CN109952097A - 治疗或预防与阿尔茨海默病治疗相关的淀粉样蛋白相关成像异常的方法 - Google Patents

治疗或预防与阿尔茨海默病治疗相关的淀粉样蛋白相关成像异常的方法 Download PDF

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Abstract

一种治疗或预防接受一个或多个阿尔茨海默病医学治疗疗程的患者的淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的方法包括以有效防止脑中一个或多个ARIA的形成或减小其大小的量施用SUR1‑TRPM4通道抑制剂，诸如格列本脲。

Description

治疗或预防与阿尔茨海默病治疗相关的淀粉样蛋白相关成像 异常的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年7月29日提交的临时专利申请序列号62/368,375的申请日的权益，该临时专利申请的公开内容以引用方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及医学治疗方法领域，包括向受试者施用药物的静脉内方法。
背景技术
本领域需要治疗或预防淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的新方法。
发明内容
本公开涉及治疗或预防经历至少一个阿尔茨海默病医学治疗疗程的受试者的淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的方法。所述方法涉及以有效防止脑中一个或多个ARIA的形成或减小其大小的量在受试者中施用至少一种SUR1-TRPM4通道抑制剂。
在若干实施方案中，在至少一个阿尔茨海默病医学治疗疗程之前施用有效量的SUR1-TRPM4通道抑制剂，诸如格列本脲。在另外的实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用在治疗开始前约6小时或更短时间内进行。在若干其他实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用在治疗开始后进行并且可持续数小时。在另外的实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用可以在治疗开始之前、期间或之后的任何时间或其任何组合进行。在任何实施方案中，施用可持续约1小时至约96小时或更长时间。
附图说明
现在将参考所示的示例性实施方案，并且本文将使用特定语言来描述这些实施方案。然而，应理解，这些附图仅描绘了示例性实施方案，因此不应被视为限制其范围。
图1显示了两个剂量水平下推注和72小时静脉输注格列本脲后的平均血浆格列本脲浓度时间曲线。数据显示在线性标度上，垂直轴上是以ng/mL表示的血浆格列本脲浓度，而水平轴上是以小时表示的时间。
图2显示了来自图1中描绘的相同研究的平均血浆格列本脲浓度时间曲线。数据呈现在半对数标度上，垂直对数轴上是以ng/mL表示的血浆格列本脲浓度，而水平轴上是以小时表示的时间。
具体实施方式
在公开和描述本发明的具体实施方案之前，应理解本发明不限于本文公开的具体过程和材料，因为这些方面可在一定程度上变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而无意为限制性的，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书及其等同物限制。还应理解，以下小节中公开的实施方案可以与来自相同或其他小节的其他实施方案组合而无限制。
SUR1-TRPM4通道抑制剂
SUR1-TRPM4通道(也称为NCCA-ATP通道)是在神经元、星形胶质细胞和哺乳动物中的其他细胞的细胞膜中发现的离子通道。该离子通道有助于维持细胞与细胞外液之间的离子梯度，并与细胞间与细胞外空间之间的离子流和伴随的流体流动相关。该离子通道由包括磺酰脲受体1(SUR1)和瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4(TRPM4)的子部分构成。
SUR1-TRPM4通道抑制剂是选择性结合到SUR1-TRPM4通道的SUR1和/或TRPM4子部分的化合物。当SUR1-TRPM4通道抑制剂与离子通道的任一部分结合时，离子通道被有效阻断或“关闭”，从而导致较少的离子或没有离子穿过该离子通道进入或离开细胞。由于离子梯度的稳定化，流入或流出细胞的流体减少或停止。
