CN109966298A - 托伐普坦在制备降血脂药物中的应用 - Google Patents

托伐普坦在制备降血脂药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了托伐普坦在制备降血脂药物中的应用。本发明在对降胆固醇研究中发现托伐普坦可以在降血脂方面起到作用，属于老药新用。本发明表明，托伐普坦不仅能够在细胞水平降低胆固醇，还能够在动物实验的小鼠高血脂模型中发挥显著的降血脂效果。因此托伐普坦在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。

Description

托伐普坦在制备降血脂药物中的应用
技术领域
本发明属于药物应用领域，具体的涉及老药托伐普坦在降血脂药物中的新应用。
背景技术
胆固醇是人体组织细胞不可或缺的重要物质，但胆固醇含量过高却会诱发产生疾病，尤其是心血管疾病。目前临床普遍使用他汀类降胆固醇药物。但是，他汀类药物的作用机理是通过竞争性抑制胆固醇生物合成过程初始阶段的酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来实现。然而长期服用他汀类药物，有许多副作用。
高血脂症状表现为血液中胆固醇、低密度脂蛋白固醇、甘油三酯水平高于正常值，而高密度脂蛋白固醇低于正常值，这些因子是动脉粥样硬化以及心血管疾病的重要风险评估因素。因此，降胆固醇一直是这一类疾病的主要治疗手段。
低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)是一个独立的高血脂评估风险因素，LDL将肝脏或者肠道中的胆固醇运输到组织。由于LDL含有高水平的胆固醇，当血浆中LDL水平增加时，其可能在动脉壁堆积，导致冠状动脉疾病和心脏病发病风险增加。因此LDL被认为是“有害的胆固醇”。
与此同时，针对“老药”进行筛选加以“新用”，也可以大大提高开发的效率。“老药新用”是指已上市药物的新适应证或者新的用途开发。全新药物的研发一般从确立项目到上市需要10多年时间，成本也极高，而成功率却不足10％。“老药新用”则可以大大减少研发的风险性。由于“老药”的安全性和药动学资料完善，其安全性就有了很大的保障。开发其新用途可大幅缩减研发周期，降低研发成本，节约人力物力。因而老药新用成为目前新药开发中最为有效，最为快捷的手段之一。
托伐普坦(英文名称：Tolvaptan)，结构如(I)所示，是治疗低钠血症的药物，它是血管加压素(抗利尿激素[ADH])2型受体的活性拮抗剂。它可以通过升高血浆中钠离子浓度，增强肾脏处理水的能力，帮助多余的水分从尿液排出。同时托伐普坦还可治疗由于ADH分泌不当引起的血容量增加，以及由肝硬化和充血性心力衰竭引起的血容量升高等问题。
(I)，托伐普坦(Tolvaptan)，CAS：150683-30-0
在过去的几年中，已有临床试验证明了托伐普坦可以治疗多囊肾病。多囊肾病是一种常染色体显性疾病，该病是多囊肾细胞内环磷酸腺苷(cAMP)积聚，并通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。而托伐普坦可抑制cAMP生成和聚积从而治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)。但是托伐普坦治疗多囊肾病的长期有效性仍有待确定。
迄今为止没有任何关于托伐普坦能够降低血脂方面公开的研究报道。
发明内容
基于上述问题，本发明提供了托伐普坦的一种新用途——在降血脂方面的应用。本发明在对降胆固醇研究中发现托伐普坦可以在降血脂方面起到作用，属于老药新用。
本发明采用的技术方案是：托伐普坦作为有效成分单用或与其他降血脂药物联合在制备降血脂药物中的应用。
进一步的，托伐普坦通过抑制DHCR24活性降低细胞胆固醇含量。
进一步的，托伐普坦通过抑制胆固醇的合成降低细胞内胆固醇的含量。
进一步的，在细胞水平，托伐普坦的加药浓度为1～80μM。更进一步的，在细胞水平，托伐普坦的加药浓度为1μM。
进一步的，在小鼠动物实验水平，托伐普坦的加药浓度优选为1mg/kg。
本发明的有益效果是：
