CN109925296A - 一种中药微丸的包衣方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种中药微丸的包衣方法，使用药学上可接受的辅料在含有中药提取物的微丸表面包裹一层粉末层，然后再采用流化床包衣技术进行包衣；本发明中药微丸的包衣方法可用于各种中药素丸的包衣，尤其适用于含有黏性较大的中药提取物的微丸，可明显改善中药提取物微丸流化床包衣过程中出现的粘黏、塌床、色差、色斑等问题，具有成丸率高、成型性好、操作简单、生产成本低、效率高等优点，适合于工业大生产应用。

Description

一种中药微丸的包衣方法

技术领域

本发明属于医药制造领域，具体涉及一种中药微丸的包衣方法。

背景技术

中药微丸是指直径在0.5-1.5mm之间，一般不超过2.5mm的球形或类球形制剂，具有生产工艺简洁，流动性好，外观优美，稳定性强等工艺学优点。属于多单元型给药***，与单剂量型给药***相比有许多优点；每个给药剂量通常含几十或几百个微丸，释药行为是各个微丸的总和；在体内的分布面积大，生物利用度高，且肠道刺激性小；在胃内滞留时间长，粒径小，转运受食物输送节律的影响小等优点。

由于中药浸膏或中药材粉末所制备的微丸，一般具有较强的吸湿性，通常采用薄膜包衣技术，以改善其微丸的吸湿问题。对于一些有不良气味或含有挥发油的中药微丸，也可以通过薄膜包衣来掩盖气味或减少挥发油的损失。目前最常用的包衣方法为溶剂包衣法，包括有机溶剂包衣和水溶剂包衣，但是由于有机溶剂的使用可能会导致溶剂残留，影响药品质量，且该方法对有机溶剂的种类选择有特殊的要求，进而一定程度上限制了有机溶剂包衣方法的应用；水溶剂包衣相对于有机溶剂包衣而言，不需要使用有机溶剂，减少了溶剂残留带来的质量风险，同时也降低了包衣成本，逐渐成为中药微丸包衣技术的主流选择。

中药微丸的包衣通常采用包衣锅或流化床进行，然而由于中药制剂，特别是中药复方制剂的提取物多为浸膏、流浸膏或无定形粉末，这些物料一般具有较大的黏性和吸湿性，理化性质不稳定，在使用流化床包衣的过程中极易出现粘黏、塌床、枪口堵塞、成丸率低等问题，给中药微丸包衣带来极大的困难。例如，中药刺五加提取物微丸中含有大量的皂苷、黄酮、多糖等成分，黏性较大，在流化床包衣过程中，极易因粘黏、塌床等问题导致包衣失败。目前解决上述问题的方法主要是稀释包衣液，降低包衣液喷入的速度，或在包衣液中添加一定量的抗黏剂，如乙醇、滑石粉等，但包衣液的稀释往往导致包衣速率的降低，提高了生产成本，且对某些黏性较大的中药微丸而言，并不能达到理想的包衣效果，同时，过量抗黏剂的加入可能导致微丸的释药性能发生改变，对药品质量造成不利影响。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种中药微丸的包衣方法，用于解决现有技术的上述问题。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供一种中药微丸的包衣方法，包括以下步骤：1)使用药学上可接受的辅料，在含有中药提取物的微丸素丸表面包裹一层粉末层，得到微丸a，2)采用流化床包衣技术对微丸a进行包衣；其中，所述粉末层中药学上可接受的辅料选自滑石粉、丙烯酸树脂或硬脂酸钙，优选为滑石粉或丙烯酸树脂，最优选为滑石粉；

上述中药微丸的包衣方法中，所述滑石粉的目数为800目或更高，优选为1000-2000目，更优选为1200-2000目；所述丙烯酸树脂和/或硬脂酸钙的目数为200目或更高。

进一步，所述粉末层中滑石粉的用量为所述中药提取物质量的6％-25％，优选为8％-10％；所述丙烯酸树脂的用量为所述中药提取物质量的10％-25％，优选为15％-25％。

