CN109963845B - 螺环甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
公开了一种螺环甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，公开了通式(AI)所示的螺环甲酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为ROR调节剂的用途以及其预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病和癌症等疾病的用途，其中通式(AI)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及螺环甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(AI)所示的螺环甲酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为ROR调节剂以及其用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的药物中的用途。
背景技术
维甲酸相关孤儿核受体(ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生活过程。ROR家族包含三种类型RORα、RORβ以及RORγ。三种不同的ROR可以在不同的组织中表达并且控制不同的生理过程，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺和大脑，RORβ作用范围很小，主要作用于中枢神经***，RORγ可以在许多组织中表达，包括肝脏、动物脂肪和骨骼肌。哺乳动物缺乏RORγ表现出血糖降低的现象。
RORγ有两种亚型：RORγ1和RORγ2。RORγ1在许多组织，如：胸腺、肌肉、肾脏和肝脏中表达，而RORγ2则只有在免疫细胞内表达，RORγ2被认为能够控制T细胞辅助T细胞17(Th17)的分化。Th17是一类辅助T细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(IL-17)和其他细胞因子，已经发现Th-17已经被发现与人类炎症疾病和免疫紊乱，如，多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、克隆疾病和哮喘等疾病有关系，现在又文献报道RORγ可能与***癌的发生与发展有关系。
RORγt是RORγ特异性表达在免疫细胞上的亚型，是人和鼠Th17细胞的主要转录因子，不仅能促进Th17细胞分化，还能调节Th17细胞的特异性效应因子IL-17的表达和分泌，RORγt与多种免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤等的发生、发展密切相关。
RORγ，特别是RORγt型，已确定是Th17细胞的分化的一个重要的转录调节因子。2006年Vanov等人的研究发现，在小鼠实验中，RORγt是Th17细胞分化的一个重要的转录因子。他们的研究显示小鼠在缺乏RORγt时很难诱导形成EAE模型。而在人类Th17细胞分化过程中，RORγt也很快被证实有类似的重要作用，开创性的发现引起了人们对RORγt高度重视。
目前，ROR作为抑制剂在医药界已得到高度的重视，成为研究的热点问题，现已公开的的专利申请包括WO2015171610、WO2015171558、WO2015131035、WO2013169864、WO2014179564、WO2015116904等。
发明人在研究ROR调节剂的过程中，发现了在本发明所述的通式(I)所示的化合物中，环A邻位基团的变化会改变其调节效果，当环A邻位基团为位阻较小的基团(例如H)时通式(I)所示的化合物为抑制剂，当环A邻位基团为卤代烷基(例如三氟甲基)类位阻较大的基团时通式(I)所示的化合物为ROR激动剂，由此本发明开发出了新一代的ROR调节剂，并且进一步的研究发现化合物结构上的变化可以调节不同的机制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(AI)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
W1、W2和W3相同或不同，且各自独立地为CH或N；
环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环C为环烷基或杂环基；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-S(O)mR4；
R3选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2、3或4。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物，其中环C为C3-6的环烷基或3至6元的杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N、O或S的杂原子；优选选自环丙基、环丁基、环戊基或四氢吡喃基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(AI)所示的化合物为通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
n为1、2或3；
环A、环B、R1～R3、s和t如通式(AI)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
其中：
环A、环B、R1～R3、s和t如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基和哌啶基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：
其中：
G1和G2相同或不同，各自独立地为CH或N；
环B、R1～R3和t如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV)所示的化合物：
其中：
Rb选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
环B、R1～R3和t如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基和哌啶基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为-S(O)mR4；m为2；且R4为烷基，优选为乙基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物为通式(III-A)所示的化合物：
其中：
R1和R3～R4如通式(III)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物为通式(IV-A)所示的化合物：
其中：
Rb选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
R1、R3和R4如通式(IV)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(III-A)或通式(IV-A)所示的化合物，其中R4为烷基，优选为乙基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IV)或通式(IV-A)所示的化合物，其中Rb为卤代烷基，优选为三氟甲基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R1为卤代烷基，优选为三氟甲基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为氢原子、烷基或羟烷基。
典型的通式(I)的化合物，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供一种通式(AI-A)所示化合物，其为制备根据通式(AI)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、环C、W1、W2、W3、R1和s如通式(AI)中所定义。
另一方面的一个优选实施方案，本发明提供一种通式(I-A)所示化合物，其为制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、R1、s和n如通式(I)中所定义。
典型的通式(AI-A)的化合物，包括但不限于：
另一方面，本发明提供一种制备所述的通式(AI)化合物的方法，该方法包括：
通式(AI-A)化合物与通式(I-B)化合物发生缩合反应，得到通式(AI)化合物；
其中：
环A、环B、环C、W1、W2、W3、R1～R3、s和t如通式(AI)中所定义。
另一方面，本发明提供一种制备所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
环A、环B、R1～R3、n、s和t如通式(I)中所定义。
另一方面，本发明提供一种制备所述的通式(II)化合物的方法，该方法包括：
通式(II-A)化合物与通式(I-B)化合物发生缩合反应，得到通式(II)化合物；
其中：