SUR1-TRPM4通道抑制剂包括格列本脲、4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式-羟基格列苯胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈(meglitinide)、米格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特(glyclazide)、格列美脲、9-菲酚(9-phenantrol)、氟芬那酸(fluflenamic acid)、利鲁唑、精胺、腺苷、奎宁、奎尼丁、二苯胺-2-羧酸(diphenylamine-2-carboxylic acid)、3′,5′-二氯二苯胺-2-羧酸(3′,5′-dichlorodiphenylamine-2-carboxylic acid)、5-硝基-2-(3-苯基丙基-氨基)-苯甲酸、5-丁基-7-氯-6-羟基苯并[c]-喹嗪鎓氯化物(5-butyl-7-chloro-6-hydroxybenzo[c]-quinolizinium chloride,MPB-104)、与SUR1相互作用的代谢物、或其组合。如本文所用，对SUR1-TRPM4通道抑制剂或“通道抑制剂”的任何提及应理解为是对前述列表中的一种或多种化合物的提及。另外，如本文所用，格列本脲通常被称为模型SUR1-TRPM4通道抑制剂。在具体实施方案或实施例中对格列本脲的提及并非旨在限制本发明的范围，而是所有SUR1-TRPM4通道抑制剂的示例。
SUR1-TRPM4通道抑制剂的制备
SUR1-TRPM4通道抑制剂可以以本体(bulk)活性化学品的形式施用，或者优选地作为用于高效且有效施用的药物组合物或制剂施用。取决于施用途径和所需的剂量水平，SUR1-TRPM4通道抑制剂的制备可以根据每个实施方案而变化。
例如，如美国专利号8,858,997所教导的，SUR1-TRPM4通道抑制剂可以以冻干形式制备，该专利据此以引用方式整体并入。通道抑制剂也可以制备成粉末状组合物，例如，如美国专利号8,277,845中所公开的，该专利据此以引用方式整体并入。
在一些实施方案中，通道抑制剂以适于静脉内注射或输注的基本上液体形式制备。例如，如美国专利申请号13/779,511所教导的，SUR1-TRPM4通道抑制剂可以包含在含有悬浮于水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、U.S.P.或等渗氯化钠中的糖、氨基酸、电解质或适于注射的其他简单化学品的静脉内流体中，该专利据此以引用方式整体并入。在这样的实施方案中，通道抑制剂可以在有或没有药学上可接受的载体的情况下悬浮。
对于经口施用，SUR1-TRPM4通道抑制剂可以制备成液体或固体。例如，用于经口施用的液体形式可包括如美国专利申请号13/779,511所教导的药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，该专利据此以引用方式整体并入。另外，用于经口施用的固体形式可以制备成片剂、胶囊、凝胶胶囊或其他已知的经口递送***。
在一些实施方案中，可以将通道抑制剂制备成含有至少一种其他治疗活性或治疗惰性化合物的组合物。例如，含有SUR1-TRPM4通道抑制剂和将血压和血糖水平有效维持在可接受范围内的物质的组合物可以如美国专利申请号13/779,511所教导进行配制，该专利据此以引用方式整体并入。
淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)
淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)是在淀粉样蛋白修饰疗法(amyloid modifyingtherapy)或其他阿尔茨海默病治疗后在阿尔茨海默病患者中发生的异常。Sperling等人,Amyloid Related Imaging Abnormalities(ARIA)in Amyloid Modifying TherapeuticTrials:Recommendations form the Alzheimer’s Association Research RoundtableWorkgroup,7ALZHEIMERS DEMENT.,4,367-385(2011年7月)。ARIA会扭曲诸如磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(Computed Tomography)(CT扫描)、正电子发射断层扫描(PET)或功能近红外光谱学(Functional Near-Infrared Spectroscopy,FNIR)的成像模式所产生的图像。不希望受任何特定理论的束缚，ARIA可表示脑中的血管源性水肿和/或微出血，它们由阿尔茨海默病治疗引起或以其他方式介导的血脑屏障的破坏而产生。