本发明所述中药微丸的包衣方法中，优选包衣增重为2％-8％，更优选为6％-8％。

本发明所述中药微丸的包衣方法包括如下步骤：1)取含有中药提取物的微丸素丸置于流化床锅内，干燥，加入药学上可接受的辅料，混匀，直至微丸表面形成一层均匀的粉末层；2)取包衣材料加水或含水有机溶剂配置成包衣液，喷入流化床，开始包衣，得到包衣后的中药微丸。其中，所述包衣材料可选自羟丙基甲基纤维素E3、滑石粉、二氧化钛、聚山梨酯、欧巴代03A690067型或欧巴代80W690000型中的一种或多种；所述含水有机溶剂优选为乙醇水溶液。

具体地，本发明中药微丸的包衣方法中，所述中药微丸是含有刺五加提取物的中药微丸；所述刺五加提取物采用如下方法制备得到：取刺五加药材，粉碎，加水或含水乙醇，加热提取，过滤，滤液浓缩、干燥即得；

本发明所述中药微丸的丸芯为空白丸芯，或药学上可接受的辅料与中药提取物混合后制成的含药丸芯；本发明所述空白丸芯可商业购买或采用常规成丸技术自制，本发明例举的一种空白丸芯制备方法为：(1)取微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或多种作为赋形剂，过200目筛，置于成丸设备中，混匀；成丸设备可选择常用的制丸或制粒设备，如离心造粒机、挤出滚圆机或侧喷流化床；(2)加入糊***、羟丙基甲基纤维素、水中的一种或多种为粘合剂，使物料呈絮状流动状态，形成细小颗粒；(3)维持物料呈絮状流动状态，再次添加赋形剂并同时增加粘合剂，使颗粒慢慢长大成目标丸芯。

进一步，本发明所述中药微丸素丸可通过本领域常规成丸技术制备得到，例如挤出滚圆法、离心造粒法、流化床造粒法等；优选地，本发明药物组合物采用流化床造粒法制备得到，具体为：取处方量中药提取物，加入适量水或含水乙醇，搅拌均匀，制成上药溶液；取丸芯投入流化床锅内，喷入上药溶液，得到中药微丸。

优选的，所述上药溶液中可进一步加入药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自滑石粉、微粉硅胶、乳糖、壳聚糖、微晶纤维素中的一种或多种。

本发明中所述中药微丸素丸是指由中药提取物浸膏与药学上可接受的辅料制备，且未经包衣的中药微丸制剂。本发明人在长期的实验中发现，许多中药材提取物黏度很大，制备而成的中药微丸素丸在包衣的过程中极易发生粘黏现象，需要将包衣液稀释到极低的浓度(低于1％或2％)，或是加入大量抗黏剂才可能勉强完成包衣，但这样操作会带来许多问题，例如：包衣液浓度较低导致包衣液体积成倍增加，包衣效率显著下降；包衣成丸率较低、成型性差等；对于具有特殊释放要求(缓释、控释等)的微丸制剂，大量的抗黏剂还会影响药物的释放曲线，对药品质量产生不可预料的影响。

本发明人经过大量研究，发现在流化床包衣之前采用特定的药用辅料在素丸上包裹一层均匀的粉末层，可有效解决包衣时黏丸、塌床、色斑等问题，部分研究实验如下：

一、中药微丸的制备

刺五加提取物的制备：取刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市铁力区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ETRHIZOMA SEU CAULIS)，将其破碎成5mm颗粒，加入去离子水8倍量，加热至80℃，提取4次，每次1.5小时，提取液合并；合并液减压浓缩至相对密度1.18-1.20g/mL，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

丸芯制备：使用市售微晶纤维素空白丸芯(杭州高成生物营养技术有限公司)，粒径750μm—850μm。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物浸膏粉逐渐加入到45％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为30％，并水浴加热至50℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入8％(相对于提取物浸膏粉量计)的微晶纤维素搅拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至50℃，并不断搅拌。将丸芯投入到底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成含有刺五加提取物的球状微丸素丸。

