CN109970752B - 一种手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(3)所示的手性4‑螺环吡唑类化合物的合成方法,所述的合成方法为:水油两相体系中,原料式(1)所示的化合物酚和式(2)所示的化合物在缚酸剂、手性催化剂的作用下进行反应,TLC跟踪监测至反应完全,得到反应液经后处理,得到产物式(3)所示的手性4‑螺环吡唑类化合物手性化合物。本发明的优点在于:所述的手性4‑螺环吡唑结构是一类重要结构单元,广泛存在于农药和医药领域,具有广阔的应用前景。本发明的合成方法条件温和、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得,可操作性强。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法,尤其是一种在水油两相体系下,原料2-萘酚与2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚经手性叔胺-氮方酸催化的不对称多米诺环合合成手性4-螺环吡唑类化合物的方法。
(二)背景技术
现有的小分子新药中有70%至少含有一个手性中心,因此发展高效地构建手性分子的方法一直以来都是合成化学家的重要使命之一。其中有机小分子催化的不对称合成在不对称催化领域是继有机金属催化和酶催化之后发展起来的又一个高效的不对称催化方法而一直备受关注。与有机金属催化相比,有机小分子催化剂一般对水、空气稳定,反应操作简便,易于工业放大,而且更重要的是其不含有毒金属,这在药物合成中尤为重要。与酶催化相比,小分子催化没有酶催化这样强的底物和反应专一性,一种催化剂可以催化几类反应,而且反应底物适应性相对较好。正是由于相对其它催化方式有其独特的优势,基于不同催化机制的有机小分子催化在过去十几年得到了长足发展。作为有机小分子催化的重要分支之一,基于氢键催化的不对称反应也迎来了较大发展,多种结构中包含氢键供体(如脲、硫脲、氮方酸、胍、膦酸等)的催化剂已经被设计出来,并在很多不对称催化反应中显示出优秀的手性诱导效果,已成为构筑碳-碳键和碳-杂原子键的重要合成策略。(A.Berkessel and H.Asymmetric Organocatalysis,Wiley VCH,Weinheim,2005.;P.I.Dalko,Enantioselective Organocatalysis,Wiley-VCH,Weinheim,2007.)。
近年来,水油两相(Water-Oil phases)已经成为有机合成中重要的反应体系,因其能使有机化合物与水溶性离子化合物在反应过程中有效且快速地分离或结合而受到广泛关注。其中,水油两相体系下的不对称催化反应尤其具有重要的研究和实用价值。目前的研究来说,基于水油两相体系的有机反应,主要是季铵盐类、冠醚类相转移催化剂对有机底物与离子型反应物反应的促进作用。对于两相体系下的不对称有机催化,目前仅局限于离子液体。因此,发展更多的基于两相的不对称催化体系,具有重要的实际意义。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种在水油两相中进行的手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法,所述的合成方法按照如下步骤进行:
在水油两相体系中,以式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物为原料,在缚酸剂、手性催化剂的作用下,在20~30℃下进行反应,TLC跟踪监测至反应完全,得到反应液经后处理,得到式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物;所述的式(1)所示化合物与式(2)所示化合物、缚酸剂的物质的量之比为0.2~5:1:0.5~20;所述的手性催化剂与式(1)所示化合物的物质的量之比为0.01~100:100;所述手性催化剂为双功能叔胺-氮方酸催化剂,其组成含有氢键供体氮方酸基团和Lewis碱功能的叔胺基团;所述的缚酸剂为无机碱;所述的水油两相体系由水与有机溶剂以体积比1:0.05~10混合形成;
反应式如下:
式(1)中,Ts表示对甲苯磺酰基;
式(1)或(3)中,
R1为H、甲氧基、乙氧基或卤素;
R2为C1-20的烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素;
式(2)或式(3)中,
R3为C1-20的烷基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、乙基或卤素。
R4为C1-20的烷基或苯基。
再进一步,所述的手性催化剂优选为下列式(4)~(7)所示化合物之一:
式(4)或(5)中,标有*的碳原子为手性碳原子;
式(4)、(5)、(6)或(7)中,
R5、R8、R11或R14各自独立为C1~C20的烷基,或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基,所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素;
R6、R7、R9或R10各自独立为C1~C10的烷基;
R12或R15各自独立为乙基或乙烯基;
R13或R16各自独立为H、羟基或甲氧基。
更进一步,更加优选的,所述的手性催化剂选自下列之一:
进一步,所述的式(1)所示的化合物与式(2)所示的化合物、缚酸剂的物质的量之比优选为0.5~2:1:1~10。
进一步,所述的水油两相体系中,所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、***、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
进一步,所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸氢二钠。
进一步,所述反应液的后处理方法为:反应结束后,将所述的反应液分液,取有机相减压浓缩后进行硅胶柱层析分离,以石油醚/乙酸乙酯体积比1~30:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱,收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到产物式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
本发明所述的合成方法中,以含有至少一个叔胺、氮方酸功能基团的手性催化剂为催化体系,在水油两相中进行反应,后处理分离得到产物手性4-螺环吡唑类化合物,所述的合成方法条件温和、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得,所述的手性4-螺环吡唑结构是一类重要结构单元,广泛存在于农药和医药领域,具有广阔的应用前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1:
在干燥的10ml反应试管中依次加入催化剂(7)-b(0.01mmol,6.3mg),6-甲氧基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚(0.1mmol,36.8mg),4-溴吡唑酮(0.13mmol,33.0mg),碳酸钾(0.26mmol,36mg),三氯甲烷(1.5ml),水(0.15ml),投料完毕,将反应试管密闭,用磁力搅拌器在室温下搅拌24h,TLC显示6-甲氧基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚消耗完毕,反应液用CH2Cl2萃取分液,取有机相减压浓缩,上硅胶层析柱分离,以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1~20:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱,收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到白色固体产物37.0mg(收率95%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(q,J=1.8Hz,1H),7.33(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),7.27-7.23(m,4H),7.12-7.07(m,1H),7.02(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),6.94(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),6.79(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),5.16(s,1H),3.96(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.04,158.08,148.25,144.83,136.98,133.76,129.10,128.58,128.48,128.47,127.84,125.18,123.00,119.11,117.47,112.66,92.32,56.19,55.34,13.11.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA-H,15%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=9.2min,tR(次)=8.4min,90:10,98%ee,。