施用SUR1-TRPM4通道抑制剂有效预防或治疗ARIA的形成并减少ARIA的大小。SUR1-TRPM4通道抑制剂关闭响应于受伤而上调的离子通道，并可能通过蛋白酶如MMP-9的作用而介导病理过程。假设SUR1-TRPM4的抑制通过下调诸如MMP-9的病理介质并促进血脑屏障的恢复来破坏该过程。对于任何施用途径和任何施用持续时间，SUR1-TRPM4通道抑制剂可以在阿尔茨海默病治疗开始之前、同时或之后施用，或以其组合方式施用。SUR1-TRPM4通道抑制剂还可以在脑中已知存在ARIA之前或之后施用。在ARIA代表可导致脑组织破坏的过程这个意义上，可能表现出临床副作用或恶化。这些包括神经副作用，如头痛、头晕、视力模糊、失去平衡、耳鸣、疲劳、失眠、精神错乱、情绪激动等，以及通过阿尔茨海默病中常用的认知或其他结局指标所度量的临床恶化。本文设想的治疗将对那些副作用和任何临床恶化具有治疗效果。
在公开的实施方案中，阿尔茨海默病治疗可以是任何常用的阿尔茨海默病治疗。例如，阿尔茨海默病治疗可包括如美国专利申请号13/779,511所教导的那样施用美金刚、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他克林、其组合或类似化合物，该专利据此以引用方式整体并入。阿尔茨海默病治疗可包括施用金刚烷胺、美金刚、LY-450139、LY-2811376、R-氟比洛芬(R-fluriprofen)、PBT2、高牛磺酸(tramiprosate)、卡莫司汀、吗啉、丁胺、哌啶、环戊胺、苯基乙胺、1-(2-氯乙基)-3-己基咪唑烷-2-酮、1-(2-氯乙基)-3-(3-异丙基苯基咪唑烷-2-酮)、1,3-双(2-氯乙基咪唑烷-2-酮)、1-(2-氯乙基))-3-(3-苯基咪唑烷-2-酮)、1-(2-溴乙基)-3-(2-氯乙基咪唑烷-2-酮)、1-(2-氯乙酰基)-3-(2-氯乙基咪唑烷-2-酮)、1-(2-氯乙基)-3-苯基咪唑烷-2-硫酮、分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂、NMDA抑制剂或其他淀粉样蛋白减少或预防药物。阿尔茨海默病治疗可包括施用抗淀粉样蛋白抗体，诸如ACC-001、AN-1792、BIIB037、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、阿杜卡尼单抗(aducanumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、冈特莫单抗(gantenerumab)、抗Aβ抗体、单克隆抗体或靶向淀粉样蛋白斑的其他抗体。ARIA的存在最常通过使用磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT扫描)、正电子发射断层扫描(PET)或功能近红外光谱学(FNIR)成像而发现，并且这些方法可以用于跟踪SUR1-TRPM4治疗的进展。
SUR1-TRPM4施用
施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的方式和持续时间可以变化。无论施用途径如何，实施方案可以施用约1至约96小时或更长时间。例如，施用持续时间可以是约1-5小时、约5-10小时、约10-15小时、约15-20小时、约20-25小时、约25-30小时、约30-35小时、约35-40小时、约40-45小时、约45-50小时、约50-55小时、约55-60小时、约60-65小时、约65-70小时、约70-75小时、约75-80小时、约80-85小时、约85-90小时、或约90-96小时。在其他实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用延续超过约5小时、或超过约10小时、或超过约20小时、或超过约30小时、或超过约40小时、或超过约50小时、或超过约60小时、或超过约70小时、或超过约80小时、或超过约90小时的时间段。在另外的实施方案中，SUR1-TRPM4抑制剂施用持续约5小时至约90小时、约15小时至约80小时、约25小时至约70小时、或约35小时至约60小时、或约45小时至50小时。
在其他实施方案中，施用可以进行延长的时间段，诸如约一天、或约两天、或约三天、或约四天、或约五天或更长时间的时间段。对于患有慢性病状的患者，施用可持续甚至更长时间，诸如数天、或约1周、或约2周、或约3周或更长时间，直至症状消退。
在另外的实施方案中，SUR1-TRPM4施用可在阿尔茨海默病治疗开始前约6小时或更短时间内进行。因此，实施方案可以在阿尔茨海默病治疗开始前约6小时、在阿尔茨海默病治疗开始前约5小时、在阿尔茨海默病治疗开始前约4小时、在阿尔茨海默病治疗开始前约3小时、在阿尔茨海默病治疗开始前约2小时、或在阿尔茨海默病治疗开始前约1小时或更短时间内开始施用。此类实施方案可间歇地施用SUR1-TRPM4通道抑制剂持续上列持续时间或连续施用上列持续时间。