二、粉末层辅料种类的选择

本实验中所用实验材料如下：

滑石粉(1000目，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司)、微粉硅胶(粒径20-40nm，购自安徽山河药用辅料股份有限公司)、硬脂酸钙(80目，购自上海昌为医药辅料技术有限公司)、硬脂酸镁(过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司)、丙烯酸树脂(100-200目，购自上海昌为医药辅料技术有限公司)、乙基纤维素(过200目筛，购自上海昌为医药辅料技术有限公司)、微晶纤维素(过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司)、领苯二甲酸醋酸纤维素(过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司)、聚维酮(过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司)、羟丙基甲基纤维素(过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司)。

将前述“一、中药微丸的制备”中所得微丸置于流化床包衣锅内，干燥10分钟，使用撒粉枪撒入表1中辅料，混合均匀，使微丸表面包裹一层均匀的细粉，按照理论增重5％的量称取欧巴代03A690067型包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司)，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环，开启流化床，喷入包衣液，先小后大调节流量直至包衣完成，干燥，即得。

表1粉末层辅料种类的筛选

注：辅料用量百分比为相对中药提取物浸膏粉量计。

表1结果表明，在众多常用辅料中，只有使用滑石粉、硬脂酸钙和丙烯酸树脂时，能不同程度的改善微丸粘黏的问题，且目标微丸收率较高；使用滑石粉或丙烯酸树脂作为粉末层时，包衣过程更加平顺，包衣持续时间较短，效率较高，尤其以滑石粉的效果最好。

三、粉末层辅料粒径的选择

本实验中所用实验材料如下：

滑石粉(350目、800目、1000目、1250目，均购自广西龙胜华美滑石开发有限公司)、滑石粉(2000目，购自北京凤礼精求医药股份有限公司，产自意大利依米法比(IMIFABI)公司)、硬脂酸钙(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)、丙烯酸树脂(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)

将前述“一、中药微丸的制备”中所得微丸置于流化床包衣锅内，干燥10分钟，使用撒粉枪撒入表2中辅料，混合均匀，使微丸表面包裹一层均匀的细粉，按照理论增重5％的量称取欧巴代03A690067型包衣预混剂，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环，开启流化床，喷入包衣液，先小后大调节流量直至包衣完成，干燥，即得。。

表2粉末层辅料粒径筛选

注：辅料用量百分比为相对中药提取物浸膏粉量计。

表2结果表明，滑石粉粒径为325目时，所得包衣微丸粘连较多，塌床次数较多，目标微丸收率低，包衣过程不顺畅，持续时间较长，当滑石粉粒径为800目以上时，所得微丸外观圆整，粘丸现象改善明显，包衣过程较为顺畅，且包衣持续时间明显缩短，目标微丸收率显著提升；当滑石粉粒径在1000目以上，尤其是1200目以上时，微丸不仅外观圆整，无色斑或黏丸，且收率达到90％以上，包衣过程顺畅，包衣持续时间大大缩短。

此外，丙烯酸树脂200目及以上时，包衣微丸外观圆整、无色斑、无黏丸，包衣平顺，收率较高。

四、粉末层辅料用量选择

本实验中所用实验材料如下：

滑石粉(1250目，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司)、丙烯酸树脂(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)

将前述“一、中药微丸的制备”中所得微丸置于流化床包衣锅内，干燥10分钟，使用撒粉枪撒入表3-1、表3-2所示用量的辅料，混合均匀，使微丸表面包裹一层均匀的细粉，按照理论增重5％的量称取欧巴代03A690067型包衣预混剂，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环，开启流化床，喷入包衣液，先小后大调节流量直至包衣完成，干燥，即得。