按照实施例1取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以0.01mmol以下催化剂替代催化剂(7)-b进行反应,结果如下表1所示:
表1中,上标a表示分离收率,b表示通过手性高效液相色谱分析得到非对映选择性c表示通过手性高效液相色谱分析得到对应选择性。
表1
编号 | 催化剂 | 反应时间(h) | 产率(%)<sup>a</sup> | dr值<sup>b</sup> | ee值(%)<sup>c</sup> |
1 | (4)-a | 24 | 92 | 66:34 | -60 |
2 | (5)-a | 24 | 95 | 70:30 | -67 |
3 | (6)-a | 24 | 92 | 85:15 | 96 |
4 | (6)-b | 24 | 90 | 82:18 | 90 |
5 | (7)-a | 24 | 93 | 84:14 | 96 |
6 | (7)-b | 24 | 95 | 90:10 | 96 |
7 | (7)-c | 24 | 93 | 80:20 | 92 |
8 | (7)-d | 24 | 60 | 79:21 | 94 |
9 | (7)-e | 24 | 95 | 88:12 | 92 |
10 | (7)-f | 24 | 92 | 75:25 | 80 |
11 | (7)-g | 24 | 87 | 75:25 | 81 |
按照实施例1取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以0.26mol以下无机碱替代碳酸钾进行反应,结果如下表2所示:
表2
表2中,上标a表示分离收率,b表示通过手性高效液相色谱分析得到非对映选择性c表示通过手性高效液相色谱分析得到对应选择性
按照实施例1取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以1.5ml以下有机溶剂替代氯仿进行反应,结果如下表3所示:
表3
上标a表示分离收率,b表示通过手性高效液相色谱分析得到非对映选择性c表示通过手性高效液相色谱分析得到对应选择性,e表示1.5ml氯仿作为唯一溶剂f表示1.5ml水作为唯一溶剂。
实施例2:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-乙氧基-2-苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到白色固体产物37.0mg(收率93%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.32(m,1H),7.32(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),7.31–7.29(m,1H),7.29–7.25(m,3H),7.25–7.23(m,3H),7.13–7.06(m,1H),6.99(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),6.97–6.90(m,1H),6.77(dt,J=7.4,1.2Hz,1H),5.14(s,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.49(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.18,158.29,148.52,144.14,137.01,133.92,129.13,128.59,128.47,128.45,127.94,125.18,122.93,119.12,117.44,114.13,92.30,64.80,55.41,14.93,13.17.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,15%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=10.5min,tR(次)=9.9min,86:14dr,92%ee。
实施例3:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为5-甲氧基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到白色固体产物36.5mg(收率95%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.30(m,4H),7.30–7.24(m,4H),7.23(dd,J=6.1,1.8Hz,2H),7.12–7.08(m,1H),7.07–7.03(m,1H),6.92(dd,J=1.8,1.1Hz,1H),,5.13(s,1H),3.94(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.63,157.43,147.55,145.20,136.81,132.82,129.50,129.00,128.71,128.62,128.58,125.29,120.26,119.07,116.12,114.42,92.50,56.44,55.05,13.06.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,15%iPrOH inhexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=10.5min,tR(次)=9.9min,97:3dr,93%ee。
实施例4:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-4-溴-2-(4-甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到白色固体产物44mg(收率95%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,5H),7.28–7.24(m,2H),7.24–7.21(m,2H),7.12–7.04(m,2H),6.95–6.88(m,1H),,5.13(s,1H),3.94(s,3H),2.39(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.67,157.47,147.59,145.24,136.84,132.85,129.03,128.75,128.66,128.62,128.15,125.32,120.30,119.11,116.15,114.45,92.54,56.47,55.08,13.10.通过手性HPLC分析,具体条件为(OD-H,4%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=17.0min,tR(次)=20min,80:20dr,98%ee。