对于任何给定的施用持续时间，施用可以连续进行或作为一系列单独的施用进行，并且还可以包括多于一种SUR1-TRPM4通道抑制剂和/或多于一种施用途径。
在一些实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂经由一次或多次连续输注施用。连续输注是可持续上列任何持续时间的静脉内施用。在另外的实施方案中，施用包括至少两次连续输注，其中在多次连续输注之间存在约1分钟至数分钟、约1小时至数小时、约1天至数天、或约1个月至数月。所述至少两次连续输注可以施用相同或不同的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
在一些实施方案中，通过注射来实现SUR1-TRPM4通道抑制剂施用。注射是静脉内施用，它可以是连续的形式或推注的形式。连续注射是持续上述任何持续时间的注射。推注是指在单次注射中施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，其持续相对短的时间段，通常为约3分钟或更短的时间段。对于上文公开的任何持续时间，可以连续施用几次推注。
在另外的实施方案中，施用方法包括以推注方式向受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，然后是连续输注SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次进一步的推注。在实施方案中，在完成连续输注后基本上立即施用第二次推注。例如，第二次推注施用在完成连续输注后不到1小时、或不到30分钟、或不到10分钟、或不到5分钟、或不到3分钟、或不到2分钟、或不到1分钟内开始。第三次推注可以在完成第二次连续输注后开始，并且可以在完成第二次连续输注后基本上立即开始，或者可以在完成第二次连续输注后的延长的一段时间后开始。类似地，可以基本上立即或在延长的一段时间后施用第四次或第五次或其他进一步的推注和/或进一步的连续输注。预期推注和连续输注的整个顺序可以完全在阿尔茨海默病治疗开始之前或之后进行，或者该顺序可以在阿尔茨海默病治疗开始之前、期间和之后用阿尔茨海默病治疗开始之前进行的一个或多个推注和/或一个或多个连续输注、阿尔茨海默病治疗开始期间进行的一个或多个推注和/或连续施用和/或阿尔茨海默病治疗开始之后进行的一个或多个推注和/或连续输注分开。可以使用美国专利号9,254,259中公开的静脉内施用方法，该专利据此以引用方式整体并入。
在其他实施方案中，透皮施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。透皮施用的优点是，它与通过输注或注射施用相比可以是微创的，并且可能比经口途径更有效。例如，SUR1-TRPM4通道抑制剂可以使用以下文献中教导的透皮贴剂施用：Manoj K.Mishra,Microcapsules andTransdermal Patch:A Comparative Approach for Improved Delivery ofAntidiabetic Drug,10AAPS PHARM.SCI.TECH.3,928-34(2009)，该文献据此以引用方式整体并入。任选地，药物可以通过如以下文献中教导的透皮凝胶施用：Srinivas Mutalik和Nayanabhirama Udupa,Pharmacological Evaluation of Membrane-ModeratedTransdermal Systems of Glipizide,33CLINICAL&EXPERIMENTAL PHARMACOLOGY&PHYSIOLOGY,17-26(2006)，该文献据此以引用方式整体并入。例如，透皮施用可用于可受益于连续和/或长期施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的患有慢性病状的受试者。透皮施用可以进行上面公开的任何持续时间。在一些实施方案中，透皮施用持续与受试者将接受淀粉样蛋白修饰疗法大约相同的数周、数月或数年的时间段。通过透皮贴剂或凝胶施用可以在阿尔茨海默病治疗开始之前、同时和/或之后或其任何组合进行。在另外的实施方案中，透皮施用可以伴随上文公开的经口、注射或输注施用或其组合。
在另外的实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂经口施用。经口施用可以经由胶囊、片剂、丸剂、粉末、液体悬浮液或其他常用的经口施用形式进行。经口施用可以在阿尔茨海默病治疗开始之前、期间或之后或其任何组合进行。在一些实施方案中，在需要或接受淀粉样蛋白修饰疗法的患者中，经口施用每天数次、每天一次、每周数次、每周一次或根据需要进行，持续与所述患者将接受淀粉样蛋白修饰疗法大约相同的数周、数月或数年的时间段。在另外的实施方案中，经口施用可以与本文公开的注射、输注或透皮施用途径或其组合相结合。