表3-1粉末层辅料用量筛选

注：辅料用量相对于中药提取物浸膏粉量计。

表3-2粉末层辅料用量筛选

注：辅料用量相对于中药提取物浸膏粉量计。

根据表3-1、表3-2结果可知，滑石粉用量为中药提取物质量的6％-25％时，包衣微丸外观较好，目标微丸收率较高(>80％)，且包衣过程较为平顺，包衣持续时间较短，尤以滑石粉用量在8％-10％时，效果最好。丙烯酸树脂用量为中药提取物质量的10-25％时，包衣微丸外观圆整，收率较高，包衣时间较短，尤以用量在15-25％时，效果更好。

当粉末层辅料用量较低时(滑石粉用量<6％或，丙烯酸树脂用量<10％))，微丸出现不同程度的粘黏，结块，包衣过程平顺性差，易塌床，甚至无法顺利完成包衣；当辅料用量过大时(>25％)，微丸外观色差明显，收率下降。

五、包衣增重选择

将前述“一、中药微丸的制备”中所得微丸置于流化床包衣锅内，干燥10分钟，使用撒粉枪撒入10％的滑石粉(1250目)，混合均匀，使微丸表面包裹一层均匀的细粉，按照表4中理论增重量称取欧巴代03A690067型包衣预混剂，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环，开启流化床开始喷入包衣液，先小后大调节流量直至包衣完成，干燥，即得。

包衣微丸吸湿率检测：将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器置25℃的恒温培养箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。称取本发明包衣方法制备的刺五加微丸3g，平铺于已恒重的称量瓶底部，精密称定后置上述干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃下密闭放置24h以上，每隔24h测定一次，至重量在5mg差异以内，精密称重，按下式计算吸湿率，结果见表5。

吸湿率＝(吸湿后样品质量—吸湿前样品质量)/吸湿前样品质量*100％

表4包衣增重筛选实验

包衣增重(％)	2	4	8	16
					微丸外观	外观圆整	外观圆整	外观圆整	微丸粘黏
目标微丸收率(％)	91.03	90.42	86.26	33.16
					包衣持续时间(min)	56	94	239	372

表5不同包衣增重微丸吸湿率数据

包衣增重(％)	实验前称样量(g)	实验前称瓶重(g)	6d吸湿增重率/％
				2	3.0071	28.2739	12.14
4	3.0019	28.9884	8.65
				6	3.0021	28.2669	1.96
8	3.0078	28.2140	0.64
				16	3.0012	28.8743	0.23

实验结果显示，包衣增重在2％-8％范围内时，包衣微丸外观圆整、无色斑、无粘黏，且目标微丸收率较高，当包衣增重超过8％时包衣难度逐渐增加，当包衣增重超过16％时微丸黏丸现象已经非常严重，所得微丸色差较大，目标微丸收率降低明显，且包衣时间明显增加。同时，微丸吸湿增重实验显示，当包衣增重低于6％时，防潮效果较差，在实验条件下储存6天之后，微丸吸湿增重明显，根据药物引湿性试验指导原则，引湿增重小于2％时可认为药物略有引湿性或无引湿性，对于包材选择范围更加宽泛，具备大生产潜力。

综上，包衣增重在6％-8％范围内既能实现良好的包衣效果，又能起到较好的防潮作用。

六、常规包衣方式对比试验

本实验中所用自配包衣粉组成为：羟丙基甲基纤维素E3(购自上海昌为医药辅料技术有限公司)100份、滑石粉(1250目，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司)4份、二氧化钛(购自北京东方凯尔经贸有限公司)1份、吐温80(购自成都市科龙化工试剂厂)1份。

常规包衣方式：根据表6，取一定量的包衣材料(以微丸包衣增重6％记)，加入包衣溶剂，配成一定浓度的包衣液，用高速剪切机搅拌45min以上，直至包衣材料完全分散，备用，将前述“一、中药微丸的制备”中所得的刺五加微丸投入到流化床中，开启流化床，待物料温度高于50℃，开始喷入包衣液，先慢后快，直至包衣液喷完，干燥即得。

表6不同包衣方法对比结果

根据表6结果可知，常规包衣条件下，选用市售欧巴代包衣预混粉(含滑石粉)或添加抗黏剂(滑石粉)的自配包衣粉，均不能实现良好的包衣效果，微丸粘黏严重，收率极低，甚至造成包衣中断；使用本发明包衣方法后，选择相同的包衣材料，包衣过程平顺，微丸外观圆整，无色差或色斑，且微丸收率明显提升，包衣时间显著缩短。

本发明人同时考察了在包衣溶液中添加一定比例的乙醇溶液作为抗黏剂进行包衣，但仍无法有效改善微丸粘黏、塌床、收率低等问题，具体见表7.