实施例5:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(4-氟苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到白色固体产物38.1mg(收率95%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.36(m,2H),7.27(dd,J=8.7,7.3Hz,2H),7.21(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),7.04–6.92(m,4H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),5.13(s,1H),3.95(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.96,δ162.70(d,J=247.6Hz),158.13,148.13,144.87,136.96,130.86(d,J=8.3Hz),129.68(d,J=3.1Hz),128.68,127.79,125.30,123.14,118.97,117.27,115.47(d,J=21.6Hz),112.78,92.13,56.20,54.61,13.07.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,15%iPrOH in hexane,flowrate 0.7ml/min):tR(主)=9.4min,tR(次)=8.5min,82:18dr,98%ee。
实施例6:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(4-氯苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到固体产物38.9mg(收率93%),1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.37(m,2H),7.30–7.27(m,2H),7.27–7.24(m,2H),7.19–7.16(m,2H),7.14–7.10(m,1H),7.04–6.99(m,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.73(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),5.11(s,1H),3.96(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.83,158.09,148.15,144.89,136.93,134.41,132.54,130.50,128.68,127.55,125.34,123.18,119.00,117.24,112.85,91.96,56.19,54.65,13.03.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,15%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=10.1min,tR(次)=9.1min,82:18dr,98%ee。
实施例7:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到固体产物37.5mg(收率83%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.32–7.29(m,2H),7.28–7.23(m,2H),7.14–7.09(m,1H),7.06–7.01(m,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.74(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),5.19(s,1H),3.96(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.68,158.05,148.26,144.98,138.25,136.75,130.68(q,J=32.6Hz),129.64,128.69,127.09,125.49,125.41(q,J=3.6Hz),123.86(q,J=272.8Hz),123.32,119.07,117.21,112.97,91.95,56.21,54.98,13.07.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,4%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=24.8min,tR(次)=21.8min,88:12dr,96%ee。
实施例8:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(3-三氟甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到固体产物43.0mg(收率95%),1Hδ7.54–7.49(m,2H),7.44–7.40(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.28–7.23(m,2H),7.12–7.09(m,1H),7.04(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),6.96(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),6.74(dt,J=7.4,1.1Hz,1H),5.19(s,1H),3.96(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.72,158.06,148.27,144.98,136.83,135.26,132.64,δ130.90(q,J=32.6Hz),128.65,127.02,125.81(q,J=3.7Hz),125.37(q,J=3.5),125.35,123.79(q,J=271),123.38,118.91,117.16,113.01,92.02,56.21,55.05,13.07.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,5%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=14min,tR(次)=11.5min,81:19dr,96%ee。
实施例9:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(2-三氟甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物38mg(收率84%),δ7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.59–7.48(m,3H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),7.16–7.11(m,1H),7.04–6.91(m,2H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),5.39(s,1H),4.12(s,3H),3.98(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.98,158.36,147.54,144.86,137.30,134.10,133.63,131.52,129.37,128.67,δ128.39(q,J=29.2Hz),128.19,125.43(q,J=5.7Hz),125.24,124.23(q,J=272.08),123.60,119.15,117.30,112.69,90.12,56.19,49.81,12.71.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,15%iPrOH in hexane,flowrate 0.7ml/min):tR(主)=12.3min,tR(次)=8.1min,96:4dr,99%ee。
实施例10:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(4-甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物38.7mg(收率97%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(ddd,J=8.7,2.0,1.1Hz,2H),7.29–7.24(m,2H),7.15–7.08(m,5H),7.04–6.98(m,1H),6.93(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),6.78(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),5.13(s,1H),3.96(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.12,158.15,148.16,144.79,138.19,137.09,130.66,129.17,128.98,128.55,128.15,125.12,122.94,119.13,117.46,112.59,92.31,56.18,55.02,21.07,13.09.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,15%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=9.9min,tR(次)=8.8min,85:15dr,94%ee。