环A、环B、R1～R3、s和t如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备ROR调节剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的药物中的用途，所述的炎症或自身免疫性疾病选自哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、支气管炎、克罗恩氏病、局限性肠炎、发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白赛氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、神经脊髓炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、硬皮病、胰脏炎、银屑病、牛皮癣性关节炎(PsA)、类风湿性关节炎、关节炎、骨关节炎、过敏性鼻炎、自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病，所述的肿瘤或癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物作为ROR抑制剂在制备用于预防和/或治疗炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途，所述的炎症或自身免疫性疾病选自哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、支气管炎、克罗恩氏病、局限性肠炎、发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白赛氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、神经脊髓炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、硬皮病、胰脏炎、银屑病、牛皮癣性关节炎(PsA)、类风湿性关节炎、关节炎、骨关节炎、过敏性鼻炎、自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***或癌症的药物中的用途，所述的肿瘤或癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其用作药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其作ROR调节剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，用于预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病，所述的炎症或自身免疫性疾病选自哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、支气管炎、克罗恩氏病、局限性肠炎、发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白赛氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、神经脊髓炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、硬皮病、胰脏炎、银屑病、牛皮癣性关节炎(PsA)、类风湿性关节炎、关节炎、骨关节炎、过敏性鼻炎、自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，用于预防和/或***或癌症，所述的肿瘤或癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。。
本发明还涉及一种预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，所述的炎症或自身免疫性疾病选自哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、支气管炎、克罗恩氏病、局限性肠炎、发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白赛氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、神经脊髓炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、硬皮病、胰脏炎、银屑病、牛皮癣性关节炎(PsA)、类风湿性关节炎、关节炎、骨关节炎、过敏性鼻炎、自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病，所述的肿瘤或癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为ROR抑制剂的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，所述的炎症或自身免疫性疾病选自哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、支气管炎、克罗恩氏病、局限性肠炎、发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白赛氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、神经脊髓炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、硬皮病、胰脏炎、银屑病、牛皮癣性关节炎(PsA)、类风湿性关节炎、关节炎、骨关节炎、过敏性鼻炎、自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病。
本发明还涉及一种治疗预防和/或***或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为ROR激动剂的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，所述的肿瘤或癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种调节ROR的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-S(O)mR4。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-S(O)mR4。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-S(O)mR4。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、哌嗪基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-S(O)mR4。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4和-S(O)mR4。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
R4和m如通式(I)中所定义。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(AI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(AI-1)化合物和多聚甲醛在酸性条件下，关环得到通式(AI-2)；
第二步，通式(AI-2)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下与CO和RcOH反应得到通式(AI-3)；
第三步，通式(AI-3)化合物在碱性条件下，脱去三氟乙酰基得到通式(AI-4)；
第四步，通式(AI-4)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与通式(I-5)化合物发生偶联反应得到通式(AI-5)化合物；或者通式(I-4)化合物在酸性条件下，在还原剂存在下，与通式(I-6)化合物发生还原氨化得到通式(AI-5)化合物；
第五步，通式(AI-5)化合物在碱性条件下，水解得到(AI-A)化合物；
第六步，通式(AI-A)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下，在缩合剂存在
下发生缩合反应得到通式(AI)化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯；
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；
催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯，优选为[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯。
还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu)3、AlH3、NaCNBH3、Na(AcO)3BH、BH3的四氢呋喃溶液(1N)、B2H5、Li(Et)3BH、Pd/C/H2和雷尼镍/H2；
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
Rc为烷基，优选为乙基；
X为卤素，优选为溴；
环A、环B、环C、W1、W2、W3、R1～R3、n、s和t如通式(I)中所定义。
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(I-1)化合物和多聚甲醛在酸性条件下，关环得到通式(I-2)；
第二步，通式(I-2)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下与CO和RcOH反应得到通式(I-3)；
第三步，通式(I-3)化合物在碱性条件下，脱去三氟乙酰基得到通式(I-4)；
第四步，通式(I-4)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与通式(I-5)化合物发生偶联反应得到通式(I-7)化合物；或者通式(I-4)化合物在酸性条件下，在还原剂存在下，与通式(I-6)化合物发生还原氨化得到通式(I-7)化合物；
第五步，通式(I-7)化合物在碱性条件下，水解得到(I-A)化合物；
第六步，通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(I)化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯；
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；
催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯，优选为[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯。
还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu)3、AlH3、NaCNBH3、Na(AcO)3BH、BH3的四氢呋喃溶液(1N)、B2H5、Li(Et)3BH、Pd/C/H2和雷尼镍/H2；
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
Rc为烷基，优选为乙基；
X为卤素，优选为溴；
环A、环B、R1～R3、n、s和t如通式(I)中所定义。
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(II-1)化合物和多聚甲醛在酸性条件下，关环得到通式(II-2)；
