CN109966567A - 一种可控降解支架材料及其制备方法 - Google Patents

一种可控降解支架材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种可控降解支架材料及其制备方法，采用交联扩链法，采用溶解‑挥干成膜法,加工成膜，可再采用热加工法制备管状支架。最终既缩短了高分子量的降解时间，又不至于降低其强度，还能提高其韧性，形成的支架具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性。

Description

一种可控降解支架材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，更加具体地说，涉及一种可控降解支架及覆膜材料及其制备方法。
背景技术
高分子材料因其具有生物相容性，往往被用作支架材料，既要有强度也要有韧性，降解速度要合适，这就需要对高分子材料进行改性处理，同时兼顾各个性能的改善。以往的研究表明以往改性方法通常以同时加速分子量和质量减少的方式加速材料降解。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可控降解支架材料及其制备方法，旨在调控其降解性能，同时提高力学强度和韧性。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：
一种可控降解支架材料及其制备方法，采用可降解高分子材料为原料，与二胺或者二醇进行反应得到含有可交联活性基团的预聚体产物，再通过含有苯环的酰氯(改性剂)经反应引入到所述预聚体的末端基，最后由扩链剂与预聚体上的残余酰氯反应，以使预聚体片段连接起来；若可降解高分子材料的端基为胺基或者羟基，则直接与含有苯环的酰氯进行反应即可。
所述二胺为六个碳以下的二胺，如乙二胺、丁二胺；所述二醇为六个碳以下的二醇乙二醇、丙二醇或者丁二醇；二胺或者二醇，用于和可降解高分子进行反应，实现高分子链的端基(包括支链上的基团)含有胺基或者羟基，得到含有可交联活性基团(胺基或者羟基)的预聚体产物；同时可交联活性基团(胺基或者羟基)可与酰氯进行反应，以使苯环引入到高分子链的端基(包括支链上的基团)。
所述含有苯环的酰氯为1,2,4,5-四苯甲酰氯，均苯三甲酰氯(TMC)，对苯二甲酰氯，间苯二甲酰氯。
所述扩链剂选自具有双官能团或多官能团试剂，如乙二胺(EDA)、二乙烯三胺(二乙撑三胺，N-(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺，DETA)、三乙基四胺(TETA)。
所述可降解高分子材料为左旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚氨基酸衍生碳酸酯或者聚原酸酯。
所述可降解高分子材料数均分子量为1万—20万，优选1—10万。
按照下述步骤进行：
步骤1，将可降解高分子材料溶于溶剂中，加入二胺或者二醇进行反应，以得到含有交联活性基团的预聚体产物(APCL)
在步骤1中，将可降解高分子材料溶于溶剂中，0℃下加入二胺或者二醇并分散均匀，恢复至室温(20—30℃)反应1—5h，然后缓慢倒入冷乙醇中，沉淀、干燥，反复3次。
步骤2，将预聚体产物溶于溶剂中，加入含有苯环的酰氯和催化剂三乙胺进行反应，再加入均匀分散扩链剂的溶剂进行反应，得到可控降解支架材料(即改性可降解高分子材料)
在步骤2中，催化剂三乙胺用量为含有苯环的酰氯中酰氯基团的物质的量的1—3倍，预聚体产物(以步骤1制备的产物进行GPC和NMR确认分子量，再根据质量计算其物质的量)/含有苯环的酰氯/扩链剂的摩尔比为(1—2)：(2—5)：(2—5)。