实施例11:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(3-甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物38.2mg(收率96%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,2H),7.28–7.24(m,2H),7.20–7.15(m,1H),7.11–7.00(m,5H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),6.79(dd,J=7.3,0.9Hz,1H),5.13(s,1H),3.96(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.11,158.16,148.21,144.80,138.12,137.05,133.71,129.62,129.20,128.56,128.35,127.91,126.16,125.13,122.96,119.08,117.55,112.61,92.34,56.18,55.29,21.26,13.09.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,5%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=12.2min,tR(次)=13.8min,85:15dr,96%ee。
实施例12:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(2-甲基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物36.6mg(收率92%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.30–7.26(m,2H),7.19–7.10(m,5H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),5.44(s,1H),3.97(s,3H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.00,159.14,148.09,144.77,137.16,136.34,133.25,130.77,130.05,129.09,128.67,128.05,125.98,125.20,123.05,119.13,117.58,112.39,91.09,56.18,51.38,19.45,13.14.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,5%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=13.5min,tR(次)=11.9min,95:5dr,96%ee。
实施例13:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物40.3mg(收率97%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J=8.7,1.2Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.23(ddd,J=7.7,6.1,1.7Hz,2H),7.11(ddt,J=8.6,7.2,1.2Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),6.96–6.91(m,2H),6.84–6.74(m,2H),5.53(s,1H),3.95(s,3H),3.65(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.78,158.88,157.26,148.13,144.84,137.51,130.00,129.18,128.60,127.64,124.79,123.43,122.68,120.52,118.71,117.82,112.35,109.53,91.15,56.13,55.08,48.11,12.95.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,7%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=15.5min,tR(次)=17.5min,87:13dr,97%ee。
实施例14:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物39.8mg(收率96%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.44(m,2H),7.28–7.18(m,4H),7.10–7.06(m,1H),7.00(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),6.93–6.88(m,2H),6.79(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),6.74(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),5.50(s,1H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.81,158.92,157.29,148.17,144.87,137.54,130.05,129.22,128.64,127.67,124.83,123.46,122.71,120.56,118.75,117.86,112.37,109.56,91.19,56.16,55.11,48.14,12.99.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,15%iPrOH in hexane,flow rate0.7ml/min):tR(主)=26min,tR(次)=20.2min,95:15dr,98%ee。
实施例15:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(3,4-亚甲氧基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物41.1mg(收率96%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(dt,J=8.7,1.6Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.14–7.10(m,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.68(m,4H),5.89(dd,J=9.9,1.4Hz,2H),5.07(s,1H),3.95(s,3H),2.36(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.07,158.13,148.04,147.75,147.66,144.80,137.18,128.63,128.03,127.42,125.14,123.02,122.68,118.97,117.42,112.69,109.49,108.13,101.11,92.18,56.16,55.10,13.05.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,4%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=37.0min,tR(次)=39.8min,80:20dr,94%ee。