在一个实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用恰好在淀粉样蛋白修饰疗法之前和/或期间进行，并且在淀粉样蛋白修饰疗法之间施用低剂量。例如，受试者可以在淀粉样蛋白修饰疗法之前接受长达6小时的SUR1-TRPM4通道抑制剂连续输注。连续输注任选地持续整个治疗期且长达总共约24小时。治疗后，可以将受试者与经口或透皮SUR1-TRPM4通道抑制剂一起送回家。经口施用途径可能要求患者每天数次、每天一次、每周数次、每周一次、根据需要或按类似的时间表自我施用。透皮施用途径可能要求患者佩戴一个或多个透皮贴剂或涂抹透皮凝胶数天、数周或更长时间。预期经口和/或透皮施用可以进行直到第一个淀粉样蛋白修饰治疗期，和/或可以在最后一个淀粉样蛋白修饰治疗期后继续。经口和/或透皮施用通常具有比连续输注更低的剂量，并且有效维持稳态SUR1-TRPM4通道抑制剂浓度。预期经口和/或透皮剂量水平可以在淀粉样蛋白修饰治疗期之前和/或之后立即增加。
在所有实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用可以是间歇的，或处于逐渐的、连续的、恒定的或受控的速率。另外，施用化合物的一天中的时间以及每小时、每天、每周或每月的次数可以根据所需的剂量而变化。
剂量确定
如本文所用，术语“剂量”及其语法派生词和等同词是指施用给受试者的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量。剂量可以根据每天施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的重量、根据单位体积的SUR1-TRPM4通道抑制剂的重量、或以等效类型的度量方式来描述。术语“有效量”或“有效剂量”是指足以产生有益或所需结果的化合物(例如，本发明的化合物)的量。有效量可以分一次或多次施用、应用或剂量来施用，并且无意限于特定的制剂或施用途径。
应理解，作为治疗措施的有效量的SUR1-TRPM4通道抑制剂可以根据若干因素而变化，包括接受施用的特定受试者、施用途径、ARIA的可能性或严重性、阿尔茨海默病治疗的持续时间或量、以及其他程序特定条件。还应理解，剂量将在不同的SUR1-TRPM4通道拮抗剂之间变化。
在本发明的一个实施方案中，有效剂量水平以每天SUR1-TRPM4通道抑制剂的mg数来度量，并在约0.05mg/天至约3.0mg/天的范围内。例如，SUR1-TRPM4通道抑制剂的合适的日剂量可以小于约3.0mg/天。例如，格列本脲的合适的日剂量可以是约2.5-3.0mg/天、或约2.0-2.5mg/天、或约1.5-2.0mg/天、或约1.0-1.5mg/天、或约0.4-1.0mg/天、或约0.05-0.4mg/天。另外，合适的日剂量可以是约0.05mg/天、或约0.25mg/天、或约0.5mg/天、或约1.0mg/天、或约1.5mg/天、或约2.0mg/天、或约2.5mg/天、或约3.0mg/天。给定患者的有效剂量也可以在约0.05mg/天至约3.0mg/天、或约0.5mg/天至约2.5mg/天、或约1.0mg/天至约2.0mg/天的范围内。SUR1-TRPM4剂量水平出于说明性目的以mg/天计算，但列出的范围旨在包括以每小时、每天、每周、每月、每个治疗期或类似时间段的任何重量单位计算的类似剂量。
任选地，SUR1-TRPM4通道抑制剂的剂量范围是产生约0.4ng/mL至约5ng/mL的SUR1-TRPM4血浆水平的量。合适的血浆浓度包括约5ng/mL、或约4.5ng/mL、或约4ng/mL、或约3.5ng/mL、或约3ng/mL、或约2.5ng/mL、或约2ng/mL或约1.5ng/mL、或约1ng/mL、或约0.5ng/mL、或类似的血浆浓度。在一些实施方案中，SUR1-TRPM4抑制剂的合适血浆浓度可以为约0.4-1.0ng/mL、或约1.0-1.5ng/mL、或约1.5-2.0ng/mL、或约2.0-2.5ng/mL、或约2.5-3.0ng/mL、或约3.0-3.5ng/mL、或约3.5-4.0ng/mL、或约4.0-4.5ng/mL、或约4.5-5.0ng/mL、或其组合。合适的血浆浓度也可以落在约0.5ng/mL至约5.0ng/mL、或约1.0ng/mL至约4.5ng/mL、或约1.5ng/mL至约4.0ng/mL、或约2.0ng/mL至约3.5ng/mL、或约2.5ng/mL至约3.0ng/mL的范围内。列出的量旨在用于说明性目的，并且应理解，与所列出的那些基本相似的任何剂量水平均包括在本发明中。这些范围还旨在涵盖以每单位血浆体积的任何药物重量单位度量的类似范围。