在步骤2中，在零摄氏度溶剂中进行溶解分散，再恢复至室温(20—30℃)进行反应，反应时间为1—5小时。
在步骤2中，所获得的聚合物在10倍量的冷乙醇中沉淀、冲洗3次，真空干燥3天(每天为24小时)。
溶剂为丙酮，乙酸乙酯，冰醋酸，二氯甲烷，三氯甲烷或者四氢呋喃。
在步骤1中，预聚体产物的末端引入可交联活性基团,如羟基、氨基，并在加工过程中促使所述可交联活性基团发生化学交联反应。
将制备的材料以溶剂溶解，配制成5～30wt％，优选15～25wt％的粘稠溶液，挥干有机溶剂制成薄膜，厚度为50～500微米，优选100～200微米。将所制薄膜螺旋缠绕于玻璃圆棒，加热至60～100℃并保温固化，如65～75℃，10～20min，缠绕于玻璃圆棒形成的管材的外径在2-5毫米之间，管材的壁厚在100～200微米之间。
本发明技术方案中，采用扩链剂和改性剂对聚合物进行改性，改性剂(小于2.5％摩尔百分数)被引入到聚合物链中，并且提高了机械强度和韧性。除了刚性结构的引入外，晶体尺寸和氢键作用在力学性能优化中也起着重要的作用。
相对于现有技术，本发明创造的改性可降解支架具有以下优势：改性可降解支架材料采用交联扩链法，采用溶解-挥干成膜法，加工成膜，再采用热加工法制备管状支架。在可降解高分子材料中引入苯环(刚性结构)，增加成核效率，加快缩短晶体生长时间，晶域细化，晶域减小；同时苯环的高位阻作用，抑制分子内环化降解。本发明的技术方案得到具有均匀而小的晶域，最终既加快了分子量减小的速度，又不至于在初期造成大量质量损失。力学上还能提高其韧性,形成的支架具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性。还可以根据实际需要调整交联剂和扩链剂以满足所得可降解支架根据植入部位的不同具备相应的力学强度和韧性,并且具有可以调控的降解速率。
附图说明
图1是本发明的原理示意图。
图2是本发明中红外光谱图，其中1为PCL，2为PCLTE，3为PCLTD，4为PCLTT。
图3是本发明中核磁共振图，其中1为PCL，2为PCLTE，3为PCLTD，4为PCLTT。
图4是本发明中XRD谱图和SAXS谱图，其中1为PCL，2为PCLTE，3为PCLTD，4为PCLTT。
图5是本发明中偏光测试图，其中(A)PCL(B)PCLTE(C)PCLTD(D)PCLTT。
图6是本发明中膜的应力应变曲线，其中1为PCL，2为PCLTT，3为PCLT，4为PCLTD，5为PCLTE。
图7是本发明中50％变形时聚合物管的循环压缩回弹测试图，其中曲线上下分别为测试前后的样品照片，1为PCL，2为PCLTE，3为PCLTD，4为PCLTT。
图8是本发明中水接触角测试结果示意图。
图9是本发明中薄膜样品的AFM测试图，其中(A)PCL,(B)PCLTE,(C)PCLTD和(D)PCLTT。
图10是本发明聚合物膜在PBS缓冲液中降解效果测试图(采用数据归一化)，其中(A)为归一化屈服强度，(B)为归一化断裂伸长率，(C)为归一化质量，(D)为归一化分子量。
图11是本发明聚合物膜在芬顿试剂中降解效果测试图(采用数据均一化)，其中(A)为归一化屈服强度，(B)为归一化断裂伸长率，(C)为归一化质量。
图12是本发明中降解DSC曲线及不同降解阶段的△Tm(摄氏度)，其中上部分左侧为PCL(A)，右侧为PCLTD(B)，0天为短点成线，30天为短线成线，80天为实线。
图13是本发明中PCL(A)，PCLTE和PCLTT分别在PBS溶液中降解30天(2，B2，C2，D2)之前和之后(A1，B1，C1，D1)的SEM图，比例尺为5微米。