表7包衣液中添加乙醇效果考察

本发明中药微丸的包衣方法可用于各种中药微丸的包衣，尤其适用于含有黏性较大的中药提取物的微丸，可明显改善中药微丸流化床包衣过程中出现的粘黏、塌床、色差、色斑等问题，具有成丸率高、成型性好、操作简单、生产成本低、效率高等优点，适合于工业大生产应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而不应理解为对本发明的限制。

实施例1

刺五加提取物的制备：将刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市伊春区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ETRHIZOMA SEU CAULIS)粉碎成颗粒，加入28％的乙醇8倍量，加热至沸腾，提取2次，每次1小时，提取液合并；合并减压浓缩至相对密度为1.18-1.20g/ml，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

丸芯的制备：取适量玉米淀粉，过200目筛；称取2％(相对于玉米淀粉量)的羟丙基甲基纤维素E5作为粘合剂，加水配成1％的粘合剂溶液；取一部分淀粉投入到离心造粒机(重庆英格多功能离心造粒机，型号CGC-350)中，将粘合剂从离心造粒机喷头喷入料仓，直至形成细小颗粒；剩余玉米淀粉使用加粉枪慢慢撒入料仓内，并喷入粘合剂，直至颗粒慢慢长大，变圆，筛选出一定粒径的丸芯作为载体。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物浸膏粉逐渐加入到35％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为25％，并水浴加热至55℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入5％(相对于提取物浸膏粉量计)的滑石粉搅拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至55℃，并不断搅拌。将丸芯投入底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成球状微丸素丸。

粉末层制备：将前述球状微丸素丸置于流化床内干燥10分钟，使用撒粉枪撒入8％(相对于提取物浸膏粉量)的滑石粉(1250目，购自广西龙胜华美滑石粉开发有限公司)，流化床内混合均匀，得到微丸a；

包衣层制备：(1)包衣液的配制：羟丙基甲基纤维素E390份，滑石粉3份、二氧化钛1份、聚山梨酯801份，以上物料混合均匀，按照理论增重5％的量称取混合包衣粉，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环；(2)待前述流化床中微丸a温度高于48℃，将配制好的包衣液从底喷或侧喷流化床(重庆英格多功能流化床制粒包衣机，WBF-3G)喷枪喷入，直至包衣液全部喷入，形成致密隔离层，干燥，即得。

所得包衣后的中药微丸外观圆整，极个别可见色差；目标微丸收率：90.32％；微丸包衣难度：整体顺畅；包衣持续时间97min。

实施例2

刺五加提取物的制备：将刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市伊春区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ETRHIZOMA SEU CAULIS)粉碎成颗粒，加入30％的乙醇8倍量，加热至沸腾，提取2次，每次1小时，提取液合并；合并减压浓缩至相对密度为1.18-1.20g/ml，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

丸芯的制备：取适量乳糖，过筛200目；称取3％(相对于乳糖量)的羟丙基甲基纤维素E5作为粘合剂，加水配成1％的粘合剂溶液；取一部分乳糖投入到离心造粒机中，将粘合剂从离心造粒机喷头喷入料仓，直至形成细小颗粒；剩余微晶纤维素使用加粉枪慢慢撒入料仓内，并喷入粘合剂，直至颗粒慢慢长大，变圆，筛选出一定粒径的丸芯作为载体。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物浸膏粉逐渐加入到40％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为30％，并水浴加热至60℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入8％(相对于提取物浸膏粉量计)的滑石粉搅拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至55℃，并不断搅拌。将丸芯投入底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成球状微丸素丸。