任选地，有效剂量水平是达到约1ng/mL至约30ng/mL的最大SUR1-TRPM4通道抑制剂血浆浓度水平(表示为“Cmax”)的剂量水平。合适的最大SUR1-TRPM4通道浓度包括约30ng/mL、约28ng/mL、约26ng/mL、约24ng/ML、约22ng/mL、约20ng/mL、约18ng/mL、约16ng/mL、约14ng/mL、约12ng/mL、约10ng/mL、约8ng/mL、约6ng/mL、约4ng/mL、约2ng/mL、或约1ng/mL、或类似的浓度水平。合适的最大浓度水平也可以落在约1-2ng/mL、约2-4ng/mL、约4-6ng/mL、约6-8ng/mL、约8-10ng/mL、约10-12ng/mL、约12-14ng/mL、约14-16ng/mL、约16-18ng/mL、约18-20ng/mL、约20-22ng/mL、约22-24ng/mL、约24-26ng/mL、约26-28ng/mL、或约28-30ng/mL的范围内。应理解，与所列出的那些基本相似的任何剂量水平均包括在本发明中。这些范围旨在涵盖以每任何单位体积的任何药物重量单位度量的类似范围。
任选地，有效剂量水平是实现约3.0ng/mL至约30.0ng/mL的稳态SUR1-TRPM4浓度的剂量水平。因此，在实施方案中，治疗将导致约30ng/mL、约27ng/mL、约24ng/mL、约21ng/mL、约18ng/mL、约15ng/mL、约12ng/mL、约9ng/mL、约6ng/mL、约3ng/mL、或所列浓度之间的任何值的稳态血浆浓度。在其他实施方案中，期望的有效稳态浓度可以是约3.0-5.0ng/mL、或约5.0-7.0ng/mL、或约7.0-10.0ng/mL、或约10.0-12.0ng/mL、或约12.0-14.0ng/mL、或约14.0-16.0ng/mL、或约16.0-18.0ng/mL、或约18.0-20.0ng/mL、或约20.0-22.0ng/mL、22.0-24.0ng/mL、或约24.0-26.0ng/mL、或约26.0-28.0ng/mL、或约28.0-30.0ng/mL、或其组合。在另外的实施方案中，可能期望约3.0ng/mL至约30.0ng/mL、或约5.0ng/mL至约28.0ng/mL、或约7.0ng/mL至约26.0ng/mL、或约9.0ng/mL至约24.0ng/mL、或约11.0ng/mL至约22.0ng/mL、或约13.0ng/mL至约20.0ng/mL、或约15.0ng/mL至约18.0ng/mL、或约16.0ng/mL至约17.0ng/mL、或其组合的稳态浓度。期望的稳态浓度可以根据若干因素而变化，包括ARIA的可能性和/或严重性，并且可以随时间改变。所公开的范围是示例性的并且旨在涵盖以单位体积的任何重量单位度量的类似范围。
任何特定患者的具体有效剂量将取决于多种因素，包括病状的严重程度或可能性；所用的具体化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；具体化合物的制备；施用的时间和途径；施用的持续时间；与所用的具体化合物组合或一致的治疗剂；以及医学领域中已知的相似因素。随着任何ARIA的恶化或改善，有效剂量也可以随时间而变化，使用磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT扫描)、正电子发射断层扫描(PET)或功能近红外光谱学(FNIR)可以跟踪进展并帮助确定剂量水平。对于慢性病状，受试者可以接受有效剂量持续多天、多周或多个月。施用的次数和频率可以根据ARIA的可能性或严重性以及患者对所施用的特定SUR1-TRPM4通道抑制剂的特异性反应而变化。
对于本文所述方法中使用的任何化合物，最初可以从基于细胞的测定法估计有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以实现所需的循环血浆浓度范围。这种信息可用于更准确地确定在人类中有用的剂量。
已经仅出于说明和描述的目的呈现了对优选实施方案的以上描述。其并非旨在穷举或将本申请限制于所公开的精确形式，并且根据上述教导，修改和变化是可能的和/或将是显而易见的，或者可以从本申请的实践中获得。选择和描述实施方案是为了解释本申请的原理及其实际应用，以使本领域技术人员能够在各种实施方案中利用本申请并进行适合于预期的特定用途的各种修改。本申请的范围旨在由所附权利要求书限定，并且权利要求书涵盖本申请的所有实施方案，包括所公开的实施方案及其等同物。
实施例
将参考以下实施例进一步描述实施方案，这些实施例仅提供用于说明目的，而不应用于限制本发明的范围或解释本发明。