实施例16:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(1-萘基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物41.7mg(收率96%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83–7.73(m,3H),7.43–7.35(m,3H),7.26–7.22(m,1H),7.14–7.08(m,2H),7.06–6.97(m,4H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),5.89(s,1H),3.95(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.46,158.71,148.16,144.95,136.81,133.54,131.88,131.62,129.12,128.72,128.49,128.38,128.18,126.48,125.63,125.25,125.13,123.16,121.40,119.25,118.06,112.51,90.88,56.14,50.36,13.13.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,15%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=15.8min,tR(次)=10.6min,96:4dr,99%ee。
实施例17:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(2-萘基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物32.6mg(收率75%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83–7.73(m,3H),7.43–7.35(m,3H),7.26–7.22(m,1H),7.14–7.08(m,2H),7.06–6.97(m,4H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),5.89(s,1H),3.95(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.04,158.41,147.67,145.05,137.65,133.20,132.46,128.95,127.93,127.75,127.39,127.19,126.65,126.55,125.99,125.50,123.19,119.06,117.91,91.82,56.87,56.20,14.57.通过手性HPLC分析,具体条件为(OD-H,50%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=9.5min,tR(次)=35.5min,68:32dr,99%ee。
实施例18:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(2-呋喃基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物34.4mg(收率92%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(dt,J=8.8,1.6Hz,2H),7.36–7.29(m,3H),7.19–7.13(m,1H),7.05–7.00(m,1H),6.92(t,J=7.4Hz,2H),6.34–6.28(m,2H),5.34(s,0H),5.23(s,1H),3.94(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.53,157.88,148.91,144.85,142.92,137.40,128.87,128.70,125.74,125.16,123.10,118.94,117.30,113.05,110.74,109.58,90.42,56.19,48.56,12.97.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,15%iPrOH inhexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=26min,tR(次)=17.6min,83:17dr,85%ee。
实施例19:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(2-噻吩基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物35.5mg(收率91%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(dt,J=8.8,1.6Hz,2H),7.32–7.27(m,2H),7.21(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),7.04–7.00(m,2H),6.98–6.89(m,3H),5.42(s,1H),3.95(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.62,157.72,147.70,144.77,137.11,135.90,128.64,127.79,127.61,127.16,125.83,125.20,123.09,119.03,117.32,113.05,91.90,56.19,50.14,13.05.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,15%iPrOH inhexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=25.2min,tR(次)=19.2min,87:13dr,92%ee。
实施例20:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(甲基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物18.0mg(收率56%),1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.92–7.82(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.24–7.16(m,1H),6.96(td,J=7.8,5.9Hz,1H),6.87–6.75(m,2H),3.90(s,3H),3.87(q,J=7.5Hz,1H),2.20(s,3H),1.43(d,J=7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.52,158.98,146.64,144.57,137.64,130.66,128.87,125.22,122.94,118.73,115.83,112.26,91.35,56.12,43.15,14.09,12.94.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,10%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=12.5min,tR(次)=49.5min,66:34dr,60%ee。
实施例21:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为6-甲氧基-2-(乙基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物21.8mg(收率65%),1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86–7.83(m,2H),7.42–7.37(m,2H),7.21–7.17(m,1H),6.94(dd,J=8.6,7.1Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.75–3.66(m,1H),2.20(s,3H),2.04–1.96(m,2H),0.99(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.37,159.41,146.54,144.65,137.63,130.17,128.90,125.27,122.72,118.82,116.30,112.18,90.55,56.09,50.37,23.37,12.97,12.38.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,10%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=12.6min,tR(次)=61.8min,83:17dr,60%ee。