粉末层制备：将前述球状微丸素丸置于流化床内干燥10分钟，使用撒粉枪撒入10％(相对于提取物浸膏粉量)的滑石粉(800目，广西龙胜华美滑石开发有限公司)，流化床内混合均匀，得微丸a；

包衣层制备：(1)包衣液的配制，羟丙基甲基纤维素E395份，滑石粉5份、二氧化钛1.5份、聚山梨酯801.5份，以上物料混合均匀，按照理论增重5％的量称取混合包衣粉，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环；(2)待前述流化床中微丸a温度高于43℃，将配制好的包衣液从底喷或侧喷流化床喷枪喷入，直至包衣液全部喷入，形成致密隔离层，干燥，即得。

所得包衣后的中药微丸外观圆整；目标微丸收率：80.46％；微丸包衣难度：顺畅；包衣持续时间228min。

实施例3

刺五加提取物的制备：取刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市铁力区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ETRHIZOMA SEU CAULIS)，将其破碎成5mm颗粒加入去离子水8倍量，加热至80℃，提取4次，每次1.5小时，提取液合并；合并液减压浓缩至相对密度1.18-1.20g/ml，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

丸芯制备：使用市售微晶纤维素空白丸芯(日本旭化成株式会社)，粒径750μm—850μm。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物浸膏粉逐渐加入到45％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为30％，并水浴加热至50℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入8％(浸膏粉量计)的微晶纤维素搅拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至50℃，并不断搅拌。将丸芯投入到底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成球状微丸素丸。

粉末层制备：将前述球状微丸素丸置于流化床中干燥10分钟，使用撒粉枪撒入10％(相对于提取物浸膏粉量)的滑石粉(2000目，购自北京凤礼精求医药股份有限公司，产自意大利依米法比(IMIFABI)公司)，流化床内混合均匀，得微丸a；

包衣层制备：(1)包衣液的配制，按照理论增重5％的量称取欧巴代80W690000型包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司)，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环；(2)待前述流化床中微丸a温度高于45℃，将配制好的包衣液从底喷或侧喷流化床喷枪喷入，直至包衣液全部喷入，形成致密隔离层，干燥，即得。

所得包衣后的中药微丸外观圆整；目标微丸收率：91.23％；微丸包衣难度：顺畅；包衣持续时间92min。

实施例4

刺五加提取物的制备：取刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市铁力区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ETRHIZOMA SEU CAULIS)，将其破碎成8mm颗粒加入去离子水8倍量，加热至70℃，提取3次，每次1小时，提取液合并；合并液减压浓缩至相对密度1.18-1.20g/ml，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

丸芯制备：使用市场购买蔗糖空白丸芯(上海卡乐康包衣技术有限公司)，粒径500μm—650μm。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物逐渐加入到40％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为35％，并水浴加热至60℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入10％(相对于提取物浸膏粉量计)的壳聚糖搅拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至60℃，并不断搅拌。将丸芯投入到底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成球状微丸素丸。

粉末层制备：将前述球状微丸素丸置于流化床中干燥10分钟，使用撒粉枪撒入7％(相对于提取物浸膏粉量计)的滑石粉(1250目，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司)，流化床内混合均匀，得微丸a；

包衣层制备：(1)包衣液的配制，按照理论增重4％的量称取欧巴代03A690067型包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司)，加水配成固含量5％的溶液，匀质仪处理2—3个循环；(2)待前述流化床中微丸a温度高于45℃，将配制好的包衣液从底喷或侧喷流化床喷枪喷入，直至包衣液全部喷入，形成致密隔离层，干燥，即得。

所得包衣后的中药微丸外观圆整，极少量可见色斑；目标微丸收率：88.75％；微丸包衣难度：顺畅；包衣持续时间114min。

实施例5

刺五加提取物的制备：取刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市铁力区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ETRHIZOMA SEU CAULIS)，将其破碎成5mm颗粒,加入去离子水8倍量，加热至沸腾，提取2次，每次0.5小时，提取液合并；合并液减压浓缩至相对密度1.18-1.20g/ml，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