1、本发明在对降胆固醇研究中发现托伐普坦可以降低胆固醇含量，在降血脂方面起到作用。因此，托伐普坦可以作为降血脂的有效药物，用于治疗高血脂症，属于老药新用，该药物在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。具体应用时，可以直接将托伐普坦作为治疗药物用于治疗高血脂。
2、本发明表明，托伐普坦不仅能够在细胞水平降低胆固醇，还能够在动物实验的小鼠高血脂模型中发挥显著的降血脂效果。因此托伐普坦在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。
3、本发明通过老药新用，对降胆固醇的功能做了药物实验，为降胆固醇新药研发提供了实验基础，满足降胆固醇效果以及预防胆固醇含量多而带来的疾病。
附图说明
图1A是细胞水平托伐普坦加药浓度确定。
图1B是0.6mg/ml胆固醇标准品图谱，出峰时间为34min。
图1C是0.6mg/ml链甾醇标准品图谱，出峰时间为24min。
图1D是链甾醇与胆固醇标准品混合液(1:1)的图谱链甾醇出峰时间为24min，胆固醇出峰时间为34min。
图1E是无水乙醇图普。
图1F是胆固醇标准品与链甾醇标准品的标准曲线及线性回归方程；其中desmosterol为链甾醇；cholesterol为胆固醇。
图1G是高效液相色谱法检测加入托伐普坦药物后每单位数量细胞内胆固醇含量柱形图；其中，每单位数量细胞内胆固醇的含量(UD,undetectable)n＝3,nean±SD，***：p<0.001vs.S(+)。
图2A是细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验托伐普坦降胆固醇的胆固醇染色荧光图。非律平(Filipin)为胆固醇荧光染料，荧光强度的强弱代表胆固醇水平高低。
图2B是细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验托伐普坦降胆固醇的胆固醇染色荧光灰度值分析图；其中，非律平染色灰度值比率显著性分析n＝30mean±SD,***:P<0.001vs.S(+),###:P<0.001vs.S(-)。
图3A是托伐普坦降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中甘油三酯水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.HFD ND(Normal Diet)为正常饮食组；HFD(High Fat Diet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+TOL(Tolvaptan)为托伐普坦药物组。
图3B是托伐普坦降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠的低密度脂蛋白固醇水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.HFD ND(Normal Diet)为正常饮食组；HFD(High FatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+TOL(Tolvaptan)为托伐普坦药物组。
图3C是托伐普坦升高C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中高密度脂蛋白固醇水平；其中，n＝12mean±SD,*：p<0.05vs.HFD ND(Normal Diet)为正常饮食组；HFD(High FatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+TOL(Tolvaptan)为托伐普坦药物组。
图4是托伐普坦改善C57BL/6J高血脂症模型小鼠肝脏组织脂质空泡化的免疫组织化结果，ND(Normal Diet)为正常饮食组；HFD(High Fat Diet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为阳性对照辛伐他汀组；HFD+TOL(Tolvaptan)为托伐普坦药物组。
具体实施方式
实施例1高效液相色谱法检测细胞水平托伐普坦降胆固醇效果
(一)HepG2细胞加药浓度确定
