应物用乙酸乙酯萃取,取有机相,所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化,得到化合物CMPS。
CMPS具有以下性质:黄色粉末,产率:67%,熔点:114-116℃。
实施例2 N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)
反应式如下:
制备方法如下:
1、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的合成
同实施例1
2、5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
同实施例1
3、N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺(NCPS)
将5.0mmol 5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与50mL含有10mmol N,N-二甲基-1,3-丙二胺的2-丙醇溶液混合并搅拌,353K加热15小时后冷却至室温;所得反应物用乙酸乙酯萃取,取有机相,所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)纯化,得到化合物NCPS。
NCPS具有以下性质:黄色粉末,产率:58%,熔点:91-93℃。
实施例3化合物浓度对其抑制大肠杆菌效果的影响
取7个5mL连盖离心管,包以牛皮纸再用棉绳扎紧。取9个空锥形瓶,分别用棉塞封好瓶口,牛皮纸包裹后再用棉线扎紧。取生理盐水150mL,装于250mL锥形瓶中,取一个10mL的移液管用牛皮纸包好。将以上物品121℃高压蒸汽灭菌15min后待用。
所用大肠杆菌菌液浓度为1×107cfu/mL。
将CMPS溶解于生理盐水中,制备浓度为3.97μmol/L的CMPS溶液。
将NCPS溶解于生理盐水中,制备浓度为3.94μmol/L的NCPS溶液。
方法:超净台紫外灭菌30min后,在点燃的酒精灯周围进行实验。无菌条件下,将离心管标记好后,按表1往离心管中加样,然后用移液管移取9.9mL灭菌处理过的生理盐水置于已灭菌的锥形瓶内,然后分别从各组溶液中取100μL,置于装有9.9mL生理盐水的锥形瓶内,摇匀,再分别取稀释过后的溶液100μL于固体培养基表面,用玻璃耙子涂匀,做好标记再移入37℃培养箱内倒置培养18h,之后进行菌落计数并计算抑菌率,结果如图1所示。
表1化合物浓度对其抑制大肠杆菌效果的影响实验的样品分装表
如图1所示。考察了CMPS和NCPS对大肠杆菌的抑制情况,由图1可得,二者对大肠杆菌均有一定的抑制作用,且抑制情况均有浓度依赖性,抑菌率与浓度有呈正相关。在浓度为0.3mmol/L时,CMPS对大肠杆菌的抑制率为28%,NCPS对大肠杆菌的抑制率为52%,相比而言,NCPS对大肠杆菌抑制作用更强。
Claims (1)
1.吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物在制备抗大肠杆菌药物中的应用,其特征在于,所述吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物是N1-(5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N3,N3-二甲基-1,3-丙二胺NCPS,具有如(Ⅲ)所示的结构式:
所述NCPS的制备方法,包括如下步骤:
1)将50mmol乙醇钠溶于100mL EtOH中并搅拌,然后加入20mmol 丙二酸二酯和20mmol3-氨基吡唑;将混合物在80℃下加热回流18-20小时,形成沉淀;冷却至室温后,过滤收集沉淀物并用EtOH洗涤,真空下干燥;干燥后产物溶解在100mL水中,所得溶液用12mol / L HCl调节至pH=2;过滤收集固体,用水洗涤,得吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇;
2)将10mmol吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇溶解在20mL磷酰氯中,然后加入1.0mL N,N-二甲基苯胺;将混合物在80℃下加热回流18-20小时,冷却,真空除去过量的磷酰氯,将残余物倒入冷水中并用CH2Cl2萃取,取有机相,依次用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,通过硅胶柱色谱法纯化,得化合物5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶;
3)将5.0mmol 5,7-二氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶与50mL含有10mmol N,N-二甲基-1,3-丙二胺的2-丙醇溶液混合并搅拌,353K加热15小时后冷却至室温;所得反应物用乙酸乙酯萃取,取有机相,所得有机相用水和氯化钠水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥,真空浓缩,通过硅胶柱色谱法纯化,得到化合物NCPS。
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