图14是本发明中纯PCL和改性PCL的血小板粘附分析PRI(A)以及与正常血浆相比聚合物膜的PF-4浓度(B)的示意图，其中以纯PCL膜和血液对照样品，#p>0.05。
图15是本发明中纯PCL和改性PCL的血液凝固时间的示意图，其中以纯PCL膜和血液作为对照样品，APTT和TT#p>0.05，PT*p<0.05。
图16是本发明中含样品的全血中C3a(A)and C5a(B)浓度的测试示意图，其中分别以全血和纯PCL膜作为对照，#p>0.05。
图17是本发明中在带有4周降解溶液培养基中的MOVAS细胞活性测试示意图，数据是相对于未加入降解溶液的培养基，#p>0.05相比于纯PCL膜。
图18是本发明中改性PCL的部分结构和碳的电荷值的示意图(即改性PCL的结构模型示意图)。
图19是本发明中可控降解支架材料的宏观照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
选取数均分子量10万的聚己内酯(PCL)为高分子材料；二氯甲烷(DCM)为溶剂；扩链剂选自具有双官能团或多官能团试剂，如乙二胺(EDA)、二乙烯三胺(二乙撑三胺，N-(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺，DETA)、三乙基四胺(TETA)；改性剂通过含有苯环的酰氯经反应引入到所述预聚体的末端基，所述含有苯环的酰氯为1,2,4,5-四苯甲酰氯，均苯三甲酰氯(TMC)，对苯二甲酰氯，间苯二甲酰氯。
将20g PCL溶于DCM，0℃下加入10ml EDA搅拌均匀，恢复至室温(20—30℃)反应1h，然后缓慢倒入冷乙醇中，沉淀、干燥，反复3次，得到含有可交联活性基团的预聚体产物(APCL)；将预聚体产物再次溶解于0℃的二氯甲烷溶液，加入TMC和催化剂三乙胺(TEA，用量为TMC物质的量的3—9)恢复至室温(20—30℃)充分反应2h；在0℃下，将均匀分散扩链剂EDA的DCM溶液加入到反应体系中，恢复至室温(20—30℃)充分反应2h，得到PCLT，APCL/TMC/扩链剂的摩尔比为1：2：2。所获得的聚合物在10倍量的冷乙醇中沉淀、冲洗3次，真空干燥3天(每天为24小时)，备用。以EDA，DETA，TETA作为扩链剂进行材料制备，分别被称为PCLTE，PCLTD，PCLTT。纯PCL用于对照。将制备的材料以二氯甲烷溶解，配制成20wt％浓度的粘稠溶液，挥干有机溶剂制成薄膜,厚度为50～500微米,优选100～200微米。将所制薄膜螺旋缠绕于玻璃圆棒，加热至60～100℃并保温固化，如65～75℃，10～20min，缠绕于玻璃圆棒形成的管材的外径在2-5毫米之间,管材的壁厚在100～200微米之间。
使用核磁氢谱(1H NMR，Bruker AvanceⅢ，400MHz，CDCl3为溶剂)，傅里叶变换红外光谱仪(FTIR，Nicolet iZ10光谱仪)来验证聚合物化学结构，如附图2和3所示。从红外光谱图来看，-CH2-的对称和不对称伸缩振动分别在2946和2864cm-1。-CH2-的摇摆吸收为733cm-1。3437cm-1到3649cm-1的宽峰表示PCL的羟基伸缩吸收。1732cm-1处的峰对应PCL中酯键的C＝O伸缩。对于改性PCL，在1651cm-1和1541cm-1.22处出现酰胺I(C＝O伸缩)和酰胺II(N-H弯曲)带，3061cm-1处出现＝CH的伸缩振动属于芳环-CH2-的伸缩振动。扩链剂中胺基的存在也通过在3309，3351cm-1(N-H拉伸)和1541cm-1(N-H弯曲)处的峰证实，其中由于NH基团与C＝O基团之间的氢键作用，N-H弯曲和伸缩蓝移了约100cm-1。至于N-H伸缩，分别使用DETA和TETA扩链剂在聚合物中的仲胺在3309cm-1处有单峰。3351cm-1处的峰归属于伯胺。从核磁共振谱图来看，苯环，胺基成功引入PCL中，连接结构为酰胺基和酯键，其中酰胺键和与酰胺键相连的亚甲基分别在9，10处。