丸芯制备：取适量微晶纤维素，过筛，得到粒度符合要求的物料；称取2％(相对于微晶纤维素量)的糊精作为粘合剂，加水配成10％的粘合剂溶液，加热至85℃，糊化，即得；取一部分微晶纤维素投入到侧喷流化床中，将粘合剂从侧喷流化床中喷头喷入料仓，直至形成细小颗粒；剩余微晶纤维素使用加粉枪慢慢撒入料仓内，并喷入粘合剂，直至颗粒慢慢长大，变圆，筛选出一定粒径的丸芯作为载体。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物浸膏粉逐渐加入到45％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为30％，并水浴加热至55℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入5％(相对于提取物浸膏粉量计)的微晶纤维素拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至55℃，并不断搅拌。将丸芯投入到底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成球状微丸素丸。

粉末层制备：将前述球状微丸素丸置于流化床中干燥10分钟，使用撒粉枪撒入8％(浸膏粉量)的滑石粉(1250目，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司)，流化床内混合均匀，得微丸a；

包衣层制备：(1)包衣液的配制，按照理论增重5％的量称取欧巴代03A690067型包衣预混剂，加水配成固含量7％的溶液，匀质仪处理2—3个循环；(2)待前述流化床中微丸a温度高于45℃，将配制好的包衣液从底喷或侧喷流化床喷枪喷入，直至包衣液全部喷入，形成致密隔离层，干燥，即得。

所得包衣后的中药微丸外观圆整，无色斑；目标微丸收率：90.32％；微丸包衣难度：平顺；包衣持续时间97min。

实施例6

刺五加提取物制备：取刺五加药材(采集自黑龙江省伊春市铁力区，经西南交通大学宋良科教授鉴定为中药刺五加，拉丁名：ACANTHOPANACIS SENTICOSI RADIX ET RHIZOMASEU CAULIS)，将其破碎成8mm颗粒,加入去离子水8倍量，加热至沸腾，提取2次，每次1小时，提取液合并；合并液减压浓缩至相对密度1.18-1.20g/ml，得到浸膏；浸膏液干燥得浸膏粉，备用。

空白丸芯制备：取适量微晶纤维素，过筛，得到粒度符合要求的物料；称取1.5％(相对于微晶纤维素量)的羟丙基甲基纤维素E₃(上海卡乐康包衣技术有限公司)作为粘合剂，加水配成2％的粘合剂溶液，充分溶胀12小时以上，即得；取一部分微晶纤维素投入到侧喷流化床中，将粘合剂从侧喷流化床中喷头喷入料仓，直至形成细小颗粒；剩余微晶纤维素使用加粉枪慢慢撒入料仓内，并喷入粘合剂，直至颗粒慢慢长大，变圆，筛选出一定粒径的丸芯作为载体。

刺五加微丸制备：(1)将刺五加提取物浸膏粉逐渐加入到45％的乙醇溶液中，边加边搅拌，至溶液含固量为30％，并水浴加热至50℃，直至浸膏粉全部溶解；(2)溶解完全的药液加入5％(浸膏粉量计)的滑石粉(1250目，广西龙胜华美滑石开发有限公司)拌均匀。(3)将配制好的药液水浴加热至50℃，并不断搅拌。将丸芯投入到底喷或侧喷流化床内，待物料温度高于45℃，开始喷入药液，直至药液喷完，形成球状微丸素丸。

粉末层制备：将前述球状微丸素丸置于流化床中干燥10分钟，使用撒粉枪撒入15％(相对于提取物浸膏粉量)的丙烯酸树脂(德国罗姆，尤特奇E100，过200目筛)，流化床内混合均匀，得微丸a；