第二步，通式(II-2)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下与CO和RcOH反应得到通式(II-3)；
第三步，通式(II-3)化合物在碱性条件下，脱去三氟乙酰基得到通式(II-4)；
第四步，通式(II-4)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与通式(I-5)化合物发生偶联反应得到通式(II-7)化合物；或者通式(II-4)化合物在酸性条件下，在还原剂存在下，与通式(I-6)化合物发生还原氨化得到通式(II-7)化合物；
第五步，通式(II-7)化合物在碱性条件下，水解得到(II-A)化合物；
第六步，通式(II-A)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(II)化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯；
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；
催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯，优选为[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯；
还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu)3、AlH3、NaCNBH3、Na(AcO)3BH、BH3的四氢呋喃溶液(1N)、B2H5、Li(Et)3BH、Pd/C/H2和雷尼镍/H2；
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
Rc为烷基，优选为乙基；
X为卤素，优选为溴；
环A、环B、R1～R3、s和t如通式(II)中所定义。
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(II-4)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与通式(III-1)化合物发生偶联反应得到通式(III-2)化合物；
第二步，通式(III-2)化合物在碱性条件下，水解得到(III-3)化合物；
第三步，通式(III-3)化合物和通式(I-B)化合物在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(III)化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯；
催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯，优选为[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯；
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并***、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
Rc为烷基，优选为乙基；
X为卤素，优选为溴；
环B、G1、G2、R1～R3和t如通式(III)中所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(BergerInstruments Inc.)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺1
第一步
1-(7′-溴-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-2′(3′H)-基)-2，2，2-三氟乙酮1b
将N-((1-(4-溴苯基)环丙基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺1a(22g，68.3mmol，采用PCT专利申请“WO2011124093”公开的方法制备而得)溶于150mL预制的乙酸和硫酸(V/V＝2∶3)的混合溶剂中，加入多聚甲醛(7.96g，264.99mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入500mL冰水中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1b(4.5g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2′-(2，2，2-三氟乙酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯1c
将粗品化合物1b(4g，11.97mmol)溶于40mL乙醇和二甲亚砜(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入1，3-双(二苯基膦)丙烷(987.5mg，2.39mmol)，三乙胺(1.21g，11.97mmol)和醋酸钯(537.53mg，2.39mmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1c(2.5g，产率：63.8％)。
第三步
2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯1d
将1c(2.5g，7.64mmol)溶于100mL乙醇和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入碳酸钾(1.58g，11.46mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1d(2g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯1f
将粗品化合物1d(2g，8.65mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯1e(2.33g，10.38mmol，采用公知的方法“Organic Letters，2014，16(16)，4268-4271”制备而得)溶于50mL1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(8.45g，25.94mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(412.22mg，864.72umol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(791.83mg，864.72umol)，升温至90℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1f(1.7g，产率：52.37％)。
第五步
2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸1g
将化合物1f(1.5g，4mmol)溶于60mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(799.12mg，19.98mmol)，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH＜2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1g(1.5g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺1
将粗品化合物1g(1.4g，4.03mmol)和(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺1h(1.2g，6.05mmol，采用PCT专利申请“WO2015017335”公开的方法制备而得)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.06g，8.06mmol)和三乙胺(1.22g，12.09mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物1(11g，产率：51.63％)。
MS m/z(ESI)：529.5[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.80-7.85(m，3H)，7.69-7.71(m，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.49-7.50(m，2H)，7.11-7.13(m，2H)，6.93-6.95(m，1H)，4.65(s，2H)，4.56-4.57(m，2H)，3.54(s，2H)，3.23-3.28(m，2H)，1.05-1.09(m，7H)。
实施例2
N-(1-4-(乙磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺2
将粗品化合物1g(200mg，575.82umol)和2-氨基-2-(4-(乙磺酰基)苯基)乙醇2a(198.05mg，863.73umol，采用PCT专利申请“WO2016061160”公开的方法制备而得)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(328.22mg，863.73umol)和三乙胺(174.8mg，1.73mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物2(120mg，产率：37.31％)。
MS m/z(ESI)：559.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75-8.77(m，1H)，7.80-7.84(m，3H)，7.70-7.72(m，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.49-7.51(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，6.92-6.95(m，1H)，5.11-5.17(m，1H)，4.66(s，2H)，4.23(s，1H)，3.69-3.75(m，2H)，3.54(s，2H)，3.24-3.29(m，2H)，1.03-1.11(m，7H)。
实施例3，4