实施例1
格列本脲的适当给药水平
为了确定SUR1-TRPM4的适当剂量水平，经由推注然后是72小时的连续输注向24名健康成年受试者施用格列本脲，以确定格列本脲在整个研究中的血浆浓度水平和药物的药代动力学特征。八名受试者接受17.3ng的格列本脲推注，然后是0.4mg/天的格列本脲输注，持续72小时。其余十六名受试者接受130ng的格列本脲推注，然后是3.0mg/天的格列本脲输注，持续72小时。两组分别称为0.4mg/天组和3.0mg/天组。
图1显示了受试者的血浆格列本脲浓度-时间曲线。该图表在纵轴上显示以ng/mL表示的格列本脲浓度并在横轴上显示时间。它在线性标度上显示并包括0.4mg/天组和3.0mg/天组的标准偏差。
图2在半对数标度上显示了相同的血浆格列本脲浓度-时间曲线。
表1
0.4mg/天组的平均稳态格列本脲浓度(Css)为3.7ng/mL，而3.0mg/天组为24.4ng/mL。根据药物的终末半衰期获得稳态，没有格列本脲累积的证据。平均β半衰期(β-HL)、剂量校正稳态浓度(Css/D)和重量校正中央室容积(V1,w)、稳态分布容积(Vss,w)和清除率(CL,w)值在剂量水平之间相似，与不依赖剂量的(dose-independent)药代动力学一致。
在初始静脉内推注RP-1127后，对于0.4mg/天剂量组，最先在1小时时检出血浆M1水平，而对于3.0mg/天剂量组，最先在10分钟时检出血浆M1水平。对于0.4mg/天剂量组，最先可在2小时时检出血浆M2水平，而对于3.0mg/天剂量组，最先可在20分钟时检出血浆M2水平。初始推注后经过72.5小时，在0.4mg/天剂量组中的平均血浆M1浓度≤0.56ng/mL，而在3.0mg/天剂量组中≤4.4ng/mL。M2的血浆浓度显著低于M1的血浆浓度，并且初始推注后经过72.5小时，在0.4mg/天剂量组中的平均值≤0.19ng/mL，而在3.0mg/天剂量组中≤1.4ng/mL。格列本脲代谢物M1和M2的水平显著低于格列本脲的水平，平均而言，占格列本脲稳态浓度的18％和6％。代谢物暴露与RP-1127的施用剂量大致成比例。
实施例2
进行了临床试验以将施用给阿尔茨海默病患者的SUR1-TRPM4通道抑制剂格列本脲(标准护理+格列本脲)的作用与安慰剂患者(标准护理)进行比较。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究或使用历史对照的全活性研究(all active study)，其研究格列本脲施用对出现临床显著ARIA的阿尔茨海默病患者的作用。
在一个组中，格列本脲以推注接着连续输注施用。
在第二组中，格列本脲经由透皮贴剂或凝胶施用。
在第三组中，格列本脲经由注射施用。
在第四组中，格列本脲经口施用。
一个治疗组中的受试者在约2分钟(±1分钟)内开始0.13mg的CIRARA推注施用，接着以0.16mg/h输注6小时(±5分钟)，接着以0.11mg/h输注剩下的时间。
总治疗持续时间将最少为72小时，并将根据需要继续，直至急性脑水肿稳定。
格列本脲以0.5、1、1.5、2、2.5或3.0mg/天施用。
每天或每周测定血浆格列本脲的水平。
通过血液采样和MRI监测每位患者。
磁共振成像扫描监测患者的淀粉样蛋白相关成像异常，以及水肿和/或相关出血的进展。
进行了以下比较：
功能结局指标，例如全局结局评分
脑水肿的成像测量，诸如中线偏移和T2病变体积。
基于生物标志物的血脑屏障损伤测量，诸如血浆MMP-9水平。
通过MRI检查脑水肿或出血量-通过格拉斯哥(Glasgow)结局量表-扩展版(GOS-E)或类似的功能结局指标度量功能恢复情况。
评估FLAIR序列是否存在ARIA。4分量表用于评估ARIA的存在。
使用FLAIR评估白质高信号(White matter hyperintensities,WMH)。
比较治疗组与安慰剂组之间ARIA患者的百分比。
在治疗组之间比较ARIA患者的百分比。
淀粉样蛋白负荷的变化。
脑萎缩率。
FDG-PET成像的变化。
阿尔茨海默病评估量表认知分表(ADAS-Cog)，
痴呆残疾评估(DAD)，
临床痴呆评定，简易精神状态检查(mini-mental state examination)，或
临床总体印象变化(Clinical Global Impression of Change)
一种或多种脑水肿相关副作用的发生率：
头痛
颈部疼痛或僵硬
恶心或呕吐
头晕
呼吸不规则
视力丧失或改变
记忆丧失
无法行走
难以说话
麻木
癫痫
意识丧失
ktrans变化
液体衰减反转恢复(FLAIR)比率变化
不良事件通用术语标准(CTCAE)的发生率
在FLAIR容积成像时测得脑水肿增加
结果：与对照组相比，发现施用格列本脲的患者组具有显著减少或抑制的ARIA、减少的脑水肿、减少的出血量和改善的功能恢复。