广角X射线衍射(WAXD)使用Cu Kα辐射扫描速度和步长分别为2.0°/min和0.02°，扫描范围为10-35°。小角度X射线散射(SAXS)测试仍然在同一台仪器上进行。扫描范围0.5-5°，扫描速率0.5°/min，步长0.02°。在2θ＝21.5°，22.0°和23.8°处的衍射峰对应于文献报道的正交结晶PCL的(110)，(111)和(200)晶面。说明材料晶型没有变化依据布拉格公式，晶面间距(dhkl)由θhkl计算：
2dhklsinθhkl＝nλ
θhkl从XRD图中得到。计算数据统计见下表。改性后材料的晶面间距减小。可能是由于刚性链段的引入限制了PCL段的链移动性。三种改性膜的衍射峰强度比较相似，都远低于纯PCL膜。此结果于之前报道相似，芳环比脂肪链更易导致PCL出现相对较低的XRD衍射强度。DSC曲线上并未发现结晶度的明显变化，球晶的尺寸减小但数量增加，从而导致晶态取向变低。此结论在偏光图中得到了验证，偏光图片中可以明显看出改性后的PCL膜具有细小而均匀的晶域。SAXS可以测定片层结构尺寸，长周期(L)由布拉格公式计算：
L＝2π/q(q＝4πsinθ/λ)
q值由SAXS图得到。改性后q增加，表示形成的PCL晶粒具有较低的长周期，长周期计算数据见下表。由WAXD和SAXS图计算的结晶特性。
热性质通过TA差示扫描量热法(DSC Q2000，TA)测定，氮气氛围，扫描范围为-90至100℃，升温速率为5℃/min。结晶度(Xc)由△Hm计算，基于100％结晶PCL的△Hm的值，为139.5J/g。
应力应变试验，循环压缩回弹试验使用万能试验机(扬州中科计量仪器有限公司)测定，对于应力应变测试，将膜切成10×40mm2的矩形条。在室温下以20mm/min的速度测量样品。力传感器测量行进的力(N)和应变(％)。初始模量为初始线性区域(应变<30％)的斜率。尽管血管在正常生理条件下变形相对较小(<25％)，但是能够在较大变形范围(0-50％)内保持弹性的植入物将有利于降低植入物塌陷，动态循环加载下的应力或疲劳失效的可能性。循环压缩回弹试验(n＝3)在20mm/min的速度下测量。将管(5.8×58mm，n＝3)压缩至初始直径的50％，并释放回初始直径，以20mm/min的速度重复10次。在0-50％的变形范围内记录力(N)。
聚合物薄膜的力学性能数据总结于下表。PCL薄膜的屈服强度为15.2±0.4MPa。在两端添加均苯三甲酰氯时增加至17.0±0.3MPa。添加扩链剂后，屈服强度没有明显变化，但断裂伸长率和拉伸强度均有所提高。初始模量变化趋势与屈服强度相似，加入均苯三甲酰氯后初始模量从216±9MPa增加到380±18MPa。由于芳香环结构应具有较高的刚性29,30，而膜的断裂伸长率则由前期的686±40％降至15±2％，与扩链剂反应后分别增至823±42％，792±35％和857±32％。循环压缩回弹测试表明，聚合物环在50％变形时具有很大的弹性回弹性，在卸载时恢复的不可逆变形小(～5％)，在整个循环压缩测试中没有明显的滞后现象。纯PCL环的径向强度从1.75±0.15N增加到2.85±0.15N，2.09±0.53N和1.96±0.35N。聚合物膜性质如下表所示。
材料亲水性由接触角仪(JC2000C，Powereach Co.，Shanghai，China)测定，采用液滴法空气中膜表面的水接触角。图8显示了PCL，PCLTE，PCLTD，PCLTT薄膜上的静态水接触角(WCA)，引入胺基后，APCL的WCA从103.5±2.8°降至96.5±0.7°，PCLT的WCA由于酰氯水解产生的羧基而急剧下降至63.8±2.9°。扩链剂添加后，WCA有不同程度的增加，但均低于PCL和APCL。由于EDA与酰氯的不完全反应PCLE仍然保持亲水性，FTIR也证实这一点。由于包含更多的胺基，PCLT比PCLD更具亲水性。