(R)-N-(1-4-(乙磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺3
(S)-N-(1-4-(乙磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺4
将2(120mg，0.215mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱Lux Cellulose-1OD4.6*150mm 5μm(带保护柱)；流动相：正己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝50∶50∶0.01，流速：1.0mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物3(10mg)和4(20mg)。
化合物3：
MS m/z(ESI)：559.0[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间4.411分钟，手性纯度：93％(色谱柱：Lux Cellulose-1OD 4.6*150mm 5um(带保护柱))；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝50/50/0.01(v/v/v))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74-8.76(m，1H)，7.79-7.84(m，3H)，7.64-7.72(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，6.92-6.95(m，1H)，5.13-5.15(m，1H)，4.66(s，2H)，3.70-3.75(s，2H)，3.54(s，2H)，3.24-3.29(m，2H)，0.85-1.11(m，7H)。
化合物4：
MS m/z(ESI)：559.1[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间6.9148分钟，手性纯度：90％。％(色谱柱：SuperchiralS-AD(Chiralway)，0.46em I.D.*25em，5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝50/50/0.01(v/v/v))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74-8.75(m，1H)，7.79-7.84(m，3H)，7.64-7.71(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，6.92-6.94(m，1H)，5.13-5.15(m，1H)，4.66(s，2H)，3.67-3.77(m，2H)，3.54(s，2H)，3.23-3.29(m，2H)，0.84-1.11(m，7H)。
实施例5
N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺
将粗品化合物1g(50mg，0.14mmol)和5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲胺5a(43.24mg，0.22mmol，采用PCT专利申请“WO2015017335”公开的方法制备而得)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(109.41mg，0.29mmol)和三乙胺(43.62mg，043mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物5(20mg，产率：24.92％)。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.95-8.96(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.83(s，1H)，7.74-7.75(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.13-7.15(m，2H)，6.95-6.97(m，1H)，4.67(s，4H)，3.67-3.70(m，2H)，3.37-3.40(m，2H)，1.07-1.14(m，7H)。
实施例6
N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺6
将粗品化合物1g(100mg，0.287mmol)和(1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲胺6a(89.1mg，0.432mmol，采用美国专利申请“US20160122318”公开的方法制备而得)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(164.11mg，0.432mmol)和三乙胺(87.4mg，0.864mmol)，搅拌反应3小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物6(50mg，产率：34.42％)。
MS m/z(ESI)：536.5[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，4.65(s，2H)，3.53-3.56(m，3H)，3.16-3.19(m，3H)，2.99-3.05(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，1.73-1.76(m，3H)，1.02-1.23(m，9H)。
实施例7
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-((1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺7
第一步
2′-(4-(三氟甲基)环己基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯7b
将粗品化合物1d(300mg，1,3mmol)溶于10mL甲醇中，加入乙酸(15.58mg，0.259mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(549.81mg，2.59mmol)，搅拌反应2小时后，加入4-(三氟甲基)环己烷-1-酮7a(430.99mg，2.59mmol，采用PCT专利申请“WO2008007930”公开的方法制备而得)，搅拌反应12小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物7b(100mg，产率：20.21％)。
第二步
2′-(4-(三氟甲基)环己基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸7c将化合物7b(100mg，0.262mmol)溶于13mL乙醇和水(V/V＝10∶3)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(52.43mg，1.31mmol)，升温至70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH＜2，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物7c(92mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-((1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺7
将粗品化合物7c(50mg，0.141mmol)和化合物1h(33.83mg，0.17mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(80.65mg，0.212mmol)和三乙胺(42.95mg，0.424mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物7(20mg，产率：26.5％)。
MS m/z(ESI)：535.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.83-7.85(m，2H)，7.55-7.64(m，4H)，6.79-6.81(m，1H)，4.55-4.57(m，2H)，3.84(s，2H)，3.23-3.27(m，2H)，2.61(s，2H)，1.94(s，3H)，1.24-1.36(m，7H)，0.90-1.11(m，7H)。
实施例8
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(2-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺8
第一步
2′-(2-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯8b
将粗品化合物1d(200mg，0.864mmol)和1-溴-2-(三氟甲基)苯8a(233.48mg，1.04mmol，采用公知的方法“European Journal，2013，19(52)，17692-17697”制备而得)溶于3mL1，4-二氧六环中，加入叔丁醇钠(249.31mg，2.59mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(82.44mg，172.94umol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(158.37mg，172.94umol)，升温至105℃搅拌反应18小时。反应液冷却至室温，倒入10mL水中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物8b(130mg，产率：40.05％)。
第二步
2′-(2-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸8c