包衣层制备：(1)包衣液的配制，按照理论增重4％的量称取欧巴代80W690000型包衣预混剂，加水配成固含量5％的溶液，匀质仪处理2—3个循环；(2)待前述流化床中微丸a温度高于45℃，将配制好的包衣液从底喷或侧喷流化床喷枪喷入，直至包衣液全部喷入，形成致密隔离层，干燥，即得。

所得包衣后的中药微丸外观圆整，有少量白色色斑；目标微丸收率：90.16％；微丸包衣难度：顺畅；包衣持续时间125min。

Claims (10)

1.一种中药微丸的包衣方法，包括以下步骤：1)使用药学上可接受的辅料，在含有中药提取物的微丸素丸表面包裹一层粉末层，得到微丸a，2)采用流化床包衣技术对微丸a进行包衣，得到包衣后的中药微丸；其中，所述粉末层中药学上可接受的辅料选自滑石粉、丙烯酸树脂或硬脂酸钙，优选为滑石粉或丙烯酸树脂，最优选为滑石粉。

2.根据权利要求1所述的中药微丸的包衣方法，其特征在于所述滑石粉的目数为800目或更高，优选为1000-2000目，更优选为1200-2000目；所述丙烯酸树脂和/或硬脂酸钙的目数为200目或更高。

3.根据权利要求1所述的中药微丸的包衣方法，其特征在于所述粉末层中滑石粉的用量为所述中药提取物质量的6％-25％，优选为8％-10％；所述丙烯酸树脂的用量为所述中药提取物质量的10％-25％，优选为15％-25％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述中药微丸的包衣方法，其特征在于优选包衣增重为2％-8％，更优选为6％-8％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述中药微丸的包衣方法，其特征在于，所述包衣方法包括如下步骤：1)取含有中药提取物的微丸素丸置于流化床锅内，干燥，加入药学上可接受的辅料，混匀，直至微丸表面形成一层均匀的粉末层；2)取包衣材料加水或含水有机溶剂配置成包衣液，喷入流化床，开始包衣，得到包衣后的中药微丸。

6.根据权利要求5所述的中药微丸的包衣方法，其特征在于，所述包衣材料可选自羟丙基甲基纤维素E3、滑石粉、二氧化钛、聚山梨酯、欧巴代03A690067型或欧巴代80W690000型中的一种或多种；所述含水有机溶剂优选为乙醇水溶液。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的中药微丸的包衣方法，其特征在于，所述中药微丸是含有刺五加提取物的中药微丸；优选地，所述刺五加提取物采用如下方法制备得到：取刺五加药材，粉碎，加水或含水乙醇，加热提取，过滤，滤液浓缩、干燥即得。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的中药微丸的包衣方法，其特征在于，所述中药微丸的丸芯为空白丸芯，或药学上可接受的辅料与中药提取物混合后制成的含药丸芯；其中，所述空白丸芯可商业购买或采用常规成丸技术自制，所述空白丸芯制备方法为：(1)取微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或多种作为赋形剂，过200目筛，置于成丸设备中，混匀；成丸设备可选择常用的制丸或制粒设备，如离心造粒机、挤出滚圆机或侧喷流化床；(2)加入糊***、羟丙基甲基纤维素、水中的一种或多种为粘合剂，使物料呈絮状流动状态，形成细小颗粒；(3)维持物料呈絮状流动状态，再次添加赋形剂并同时增加粘合剂，使颗粒慢慢长大成目标丸芯。

9.根据权利要求7所述中药微丸的包衣方法，其特征在于，所述中药微丸采用挤出滚圆法、离心造粒法或流化床造粒法制备得到；优选地，所述中药微丸采用流化床造粒法制备得到，具体为：取处方量中药提取物，加入适量水或含水乙醇，搅拌均匀，制成上药溶液；取丸芯投入流化床锅内，喷入上药溶液，得到中药微丸。

10.根据权利要求9所述的中药微丸的包衣方法，其特征在于，所述上药溶液中可进一步加入药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自滑石粉、微粉硅胶、乳糖、壳聚糖、微晶纤维素中的一种或多种。