原子力显微镜(AFM，Park Instrument Auto Probe CT)和场发射扫描电子显微镜(FESEM，Hitachi S-4800)用于研究薄膜表面结构。图9为改性前后膜表面AFM图。在PCL薄膜中发现不规则的纤维结构。经过改良后，表面纹理显着平滑。PCL薄膜表面的Rq为20.9±1.2nm，另外三种改性薄膜的Rq分别为7±1.0nm，14.9±0.21nm和12.5±0.28nm。这种趋势与静态接触角度是一致的。润湿性是微尺度结构的主要影响因素之一，疏水薄膜不能均匀地散布在玻璃板上。
体外降解实验—在PBS溶液(pH 7.4)中测量聚合物膜的水解降解。当植入物引发了排异反应时，活性氧(ROS)被激活的吞噬细胞释放，会促使材料的氧化降解。在这里我们又做了氧化应激对聚合物膜的影响。在Fenton试剂环境中，用1％H2O2和0.1M FeSO4进行氧化加速降解试验。称取的样品(W0)分别浸入10mL的PBS溶液和Fenton试剂溶液中，保持37℃。在预定的时间点，将样品取出并用去离子水冲洗3次，真空干燥至少1天，然后称重(W1)。剩余质量计算为W1/W0×100％。分子量的损失通过GPC(TDA305，Malvern InstrumentsLtd)测试。膜的机械性能(n＝3)测量如上所述。用SEM观察降解后的形态，改性前后结构变化。
聚合物膜的体外降解实验：在预定的降解时间测定聚合物膜的机械性能，质量和数均分子量Mn。对于PBS溶液中的降解(图10)，降解速率随着受限结晶和改性PCL中胺基含量的增加而加速。对于氧化降解，与PBS溶液中的降解行为类似，没有突然的损失，如图11所示。在早期阶段，纯PCL膜的质量迅速下降到95％～90％。可能归因于聚合物链末端发生PCL降解，产生小分子并溶于水。对于改性的PCL薄膜，至少70天没有明显的变化。在Fenton溶液中增加的质量可能归因于Fe颗粒，其吸附在聚合物膜的微孔中并且难以通过洗涤而从膜中溶出。由于结晶度的增加，第一阶段的屈服强度增加，这与其他文献一致；降解DSC(如图12所示)0-30天期间，Tm增加，也符合推测。随着Mn损失和结晶度增加，断裂伸长率降低，与纯PCL薄膜相比，改性的PCL薄膜降低更快。在90天的时间内，PCLTE,PCLTD,PCLTT膜Mn保留率分别为57.2％，35.9％和31.5％，纯PCL的值没有明显变化。从DSC图中也明显看出，30到80天期间，改性材料的Tm开始降低而纯PCL材料没有。
采用SEM观察降解前后聚合物膜的表面形貌，如图13。在降解之前，PCL膜和改性的PCL膜都具有光滑的表面。纯PCL膜表面比改性PCL更粗糙一些，AFM和POM图片也可以证实。降解30天后，PCLTE薄膜表面开始出现少量小裂纹。而在PCLTD和PCLTT薄膜的整个表面上分布的小裂纹较多。对于PCL薄膜，出现了少量裂纹，但是长度比改性的PCL薄膜增加了几倍。