将化合物8b(130mg，0.346mmol)溶于12mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(138.51mg，3.46mmol)，升温至60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH为3～4，减压浓缩，得到粗品标题化合物8c(120mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(2-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺8
将粗品化合物8c(100mg，0.288mmol)和化合物1h(114.74mg，0.576mmol)溶于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(218mg，0.576mmol)和N，N-二异丙基乙胺(111.63mg，0.864mmol)，搅拌反应1小时。反应液加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物8(40mg，产率：26.28％)。
MS m/z(ESI)：529.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.87(m，2H)，7.66-7.68(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.52-7.54(m，4H)，7.38-7.40(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，4.74-4.75(m，2H)，4.29(s，2H)，3.08-3.13(m，4H)，1.25-1.29(m，3H)，1.07-1.10(m，2H)，0.95-0.98(m，2H)。
实施例9
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺9
第一步
2′-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯9b
将粗品化合物1d(100mg，0.432mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶9a(118mg，0.646mmol)溶于2mL DMSO中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯326mg，1.294mmol)，升温至90℃搅拌反应18小时。反应液冷却至室温，倒入10mL水中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物9b(100mg，产率：61.29％)。
第二步
2′-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸9c
将化合物9b(50mg，0.132mmol)溶于12mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(53mg，1.32mmol)，升温至60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH为3～4，减压浓缩，得到粗品标题化合物9c(50mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺9
将粗品化合物9c(50mg，0.143mmol)和化合物1h(28mg，0.140mmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.216mmol)和N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.286mmol)，搅拌反应1小时。反应液加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物9(50mg，产率：65.84％)。
MS m/z(ESI)：531.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.51(m，2H)，7.65-7.75(m，4H)，7.44-7.46(m，2H)，7.03-7.06(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，5.13-5.16(m，2H)，4.71-4.73(m，2H)，3.96-3.98(m，2H)，3.06-3.11(m，2H)，1.24-1.27(m，3H)，1.07-1.12(m，4H)。
实施例10
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺10
第一步
1-(7′-溴-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-2′(3′H)-基)-2，2，2-三氟乙酮10b
将N-((1-(4-溴苯基)环丁基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺10a(1.2g，3.57mmol，采用专利申请“WO2011124093”公开的方法制备而得)溶于27mL预制的乙酸和硫酸(V/V＝2∶3)的混合溶剂中，加入多聚甲醛(321mg，10.69mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物10b(1g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2′-(2，2，2-三氟乙酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯10c
将粗品化合物10b(1g，2.87mmol)溶于20mL乙醇和二甲亚砜(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入1，3-双(二苯基膦)丙烷(118mg，0.28mmol)，三乙胺(290mg，2.86mmol)和醋酸钯(64mg，0.28mmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物10c(400mg，产率：40.8％)。
第三步
2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯10d
将10c(400mg，1.17mmol)溶于50mL乙醇和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入碳酸钾(485mg，3.51mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物10d(350mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯10f将粗品化合物10d(350mg，1.42mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯10e(481mg，2.13mmol，采用公知的方法“Organic Letters，2014，16(16)，4268-4271”制备而得)溶于30mL1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(1.4g，4.29mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(68mg，142.64μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(130mg，141.96μmol)，升温至90℃氦气保护下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物10f(400mg，产率：71.99％)。
第五步
2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸10g
将化合物10f(400mg，1.03mmol)溶于30mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(164mg，4.10mmol)，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH＜2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物10g(300mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺10
将粗品化合物10g(300mg，0.83mmol)和(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺10h(198mg，0.99mmol，采用专利申请“WO2015017335”公开的方法制备而得)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(630mg，1.66mmol)和三乙胺(252mg，2.49mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物10(200mg，产率：44.39％)。
MS m/z(ESI)：543.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13-9.15(m，1H)，7.83-7.85(m，3H)，7.74-7.79(m，2H)，7.53-7.58(m，4H)，7.16-7.18(m，2H)，4.58-4.59(m，2H)，4.49(s，2H)，3.67(s，2H)，3.23-3.28(m，2H)，2.22-2.35(m，3H)，2.01-2.10(m，3H)，1.06-1.09(m，3H)。
实施例11
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2，2’，3，3’，5’，6’-六氢-1H-螺[异喹啉-4，4’-吡喃]-7-甲酰胺11
第一步
4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈11b
将2-(4-溴苯基)乙腈11a(2.5g，12.75mmol)，溶于30mL二甲亚砜中，降温至0℃，缓慢加入钠氢(1.02g，25.50mmol)，搅拌30分钟，加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.22g，14.03mmol)，室温搅拌12小时。反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11b(2.5g，产率：73.75％)。