实施例22:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,
得到产物33.2mg(收率94%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26–7.23(m,3H),7.20–7.11(m,8H),6.99–6.94(m,3H),5.01(s,1H),2.26(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.44,160.01,158.56,136.99,134.06,129.46,129.07,128.60,128.51,128.48,128.15,126.62,125.62,125.19,122.21,119.01,110.51,92.02,55.15,13.05.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,10%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=11.3min,tR(次)=7.0min,72:18dr,50%ee。
实施例23:
与实施例1不同之处在于:所用的底物取代苯酚为2-(2-甲氧基苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物36.9mg(收率96%),1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48–7.42(m,2H),7.22–7.16(m,4H),7.12–7.06(m,2H),7.03–6.92(m,3H),6.84(td,J=7.5,1.1Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),5.38(s,1H),3.53(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.16,159.88,159.27,157.27,137.57,129.88,129.24,129.20,128.66,126.40,125.97,124.79,123.71,121.94,120.58,118.61,110.48,109.55,90.87,55.11,47.84,12.94.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,20%iPrOH inhexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=13.3min,tR(次)=20.5min,83:17dr,61%ee。
实施例24:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物33.4mg(收率83%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.22(m,7H),7.05–6.99(m,1H),6.93(t,J=8.7Hz,3H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),5.16(s,1H),3.96(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.00,160.01(d,J=244.6Hz),158.29,148.25,144.86,133.72,133.07(d,J=2.7Hz),129.10,128.53,128.51,127.73,123.09,120.96(d,J=8.1Hz),117.49,115.36(d,J=22.7Hz),112.71,92.35,56.21,55.42,13.10.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,10%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=10.4min,tR(次)=9.7min,89:11dr,98%ee。
实施例25:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(4-溴苯基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物36.5mg(收率79%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.33(m,2H),7.30–7.25(m,5H),7.22(dd,J=7.5,1.9Hz,2H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),5.15(s,1H),3.96(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.01,158.50,148.17,144.83,136.05,133.60,131.61,129.02,128.55,128.50,127.64,123.12,120.25,117.99,117.46,112.70,92.34,56.18,55.43,13.11.通过手性HPLC分析,具体条件为(AD-H,10%iPrOH in hexane,flow rate1.0ml/min):tR(主)=10.1min,tR(次)=8.4min,99:1dr,98%ee。
实施例26:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(4-溴苯基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物40.7mg(收率88%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(t,J=2.0Hz,1H),7.33(ddd,J=8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.28–7.24(m,3H),7.21–7.16(m,3H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),7.02–6.98(m,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.76(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),5.13(s,1H),3.94(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.09,158.58,148.15,144.84,138.12,133.52,129.94,129.04,128.61,128.56,127.99,127.67,123.15,122.26,121.59,117.47,117.11,112.71,92.40,56.21,55.47,13.14.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,10%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=13.3min,tR(次)=10.8min,98:2dr,98%ee。