以引用方式并入
本文提到的各专利文件和科学论文的整个公开内容以引用方式并入以用于所有目的。
等同物
本文公开的发明在不脱离其精神或基本特征的情况下可以其他特定形式体现。因此前述实施方案在所有方面都应视为说明性的而非限制本发明。因此本发明的范围由所附权利要求书而非前面的描述指明，并且旨在将权利要求书等同含义和范围内的所有变化包括在其中。

Claims (17)

1.一种治疗或预防经历至少一个阿尔茨海默病医学治疗疗程的受试者的淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的方法，其包括向所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂以有效防止脑中一个或多个ARIA形成或减小其大小的量施用。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括以下至少一者：格列本脲、4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式-羟基格列苯胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、米格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、9-菲酚、氟芬那酸、利鲁唑、精胺、腺苷、奎宁、奎尼丁、二苯胺-2-羧酸、3′,5′-二氯二苯胺-2-羧酸、5-硝基-2-(3-苯基丙基-氨基)-苯甲酸、MPB-104、与SUR1相互作用的代谢物、或其组合。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括格列本脲。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个ARIA由抗β-淀粉样蛋白治疗引起。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中使用磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT扫描)、正电子发射断层扫描(PET)或功能近红外光谱学(FNIR)中的至少一种测量脑中一个或多个ARIA的大小。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂在至少一次所述医学治疗疗程之前施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂在开始所述治疗之前约6小时或更短时间内施用。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂施用持续约1小时至约96小时。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在所述医学治疗期间施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的至少一部分。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂经由一次或多次连续输注施用。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂经由透皮贴剂或凝胶施用。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂经由注射施用。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂经口施用。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量为约0.05mg/天至约3.0mg/天。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的所述施用实现约0.4ng/mL至约5ng/mL的SUR1-TRPM4通道抑制剂血浆水平。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的所述施用实现约3.0ng/mL至约30.0ng/mL的稳态SUR1-TRPM4通道抑制剂浓度。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的所述施用实现约1ng/mL至约30ng/mL的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的Cmax。
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