第二步
(4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺11c
将粗品化合物11b(2.5g，9.39mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(28.18ml，28.18mmol)，升温至回流搅拌反应12小时，反应液冷却至室温，用1M盐酸调至pH＜2，升温至回流1小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，残留物倒入200ml水中，用1M氢氧化钠溶液调至PH＞9，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物11c(2g，产率：78.81％)。
第三步N-((4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺11d
将11c(2g，7.40mmol)溶于100ml二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(2.25g，22.21mmol)，缓慢滴加三氟乙酸酐(2.02g，9.02mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，分层，有机相分别用饱和碳酸氢钠，氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11d(2g，产率：73.78％)。
第四步
1-(7-溴-2′，3′，5′，6′-四氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-吡喃]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙酮11e
将11d(2g，5.46mmol)，溶于50mL预制的乙酸和硫酸(V/V＝2∶3)的混合溶剂中，加入多聚甲醛(492mg，16.39mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入300mL冰水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11e(600mg，产率：29.05％)。
第五步
2-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-吡喃]-7-羧酸乙酯11f
将化合物11e(600mg，1.59mmol)溶于20mL乙醇和二甲亚砜(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入1，3-双(二苯基膦)丙烷(130mg，31731μmol)，三乙胺(481mg，4.76mmol)和醋酸钯(71mg，317.71μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11f(100mg，产率：16.97％)。
第六步
2，2′，3，3′，5′，6′-六氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-吡喃]-7-羧酸乙酯11g
将11f(100mg，269.29μmol)溶于50mL乙醇和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入碳酸钾(111mg，807.86μmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物11g(70mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
2-(4-(三氟甲基)苯基)-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-吡喃]-7-羧酸乙酯11h
将粗品化合物11g(50mg，181.59μmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯1e(61mg，272μmol，采用公知的方法“Organic Letters，2014，16(16)，4268-4271”制备而得)溶于30mL 1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(177mg，544.78μmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(8mg，18.16μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，18.16μmol)，升温至90℃氦气保护下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11h(30mg，产率：39.39％)。
第八步
2-(4-(三氟甲基)苯基)-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-吡喃]-7-羧酸11i
将化合物11h(30mg，71.52μmol)溶于30mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(14mg，357.62μmol)，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH＜2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物11i(30mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-吡喃]-7-甲酰胺11
将粗品化合物11i(30mg，76.65μmol)和(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺1h(18mg，91.98μmol，采用专利申请“WO2015017335”公开的方法制备而得)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg，114.98μmol)和三乙胺(23mg，229.95μmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物11(15mg，产率：34.17％)。
MS m/z(ESI)：573.6[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.78-7.80(m，4H)，7.53-7.62(m，5H)，7.15-7.16(m，2H)，4.53(s，4H)，3.73-7.75(m，6H)，2.04(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.20(m，2H)，1.05(m，3H)。
实施例12
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2′-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺12
第一步
2′-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸乙酯12b
将粗品化合物1d(500mg，2.16mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶12a(732mg，3.24mmol)溶于50mL1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(2.11g，6.49mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(103mg，216.82μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(197mg，216.18μmol)，升温至90℃氦气保护下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物12b(450mg，产率：55.31％)。
第二步
2′-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-羧酸12c
将化合物12b(1.5g，3.99mmol)溶于60mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(797.12mg，19.93mmol)，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH＜2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物12c(1.3g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2′-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺12
将粗品化合物12c(1g，2.87mmol)和(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺1h(858mg，4.31mmol，采用专利申请“WO2015017335”公开的方法制备而得)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.64g，4.31mmol)和三乙胺(871mg，8.61mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物12(1g，产率：65.77％)。
MS m/z(ESI)：530.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12-9.15(m，1H)，8.43(s，1H)，7.81-7.86(m，4H)，7.71-7.73(m，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.07-7.09(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，4.99(s，2H)，4.58-4.59(m，2H)，3.83(s，2H)，3.24-3.30(m，2H)，1.07-1.11(m，7H)。
实施例13