方法：于HepG2细胞中，分别加入1μM，5μM，10μM，20μM，40μM，80μM的托伐普坦，处理24h后，在显微镜下观察各组细胞生长情况，结果如图1A所示。
由图1A可见，可以看到随着药物浓度的增大，细胞的数量减少，生理状态改变。当托伐普坦药物浓度为1μM时，细胞生长状态最佳。因此本发明细胞水平，托伐普坦的加药浓度优选1μM。
(二)高效液相条件确定
C18为固定相，甲醇(色谱级)作为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为210nm。分别检测胆固醇标准样品、链甾醇标准品样品、胆固醇标准样品和链甾醇标准品按质量比1:1的混合液样品、以及无水乙醇(色谱级)溶媒对照组。结果如图1B-图1E所示。
由图1B可见，胆固醇标准品的色谱峰保留时间为34min，由图1C可见，链甾醇标准品的色谱峰保留时间为24min，由图1D可见胆固醇标准样品和链甾醇标准品混合液的出峰时间分别与图1B和图1C相符，因而可用上述条件进行检测。
(三)标准曲线绘制
方法：甲醇为流动相，做出胆固醇与链甾醇的标准曲线。分别精确称取3mg胆固醇和链甾醇标准品，用无水乙醇(色谱级)稀释并定容至0.3mg/ml，0.4mg/ml，0.6mg/ml，0.8mg/ml，1.0mg/ml的标准溶液。按上述(二)确定的高效液相色谱条件(C18为固定相，甲醇(色谱级)作为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为210nm。)测定，上样量为20μl，同一浓度重复三次，测出各峰面积。
如图1F所示，胆固醇与链甾醇浓度(C)均与其各自色谱峰面积(A)呈线性关系。
以胆固醇或链甾醇浓度为横坐标，以色谱峰面积为纵坐标绘制而成的标准曲线。如图1F所示，其回归方程各自为：胆固醇y1＝4001.6x+408.06，R2＝0.955，线性范围为0.4-1.0mg/ml；链甾醇y2＝2345.9x+91.599，R2＝0.9969，线性范围为0.4-1.0mg/ml。
(四)细胞中胆固醇含量的测定结果
高效液相(HPLC)紫外检测的方法，结果发现，HepG2细胞经过托伐普坦处理后，以及设置了一组阳性对照组U18666A(已知的DHCR24非竞争性抑制剂)，细胞内的胆固醇含量均降到了用高效液相色谱法无法检测的很低的程度。
如图1G所示。结果证明托伐普坦具有抑制DHCR24活性，从而降低细胞胆固醇含量的功效。此结果也证明了托伐普坦下调了HepG2细胞内胆固醇水平。
实施例2细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验托伐普坦降胆固醇效果
将生长状态良好的HepG2细胞接种到细胞爬片上，托伐普坦加入细胞中，24h后收集细胞，Filipin荧光染料染色，用荧光显微镜观察荧光强度。具体为：对照组S(+)完全培养基，S(-)无血无抗，阳性对照组U18666A以及托伐普坦(TOL)组。进行Filipin荧光染料染色，用荧光显微镜观察蓝色荧光强度，用蓝色荧光标记胆固醇，结果由图2A可看到，为激光共聚焦显微镜拍摄结果图，细胞的边界细胞膜处的荧光更强，说明细胞膜上的胆固醇含量很高。这也与一般公认的细胞内胆固醇的含量以细胞膜上胆固醇最多相符。与S(+)及S(-)组相比，阳性对照组U18666A及托伐普坦组的荧光强度明显减弱，说明托伐普坦对胆固醇的合成起到抑制作用，从而抑制了细胞内胆固醇的含量。
利用Image-J对各组荧光图像进行灰度值分析，结果如图2B所示。可以看到，与S(+)及S(-)组相比，阳性对照组U18666A及托伐普坦组均有极显著性的变化，胆固醇含量明显降低，说明托伐普坦具有降胆固醇的效果。
实施例3托伐普坦降低C57BL/6J小鼠血脂