血液相容性测试—心血管支架材料作为血液接触生物材料，无促凝血活性和良好的血液相容性，对于避免植入后血栓形成是必不可少的。在这项工作中，血液相容性通过三项测试评估，即血小板粘附和激活，凝血和补体激活。材料的抗血栓能力由PRI评估，计算数据见图14(A)。PCL和改性PCL的PRI没有明显差异(～20％，#P>0.05)，而与文献中CoCr金属(59.5±5.6)％，ePTFE(51.0±1.5)％和胶原(85.1±0.1)相比显著降低。PF-4是衡量血小板活化的通用指标。使用人PF-4ELISA来定量全血浆中活化血小板释放的PF-4的量。以纯PCL膜和血液作为对照样品，改性的膜材料中PF-4浓度并未出现明显增加(#p>0.05)，表示这些膜与血液接触时没有明显的血小板活化。凝血时间适用于检查生物材料的血液相容性。一般来说，APTT和PT分别用于评估内源性通路和外源性通路的凝血异常。TT用于测量凝血酶介导的PPP中纤维蛋白原向纤维蛋白转化的凝血形成时间。凝血时间越长表示代表好的抗凝血活性和血栓生成风险较低。图15中的结果显示，PT不同程度地增加了(*p<0.05)，而APTT，TT没有显著变化(#p>0.05)，表明改性的PCL薄膜在与血液接触时没有促凝血活性。
过敏毒素C3a和C5a作为活化副产物释放，与特定细胞表面受体结合并引起白细胞活化。全血样品的C3a和C5a浓度如图16所示，两种补体活化因子浓度在改性PCL膜中均没有实质性变化(#p>0.05)。据知，可降解聚合物引起炎症反应是因为降解产物和未反应的单体。在图17中，使用带有4周PCL和改性的PCL降解溶液的培养基培养MOVAS。以纯培养基中培养的MOVAS活性为100％，归一化处理数据。改性材料降解溶液混合培养基的MOVAS活性在第3天没有显着高于未改性材料(#p>0.05)。结果表明，与PCL和改性PCL材料的降解产物接触时，降解产物不会引起过度增殖。
本发明实施例中使用PCL为例，PCL由于其优异的生物相容性和生物可降解性而代表有希望的候选生物材料，已广泛应用于组织工程支架，软组织修复等领域。在本发明中进一步优化其降解行为，并通过在PCL链中引入芳香环和胺基改善机械强度。DSC，XRD，SAXS，POM被用来推测结晶性能。材料改性后的XRD图中没有出现新的峰，而峰强度降低意味着不完全或低取向的结晶。POM图像直接观察到晶体尺寸明显减小。而从SAXS曲线看，长周期减少约一半，纯PCL为所有的结果证实了改性的PCL中发生受限结晶。改性PCL的两端与芳香环相连，与纯PCL相比成核密度增加。考虑到芳香环的刚性结构，聚合物链移动性下降，非均相成核与后续晶体生长之间平衡的变化共同导致改性PCL低取向结晶和小晶体尺寸。
对于BDS 3个性能阶段(分子量减少，力学支撑和质量损失)之间的理想关系应该为：植入开始时分子量逐渐减少。植入后机械支持必须维持6个月，因为在个月时发生再狭窄几率较高，而质量损失是最后阶段，总计3年内完全吸收。据报道，PCL机械强度会保持个月，在36个月后仍不能完全吸收，降解周期太长。许多研究着眼于加快PCL降解速度,而忽视早期质量损失，而质量损失是不希望在早期阶段发生的。因此在本发明中通过引入芳环和不同量的仲胺基团，在一定程度上实现了可调降解速率和降解性能优化。
材料力学性能，分子量，重量和表面形态的降解情况在一定的时间进行测试。置于37℃的PBS溶液中时，所有改性PCL膜都显示出明显的加速降解。改性PCL膜的分子量有不同程度的下降，但纯PCL薄膜直到80天才有明显变化。降解顺序如下：PCLTT>PCLTD>PCLTE>>PCL。PCL在体内的降解主要来源于水解。在水解过程中，水分子中的吸电子氧原子通过二级亲核取代反应攻击带正电荷的碳原子，导致原来的链断裂成较小的链段。C原子是影响水解反应性的主要因素。改性PCL的结构模型由Materials Studio进行(如图18所示)。使用Forcite模块和“compass”力场模块计算几何优化。表中列出了C原子的电荷值。酯键(脂肪族)中的C原子仍是改性后最具水解活性的部分。一般认为，形成的氢键能增加C原子的电荷值，进一步使C-O容易断裂。在材料中，C＝O基团中的O原子与N-H基团中的H原子之间存在氢键。在PBS溶液中，C＝O基团与水之间存在更多的氢键相互作用，而结合更多胺基的物质能吸收更多的水。