(R)-N-(1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-2′-(4-(三氟甲基)苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-7′-甲酰胺13
将粗品化合物1g(50mg，143.96μmol)和(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇13a(39mg，172.75μmol，采用专利申请“WO2016061160”公开的方法制备而得)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，215.93μmol)和三乙胺(43mg，431.87μmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物13(20mg，产率：24.83％)。
MS m/z(ESI)：560.6[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.43(s，1H)，8.73-8.75(m，1H)，8.23-8.24(m，1H)，7.83(s，1H)，7.67-7.72(m，2H)，7.50-7.51(m，2H)，7.13-7.14(m，1H)，6.94-6.96(m，1H)，5.21(s，1H)，4.67(s，2H)，3.85-3.87(m，3H)，3.55(s，2H)，3.39-3.40(m，2H)，1.05-1.13(m，7H)。
实施例14
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6′-(4-(三氟甲基)苯基)-6′，7′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-3′-甲酰胺14
第一步
3′-硝基-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-6′(7′H)-羧酸叔丁酯14b
将化合物14a(600mg，2.66mmol采用专利申请“WO2010114957”公开的方法制备而得)，溶于30ml 7M氨甲醇溶液中，加入化合物14b(530mg，2.66mmol)升温至60℃，反应搅拌过夜。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物14c(300mg，产率：36.89％)。
第二步
3′-氨基-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-6′(7′H)-甲酸叔丁酯14d
将化合物14c(300mg，982.54μmol)溶于50ml乙醇和水(V/V＝2∶1)的混合溶剂中，加入铁粉(274mg，4.90mmol)，氯化铵(106mg，1.96mmol)，升温至回流搅拌反应3小时，反应液冷却至室温，反应液倒入50ml水中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物14d(270mg)。
第三步
3′-溴-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-6′(7′H)-羧酸叔丁酯14e
将14d(250mg，907.95μmol)溶于30ml乙腈中，降温至0℃，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(212mg，1.81mmol)，加毕搅拌30分钟，加入溴化亚铜，升至室温搅拌反应12小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物14e(100mg，产率：32.46％)。
第四步
6′-(叔丁基)3′-乙基5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-3′，6′(7′H)-二羧酸酯14f
将化合物14e(100mg，294.78μmol)溶于20mL乙醇和二甲亚砜(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入1，3-双(二苯基膦)丙烷(25mg，57.25μmol)，碳酸钾(61mg，442.03μmol)和醋酸钯(6mg，26.72μmol)，一氧化碳氛围下，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物14f(80mg，产率：81.64％)。
第五步
6′，7′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-3′-羧酸乙酯14g
将14f(80mg，240.68μmol)溶于20mL乙醇和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入4M盐酸甲醇溶液5ml，室温搅拌反应12小时。反应液液减压浓缩，残留物用1N NaOH溶液调至PH＞8，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物14g(70mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
6′-(4-(三氟甲基)苯基)-6′，7′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-3′-羧酸乙酯14h
将粗品化合物14g(70mg，301.36μmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯1e(101mg，448.87μmol，采用公知的方法“Organic Letters，2014，16(16)，4268-4271”制备而得)溶于20mL 1，4-二氧六环中，加入碳酸铯(294mg，902.34μmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(14mg，29.37μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg，29.48μmol)，升温至90℃氦气保护下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物14h(100mg，产率：88.16％)。
第七步
6′-(4-(三氟甲基)苯基)-6′，7′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-3′-羧酸14i
将化合物14h(100mg，265.69μmol)溶于20mL乙醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(53mg，1.32mmol)，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中滴加1M盐酸至pH＜2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物14i(80mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6′-(4-(三氟甲基)苯基)-6′，7′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，8′-[1，6]萘啶]-3′-甲酰胺14
将粗品化合物14i(80mg，229.67μmol)和(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺1h(68mg，341.24μmol，采用专利申请“WO2015017335”公开的方法制备而得)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，342.10μmol)和三乙胺(69mg，681.88μmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物14(30mg，产率：24.66％)。
MS m/z(ESI)：530.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27-9.29(m，1H)，8.81-8.82(m，1H)，8.09-8.10(m，1H)，7.84-7.86(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，7.51-7.53(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，4.73(s，2H)4.60-4.61(m，2H)，3.74(s，2H)，3.25-3.30(m，2H)，1.26-1.28(m，2H)，1.07-1.09(m，5H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对RORγ体外活性的测定
一、实验材料及仪器
1.
TR-FRET RORγ共激活体系(Life Technologies)
2.RORγLBD(AB Vector)
3.DMSO(SigmaAldrich)
4.酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
采用LanthaScreen TR-FRET(时间分辨荧光能量共振转移)RORγ共激活体系筛选本发明的化合物对RORγ活性的调节。
首先配制完整缓冲液D(complete TR-FRET Coregulator)(Life Technologies)包含终浓度5mM DTT。DMSO终浓度为2％。将待测化合物在含有2％DMSO的完整缓冲液D中连续稀释为2x终浓度，最高剂量为的60μm。10μl/孔加入384孔板的试验孔(PerkinElmer)。每个检测化合物在相同浓度下设置2个平行对照孔。准备4X RORγLBD(AB Vector)。使用完整缓冲液D稀释RORγLBD浓度为1ng/μL。5μl/孔加入384孔测定板的试验孔。阴性对照孔为5μL完整缓冲液D，无RORγLBD。使用完全缓冲液D配制含有0.6μM荧光素-D22(4X)和8nM铽(Tb)标记的抗GST抗体(4X)(Life Technologies)混合液，将5μL混合液加入到384孔板中。总反应体系为20μL。在振荡器上轻轻混匀该384孔板并在室温下避光孵育2-4小时。
使用Tecan Infinite M1000检测荧光读数，通过GraphPad Prism 6.0软件绘制发射波长520nm/495nm的比值与化合物浓度的对数曲线，计算待测化合物的IC50/EC50值。