48只C57BL/6J雄性小鼠，随机分配成4组(n＝12)，分别为正常饮食对照组，高脂饮食溶剂对照组，阳性药物辛伐他汀对照组和托伐普坦药物组。正常饮食对照组小鼠饲喂正常饲养，其余三组小鼠饲喂高脂饲料，辛伐他汀对照组(20mg/kg)与托伐普坦药物组(1mg/kg)同时每天分别灌胃给药，持续四周。期间每日更换饮用水，每周称量并记录体重。实验四周后，***麻醉小鼠眼眶取血，同时处死小鼠，采集小鼠肝脏并称重。采集的血液于4℃冰箱放置30min，4℃，3000rpm/min离心15min，转移上层血清到新的EP管中，进行测定血脂中TG、LDL-C和HDL-C。血清用南京建成试剂盒检测血清中甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平变化。具体为：通过饲养C57BL/6J小鼠高脂饲料，建立高血脂模型，托伐普坦每天灌胃处理小鼠，四周后收集血清，检测血液中甘油三酯、低密度脂蛋白固醇和高密度脂蛋白固醇指标。结果如图3A-图3C。ND(Normal diet)表示为正常饮食对照组的小鼠，HFD(High-fat/cholesterol diet)表示高脂饮食溶剂对照组小鼠，SM(Simvastatin)为阳性药物辛伐他汀对照组小鼠，TOL为托伐普坦药物组小鼠。
图3A是托伐普坦降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中甘油三酯(TG)水平，由图3A可知，与高脂饮食溶剂对照组小鼠对比，托伐普坦药物组高脂小鼠血清中甘油三酯水平也呈现出同样的下降趋势。
图3B是托伐普坦降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠的低密度脂蛋白固醇(LDL-C)水平，由图3B可知，与高脂饮食溶剂对照组小鼠对比，托伐普坦药物组高脂小鼠血清中低密度脂蛋白固醇的水平下调。
图3C是托伐普坦升高C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中高密度脂蛋白固醇(HDL-C)水平，由图3C可知，与高脂饮食溶剂对照组小鼠对比，托伐普坦药物组高脂小鼠血清中高密度脂蛋白水平上升。
由图3A-图3C结果证明了托伐普坦可以降低高血脂症的甘油三酯、低密度脂蛋白固醇，减少可以引起心血管疾病的“坏因子”，同时升高高密度脂蛋白固醇，有益于缓解高血脂症，减轻其造成的危害。
实施例4托伐普坦灌胃C57BL/6J小鼠肝脏HE染色结果
托伐普坦灌胃4周后，***麻醉处死小鼠，收集肝脏并称重。C57BL/6小鼠肝脏一半以4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，用于制作动物组织切片，将脱水的切片放入到苏木精中染色，蒸馏水淋洗，盐酸酒精处理，0.5％-1％伊红溶液染色，95％酒精处理。二甲苯透明处理，中性树胶封片，保存。具体为：正常组(ND)和高脂溶剂对照组(HFD)和高脂辛伐他汀阳性对照组(HFD+SM)和高脂托伐普坦组(HFD+TOL)4组小鼠，饲养四周后处死，取其肝脏组织进行石蜡切片，HE染色观察小鼠肝脏细胞的病理变化。结果如图4。
由图4可以看出，从左到右分别表示正常饮食的小鼠、高脂模型溶剂对照组小鼠、辛伐他汀阳性对照组和托伐普坦组四组小鼠肝脏切片。光学显微镜观察结果显示，与空白对照组的正常肝脏组织相比，高脂小鼠肝脏组织学表现为脂质在细胞中聚集，肝细胞变大，同时脂质散布于胞浆中，将细胞核挤到边缘，呈现出明显的空泡化，证明高脂饲料饲养小鼠造模成功。在高脂血症模型鼠的实验组中，与辛伐他汀阳性对照组相比，灌胃托伐普坦组小鼠肝脏细胞体积变小，脂质空泡化减少，说明托伐普坦可以使高脂小鼠肝脏中脂质减少。

Claims (6)

1.托伐普坦作为有效成分单用或与其他降血脂药物联合在制备降血脂药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，托伐普坦通过抑制DHCR24活性降低细胞胆固醇含量。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，托伐普坦通过抑制胆固醇的合成降低细胞内胆固醇的含量。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在细胞水平，托伐普坦的加药浓度为1～80μM。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在细胞水平，托伐普坦的加药浓度为1μM。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在小鼠动物实验水平，托伐普坦的加药浓度为1mg/kg。
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