另一方面，与纯PCL相比，较少胺基的PCLTE降解速率也加速了很多。这要归因于结晶行为的变化。具有完善的高取向晶体的纯PCL被认为对水解不敏感。对于力学支撑，随结晶度的提高，降解初期屈服强度略有增加。增加程度与初始结晶不完全有关，纯PCLXRD峰强度(如图4所示)，Tm(如图12所示)和屈服强度在降解30天后均增加不大，这是由于其初始结晶较完善。水解降解分两个阶段。在早期阶段，无定形区降解最多，通常伴随残余聚合物链重排，结晶度提高。结合再结晶和降解情况，断裂伸长率在早期急剧下降。当进入下一阶段时，退化沿着晶域的边缘进行，降解速度比前期慢。在降解DSC曲线中，30天到80天期间，改性PCL的Tm降低，表明晶态PCL水解速度已经大于结构重排结晶的增加速度，而纯PCL还没有。另外，经过30天降解后，纯PCL和改性的PCL膜表面均出现裂纹。纯PCL表面上出现少量大裂缝。对于改性的三种材料，裂缝数量依次增加，而尺寸要小得多。这些变化是由于晶域的细化导致的。小裂纹可能降低外力冲击下突然破裂的风险，从而满足血管支架的要求。直到降解80天，所有的薄膜都没有明显的机械强度变化。文献中通常以质量损失评估降解速率。本研究中，降解速度快的改性PCL在降解70天之前没有质量损失，但是纯PCL在降解初期约有的质量损失。这是由于在改性之前，PCL链是羟基封端的。一些柔性链可以通过分子内环化降解，如下式所示。为了防止分子内环化降解，在PCL链的两端连接了高位阻的芳香环。血管介入治疗后，异体小分子可能引发不良反应，故不希望早期发生质量损失。总之，改性PCL满足支架需求。
机械性能也是另一个关键因素。对于纯PCL薄膜(Mn＝80000，厚度＝140mm)，断裂伸长率约为700％，抗拉强度约为23MPa，屈服强度约为15MPa，与文献值相吻合。考虑到的支架需求，与其他常见聚合物相比，PCL具有足够的延展性和弹性回弹性。而它们的机械强度如拉伸强度，弹性模量，屈服强度都低于其他常用聚合物，如PLA和PGA。这意味着它需要较大的血管覆盖率或较厚的厚度，这增加了炎症反应和血管阻塞的风险。在本发明中，只有<2.5％的改性试剂被引入到聚合物链中，并且提高了机械强度和韧性。除了刚性结构的引入外，晶体尺寸和氢键作用在力学性能优化中也起着重要的作用。
在这项研究中，测试了生物相容性，包括血液相容性和细胞相容性，这是血液接触植入物所必需的。在以前的研究中，通常引入胺基用于连接支架表面和药物或聚合物涂层，并显示出优异的抗血栓和机械顺应性。在研究中，引入了少量改性结构(<2.5wt％)并且获得了预期的物理和化学性质。对于生物相容性试验，血液相容性试验显示PCL和改性PCL薄膜表面无明显变化，与空白对照组无显着性差异。抑制平滑肌细胞过度增殖是防止再狭窄发生的核心措施。研究测试了平滑肌细胞的活性。结果与PCL无显著差异，PCL具有很高的细胞相容性，其安全性以通过FDA认证。总体而言，三种改性PCL材料与纯PCL材料相比没有显着变化，其安全性可以保证。
由上述实施例和验证，可知本发明的改性方式实现PCL材料的改性，并调整其晶型，进而改善其性能。根据本发明内容记载进行制备工艺和配方的改进，均可实现针对可降解高分子晶型的调整和性能的改进。以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可控降解支架材料，其特征在于，采用可降解高分子材料为原料，与二胺或者二醇进行反应得到含有可交联活性基团的预聚体产物，再通过含有苯环的酰氯(改性剂)经反应引入到所述预聚体的末端基，最后由扩链剂与预聚体上的残余酰氯反应，以使预聚体片段连接起来。