实施例27:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物42.9mg(收率91%),1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.32(m,3H),7.26–7.21(m,2H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),5.20(s,1H),3.98(s,3H),2.38(s,3H),1.30(d,J=14.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.69,159.88,147.81,144.89,144.81-144.63(m),142.76-142.57(m),140.67-140.40(m),138.81-138.51(m),136.79-136.51(m),133.21,129.18,128.74,128.73,127.70,123.34,117.41,112.60,111.50-111.24(m),90.51,56.14,55.50,13.13.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,10%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=19.3min,tR(次)=17.9min,90:10dr,99%ee。
实施例28:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(4-甲基苯基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物33.4mg(收率84%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.23(m,5H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.03(dd,J=20.3,8.1Hz,3H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),5.15(s,1H),3.96(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.90,157.89,148.29,144.82,134.94,134.53,133.81,129.12,128.46,128.43,127.89,122.95,119.26,117.48,112.66,92.31,56.19,55.30,20.88,13.08.通过手性HPLC分析,具体条件为(IC,10%iPrOH in hexane,flow rate1.0ml/min):tR(主)=22.3min,tR(次)=20.3min,92:8dr,98%ee。
实施例29:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(2-乙基苯基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物33.6mg(收率81%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.30(m,2H),7.26–7.19(m,7H),7.08–7.04(m,1H),7.00–6.95(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.75(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),5.22(s,1H),3.93(s,3H),3.08(hept,J=7.0Hz,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.41(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.26,164.80,148.36,144.91,137.13,134.01,129.12,128.53,128.43,128.40,127.93,125.07,122.85,119.12,117.55,112.94,93.13,56.31,55.53,28.18,21.30,20.06.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,7%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=21.2min,tR(次)=24.9min,85:815dr,95%ee。
实施例30:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-(2-萘基)-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物41.7mg(收率96%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=1.9Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.94–7.84(m,3H),7.50(dddd,J=20.9,8.1,6.9,1.3Hz,2H),7.38–7.33(m,3H),7.24–7.20(m,2H),7.10–7.06(m,1H),6.99–6.89(m,2H),5.40(t,J=0.9Hz,1H),3.97(s,3H),1.65(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.12,158.61,147.58,144.95,135.19,134.99,133.42,131.16,128.99,128.79,128.47,128.21,127.98,127.60,127.28,126.53,125.50,123.10,118.23,117.80,116.15,112.61,91.83,56.71,56.13,14.43.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,10%iPrOH inhexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=20.9min,tR(次)=16.3min,80:20dr,94%ee。
实施例31:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-环己基-5-甲基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物35.1mg(收率90%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(m,3H),7.18(dd,J=6.6,2.9Hz,2H),6.96(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.73(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),,5.03(s,1H),3.93(s,3H),3.52–3.44(m,1H),2.27(s,3H),1.75–1.65(m,2H),1.62–1.51(m,3H),1.27–1.00(m,5H),0.88–0.81(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.59,156.35,148.35,144.75,133.82,129.20,128.35,128.23,128.12,122.69,117.34,112.33,92.45,56.06,54.88,51.98,30.32,29.73,25.21,25.19,25.09,12.97.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,10%iPrOH in hexane,flowrate 1.0ml/min):tR(主)=11.2min,tR(次)=9.4min,82:18dr,98%ee。
实施例32:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-苯基-5-乙基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物36.6mg(收率92%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,2H),7.30–7.21(m,7H),7.09(t,J=7.4Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),5.17(s,1H),3.96(s,3H),2.77(dd,J=7.4,3.7Hz,2H),1.44(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.29,161.96,148.29,144.85,137.16,133.96,129.11,128.56,128.47,128.43,127.93,125.11,122.94,119.12,117.51,112.74,92.51,56.24,55.55,20.74,9.41.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,7%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=9.8min,tR(次)=9.4min,94:6dr,97%ee。