本发明化合物对RORγ体外活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50/EC50值见表1。
表1本发明化合物对RORγ体外活性的IC50/EC50值
a：如果是抑制剂，数值标示为IC50；如果是激动剂，数值标示为EC50。
结论：本发明化合物对RORγ体外活性具有明显的调节作用，在实验结果中显示在通式(I)所示的化合物中A环取代基的改变对RORγ体外活性的调节显示不同的机制，在环A的邻位有较小的取代基(例如：氢原子)时，表现出抑制的效果(见实施例1～7和实施例9～14等)，在环A的邻位有较大的取代基(例如：三氟甲基)时，表现出激动的效果(见实施例8)。
测试例2、本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析活性测定
一、实验材料及仪器
1.人外周血单核细胞(PBMC)(Zenbio)
2.淋巴细胞培养基(Zenbio)
3.TexMACS(Miltenyi Biotec)
4.人Cytostim(Miltenyi Biotec)
5.人IL-17酶联免疫试剂盒(R&D***)
6.CO2培养箱(Fisher Scientific)
7.离心机(Fisher Scientific)
8. 96孔细胞培养板(Fisher Scientific)
9.酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
将冻存的人外周血单核细胞(PBMC)在预热的淋巴细胞培养基中快速复苏，离心1000rpm，10min，除去细胞培养上清，将细胞轻轻悬浮于TexMACS培养基中，计数细胞。在细胞悬液中按比例加入T细胞激活试剂cytostim(10μl/ml)，然后以1×105外周血单核细胞/孔的密度将细胞种植于96孔细胞培养板中。使用TexMACS培养基梯度稀释待测化合物，分别加入各实验孔中，每组2-3个平行孔。准备只含细胞不含cytostim的阴性对照孔，以得到背景读数。将细胞培养板放置于5％二氧化碳37℃培养箱孵育3天。药物处理3天后收取细胞培养上清液，离心去除悬浮物。然后使用IL-17A酶联免疫试剂盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6.0计算待测化合物的IC50/EC50值。
本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析的IC50值
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 22 |
| 2 | 28 |
| 3 | 18 |
| 4 | 291 |
| 5 | 297 |
| 9 | 289 |
| 10 | 59 |
| 12 | 45 |
| 13 | 134 |
结论：本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析活性具有明显的调节作用。
Claims (28)
1.一种通式(AI)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
W1、W2和W3相同或不同，且各自独立地为CH或N；
环A和环B相同或不同，且各自独立地选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
环C为3至6元环烷基或3至6元杂环基，其中所述的3至6元的杂环基含有1～3个选自N、O或S的杂原子；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C1-6羟烷基；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6羟烷基和-S(O)mR4；
R3选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
R4选自C1-6烷基、3至6元环烷基和C1-6卤代烷基；
m为1或2；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(AI)所示的化合物，其中环C选自环丙基、环丁基、环戊基和四氢吡喃基。
3.根据权利要求1所述的通式(AI)所示的化合物，其为通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
n为1、2或3；
环A、环B、R1～R3、s和t如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
其中：
环A、环B、R1～R3、s和t如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基和哌啶基。
6.根据权利要求3或4所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
其中：
G1和G2相同或不同，且各自独立地为CH或N；
环B、R1～R3和t如权利要求3中所定义。
7.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
其中：
Rb选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基；
p为0、1、2或3；
环B、R1～R3和t如权利要求3中所定义。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基和哌啶基。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R2为-S(O)mR4；m为2；且R4为C1-6烷基。
10.根据权利要求6所述的通式(III)所示的化合物，其为通式(III-A)所示的化合物：
其中：
R4为C1-6烷基；
R1和R3如权利要求6中所定义。
11.根据权利要求7所述的通式(IV)所示的化合物，其为通式(IV-A)所示的化合物：
其中：
Rb选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基；
R4为C1-6烷基；
p为0、1、2或3；
R1和R3如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求7或11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中Rb为C1-6卤代烷基。
13.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(AI)所示的化合物，其中R1为C1-6卤代烷基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自：
15.一种通式(AI-A)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、环C、W1、W2、W3、R1和s如权利要求1中所定义。
16.根据权利要求15所述的通式(AI-A)所示的化合物，其为通式(I-A)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、R1、s和n如权利要求15中所定义。
17.根据权利要求15所述的通式(AI-A)所示的化合物，其选自
18.一种制备根据权利要求1所述的通式(AI)化合物的方法，该方法包括：
通式(AI-A)化合物与通式(I-B)化合物发生缩合反应，得到通式(AI)化合物；
其中：
环A、环B、环C、W1、W2、W3、R1～R3、s和t如权利要求1中所定义。
19.一种制备根据权利要求3所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
环A、环B、R1～R3、n、s和t如权利要求3中所定义。
20.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物在制备ROR调节剂中的用途。
22.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病和肿瘤的药物中的用途。
23.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物作为ROR抑制剂在制备用于预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病的药物中的用途，所述的炎症或自身免疫性疾病选自哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎、痤疮、支气管炎、克罗恩氏病、局限性肠炎、发炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、休格连氏综合症、葡萄膜炎、白赛氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、神经脊髓炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、硬皮病、胰脏炎、银屑病、关节炎、过敏性鼻炎、自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病。
24.根据权利要求23中所述的用途，其中所述的关节炎选自牛皮癣性关节炎(PsA)、类风湿性关节炎和骨关节炎。
25.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
26.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或治疗实体瘤的药物中的用途。
27.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***的药物中的用途，所述的肿瘤选自滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
28.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(AI)所示的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***的药物中的用途，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、卵巢癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌。
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