2.根据权利要求1所述的一种可控降解支架材料，其特征在于，可降解高分子材料的端基为胺基或者羟基，则直接与含有苯环的酰氯进行反应即可。
3.根据权利要求1所述的一种可控降解支架材料，其特征在于，所述二醇为六个碳以下的二醇，如乙二醇、丙二醇或者丁二醇；二胺或者二醇，用于和可降解高分子进行反应，实现高分子链的端基(包括支链上的基团)含有胺基或者羟基，得到含有可交联活性基团(胺基或者羟基)的预聚体产物；同时可交联活性基团(胺基或者羟基)可与酰氯进行反应，以使苯环引入到高分子链的端基(包括支链上的基团)。
4.根据权利要求1所述的一种可控降解支架材料，其特征在于，所述含有苯环的酰氯为1,2,4,5-四苯甲酰氯，均苯三甲酰氯(TMC)，对苯二甲酰氯，间苯二甲酰氯；所述扩链剂选自具有双官能团或多官能团试剂，如乙二胺(EDA)、二乙烯三胺(二乙撑三胺，N-(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺，DETA)、三乙基四胺(TETA)。
5.根据权利要求1所述的一种可控降解支架材料，其特征在于，所述可降解高分子材料为左旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚氨基酸衍生碳酸酯或者聚原酸酯；所述可降解高分子材料数均分子量为1万—20万，优选1—10万。
6.一种可控降解支架材料的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
步骤1，将可降解高分子材料溶于溶剂中，加入二胺或者二醇进行反应，以得到含有交联活性基团的预聚体产物(APCL)；
步骤2，将预聚体产物溶于溶剂中，加入含有苯环的酰氯和催化剂三乙胺进行反应，再加入均匀分散扩链剂的溶剂进行反应，得到可控降解支架材料(即改性可降解高分子材料)；
在步骤2中，催化剂三乙胺用量为含有苯环的酰氯中酰氯基团的物质的量的1—3倍，预聚体产物(以步骤1制备的产物进行GPC和NMR确认分子量，再根据质量计算其物质的量)/含有苯环的酰氯/扩链剂的摩尔比为(1—2)：(2—5)：(2—5)。
7.根据权利要求6所述的一种可控降解支架材料的制备方法，其特征在于，在步骤1中，将可降解高分子材料溶于溶剂中，0℃下加入二胺或者二醇并分散均匀，恢复至室温(20—30℃)反应1—5h，然后缓慢倒入冷乙醇中，沉淀、干燥，反复3次；在步骤1中，预聚体产物的末端引入可交联活性基团,如羟基、氨基，并在加工过程中促使所述可交联活性基团发生化学交联反应。
8.根据权利要求6所述的一种可控降解支架材料的制备方法，其特征在于，在步骤2中，在零摄氏度溶剂中进行溶解分散，再恢复至室温(20—30℃)进行反应，反应时间为1—5小时；在步骤2中，所获得的聚合物在10倍量的冷乙醇中沉淀、冲洗3次，真空干燥3天(每天为24小时)；溶剂为丙酮，乙酸乙酯，冰醋酸，二氯甲烷，三氯甲烷或者四氢呋喃。
9.利用权利要求1所述的可控降解支架材料的覆膜材料，其特征在于，将材料以溶剂溶解，配制成5～30wt％，优选15～25wt％的粘稠溶液，挥干有机溶剂制成薄膜，厚度为50～500微米，优选100～200微米；将所制薄膜螺旋缠绕于玻璃圆棒，加热至60～100℃并保温固化，如65～75℃，10～20min，缠绕于玻璃圆棒形成的管材的外径在2-5毫米之间，管材的壁厚在100～200微米之间。
10.刚性结构苯环在调控可降解高分子材料性能中的应用，其特征在于，引入刚性结构苯环，增加成核效率，使晶域细化；同时苯环的高位阻作用，抑制分子内环化降解，得到具有均匀而小的晶域，最终既加快了分子量减小的速度，又不至于在初期造成大量质量损失。
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