实施例33:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-苯基-5-正丙基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物37.5mg(收率91%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(dt,J=8.9,1.8Hz,2H),7.29–7.23(m,7H),7.12–7.07(m,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.93(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),6.78(dt,J=7.6,1.1Hz,1H),5.18(s,1H),3.96(s,3H),2.76–2.64(m,2H),1.95(h,J=7.4Hz,2H),1.14(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.23,160.95,148.30,144.83,137.11,133.93,129.11,128.54,128.45,128.41,127.91,125.09,123.10,119.09,117.49,112.75,92.60,56.19,55.48,29.29,18.64,14.05.通过手性HPLC分析,具体条件为(IA,7%iPrOH in hexane,flow rate 0.7ml/min):tR(主)=9.0min,tR(次)=8.5min,91:9dr,87%ee。
实施例34:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-苯基-5-异丙基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物37.0mg(收率90%),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.30(m,2H),7.26–7.19(m,7H),7.08–7.04(m,1H),7.00–6.95(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.75(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),5.22(s,1H),3.93(s,3H),3.08(hept,J=7.0Hz,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.41(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.26,164.80,148.36,144.91,137.13,134.01,129.12,128.53,128.43,128.40,127.93,125.07,122.85,119.12,117.55,112.94,93.13,56.31,55.53,28.18,21.30,20.06.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,5%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=9.1min,tR(次)=10.9min,93:7dr,95%ee。
实施例35:
与实施例1不同之处在于:所用的底物吡唑酮为4-溴-2-苯基-5-苯基吡唑酮,其他反应条件及操作步骤与实施例1相同,得到产物38.4mg(收率86%),1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10–8.04(m,2H),7.54–7.47(m,3H),7.41–7.36(m,2H),7.30–7.25(m,5H),7.22(dd,J=7.5,2.0Hz,2H),7.16–7.11(m,1H),7.09–7.03(m,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.80(dt,J=7.4,1.2Hz,1H),5.42(s,1H),4.00(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.53,155.48,148.20,145.16,136.91,133.68,130.97,129.19,129.17,129.15,128.61,128.48,127.85,126.81,125.52,123.12,119.50,117.69,113.12,92.89,57.12,56.40.通过手性HPLC分析,具体条件为(ID,10%iPrOH in hexane,flow rate 1.0ml/min):tR(主)=11.4min,tR(次)=12.7min,93:7dr,95%ee。
Claims (6)
1.一种式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法,其特征在于:所述的合成方法按照如下步骤进行:
在水油两相体系中,以式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物为原料,在缚酸剂、手性催化剂的作用下,在20~30℃下进行反应,得到反应液经后处理,得到式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物;所述的式(1)所示化合物与式(2)所示化合物、缚酸剂的物质的量之比为0.2~5:1:0.5~20;所述的手性催化剂与式(1)所示化合物的物质的量之比为0.01~100:100;所述手性催化剂为双功能叔胺-氮方酸催化剂,其组成含有氢键供体氮方酸基团和Lewis碱功能的叔胺基团;所述的缚酸剂为无机碱;所述的水油两相体系由水与有机溶剂以体积比1:0.05~10混合形成;
式(1)中,Ts表示对甲苯磺酰基;
式(1)或(3)中,
R1为H、甲氧基、乙氧基或卤素;
R2为C1-20的烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素;
式(2)或式(3)中,
R3为C1-20的烷基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、乙基或卤素,
R4为C1-20的烷基或苯基;
所述的手性催化剂为下列化合物之一:
式(4)、(5)、(6)中,
R5、R8、R11各自独立为C1~C20的烷基,或者被一个或多个取代基取代的苯基或苄基,所述的取代基各自独立为三氟甲基、硝基或卤素;
R6、R7、R9或R10各自独立为C1~C10的烷基;
R12为乙基或乙烯基;
R13为H、羟基或甲氧基。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的式(1)所示的化合物与式(2)所示的化合物、缚酸剂的物质的量之比为0.5~2:1:1~10。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的水油两相体系中,所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、***、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸氢二钠。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应液的后处理方法为:反应结束后,将所述的反应液分液,取有机相减压浓缩后进行硅胶柱层析分离,以石油醚/乙酸乙酯体积比1~30:1的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱,收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到产物式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物。
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