CN109890417A - 癌的治疗和/或预防用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与CAPRIN‑1蛋白质有免疫反应性的抗体或其片段、和免疫激活因子结合而成的缀合物,以及以包含该缀合物作为有效成分为特征的比现有的抗体或抗体和免疫激活因子的缀合物抗肿瘤活性优异的用于癌的治疗和/或预防的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及针对CAPRIN-1蛋白质的抗体与免疫激活因子的缀合物,以及使用该缀合物的作为癌的治疗和/或预防剂等的医药用途。
背景技术
以癌细胞上的特异抗原蛋白质为靶标的各种抗体药物由于其癌特异性,而作为副作用少的癌治疗药被应用于癌治疗。例如,多种实体癌的细胞膜表面表达细胞质增殖相关蛋白1(Cytoplasmic-activation and proliferation-associateed protein 1,CAPRIN-1),已知针对该CAPRIN-1蛋白质的抗体有望作为癌的治疗和/或预防用药物用途(专利文献1)。
近年来,进行了增强这些抗体药物的药效的研究,特别是将针对细胞直接具有强杀伤能力的药物与抗体缀合而成的抗体-药物偶联物(ADC)的开发盛行(非专利文献1和2)。作为ADC的例子,对已有抗体药物曲妥珠单抗连接对细胞显示杀伤性的药物美坦辛(DM1)而成的KADCYLA(注册商标)(Trastuzumab emtansine)、对抗CD30单克隆抗体连接一甲基澳瑞他汀E(MMAE)而成的ADCETRIS(注册商标)(Brentuximab vedotin)用于一部分癌的治疗,与现有的治疗法相比显示生存率的延长,显示了相对于已有癌治疗法的有用性(非专利文献3和4)。
另外,别的例子中,还实施了在针对癌的抗体药物上缀合免疫激活因子而尝试药效的增强的研究。例如,通过使免疫激活因子之一Resiquimod(雷西莫特)结合于已有的抗体药物曲妥珠单抗、西妥昔单抗而得的缀合物,或以CD20为靶标抗原的抗体药物利妥昔单抗与各种免疫激活因子的缀合物,在动物模型中确认了抗体的药效增强效果(专利文献2和3)。
如上所述,通过将各种因子与各种抗体缀合而进行了针对癌的抗体药物的药效增强的尝试,但没有得到使各种癌完全退缩那样的强抗肿瘤效果。另外,也未显示预防癌的复发、转移的效果等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2010/016526
专利文献2:WO2014/012479
专利文献3:美国专利8951528号
非专利文献
非专利文献1:Lancet Oncol 2016;17:e256-62
非专利文献2:Pharm Res.2015 Nov;32(11):3526-40
非专利文献3:New England Journal of Medicine 467;19(8),2012
非专利文献4:MAbs 2012;4(4):458-65
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供增强针对在癌细胞的细胞膜表面表达的CAPRIN-1蛋白质的抗体或其片段的抗肿瘤效果的手段。
用于解决课题的手段
本发明者进行深入研究的结果发现,针对CAPRIN-1蛋白质的抗体或其片段与免疫激活因子的缀合物与单独的针对CAPRIN-1蛋白质的抗体或其片段单独相比发挥极强的抗肿瘤效果,进而在针对CAPRIN-1蛋白质的抗体或其片段上缀合免疫激活因子时的抗肿瘤效果的增强效果与在已有的癌抗体药物上缀合免疫激活因子时的抗肿瘤效果的增强效果相比显著优异,从而完成了本发明。
具体地,本发明具有以下(1)~(14)的特征。
(1)抗体或其片段与免疫激活因子结合而成的缀合物,所述抗体或其片段与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性,所述CAPRIN-1蛋白质具有序列号2~30中的偶数序列号的任一项所示的氨基酸序列、或与该氨基酸序列有80%以上的序列同一性的氨基酸序列。
(2)根据(1)所述的缀合物,所述抗体或其片段与CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性,所述CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有序列号31~35、296~299、308、309的任一项所示的氨基酸序列、或与该氨基酸序列有80%以上的序列同一性的氨基酸序列。
(3)根据(1)或(2)所述的缀合物,所述抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。
(4)根据(1)~(3)的任一项所述的缀合物,所述抗体或其片段是以下(A)~(M)的任一项,
(A)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号36、37和38的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号40、41和42的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CD3,
(B)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号44、45和46的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号48、49和50的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(C)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号52、53和54的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号56、57和58的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(D)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号60、61和62的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号64、65和66的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(E)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号170、171和172的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号173、174和175的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(F)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号176、177和178的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号179、180和181的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(G)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号182、183和184的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号185、186和187的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(H)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号188、189和190的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号191、192和193的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(I)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号146、147和148的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号149、150和151的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(J)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号272、273和274的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号275、276和277的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(K)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号290、291和292的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号293、294和295的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(L)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号301、302和303的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号305、306和307的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),
(M)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号134、135和136的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3),所述轻链可变区包含序列号137、138和139的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)。
(5)根据(1)~(4)的任一项所述的缀合物,所述抗体或其片段是以下(a)~(ak)的任一项,
(a)重链可变区包含序列号39的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号43的氨基酸序列的抗体或其片段,
(b)重链可变区包含序列号47的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号51的氨基酸序列的抗体或其片段,
(c)重链可变区包含序列号55的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号59的氨基酸序列的抗体或其片段,
(d)重链可变区包含序列号63的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号67的氨基酸序列的抗体或其片段,
(e)重链可变区包含序列号68的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号69的氨基酸序列的抗体或其片段,
(f)重链可变区包含序列号70的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号71的氨基酸序列的抗体或其片段,
(g)重链可变区包含序列号72的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号73的氨基酸序列的抗体或其片段,
(h)重链可变区包含序列号74的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号75的氨基酸序列的抗体或其片段,
(i)重链可变区包含序列号76的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号77的氨基酸序列的抗体或其片段,
(j)重链可变区包含序列号78的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号79的氨基酸序列的抗体或其片段,
(k)重链可变区包含序列号80的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号81的氨基酸序列的抗体或其片段,
(l)重链可变区包含序列号82的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号83的氨基酸序列的抗体或其片段,
(m)重链可变区包含序列号84的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号85的氨基酸序列的抗体或其片段,
(n)重链可变区包含序列号86的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号87的氨基酸序列的抗体或其片段,
(o)重链可变区包含序列号88的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号89的氨基酸序列的抗体或其片段,
(p)重链可变区包含序列号90的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号91的氨基酸序列的抗体或其片段,
(q)重链可变区包含序列号92的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号93的氨基酸序列的抗体或其片段,
(r)重链可变区包含序列号94的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号95的氨基酸序列的抗体或其片段,
(s)重链可变区包含序列号96的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号97的氨基酸序列的抗体或其片段,
(t)重链可变区包含序列号98的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号99的氨基酸序列的抗体或其片段,
(u)重链可变区包含序列号100的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号101的氨基酸序列的抗体或其片段,
(v)重链可变区包含序列号102的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号103的氨基酸序列的抗体或其片段,
(w)重链可变区包含序列号104的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号105的氨基酸序列的抗体或其片段,
(x)重链可变区包含序列号106的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号107的氨基酸序列的抗体或其片段,
(y)重链可变区包含序列号108的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号109的氨基酸序列的抗体或其片段,
(z)重链可变区包含序列号110的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号111的氨基酸序列的抗体或其片段,
(aa)重链可变区包含序列号112的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号113的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ab)重链可变区包含序列号114的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号115的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ac)重链可变区包含序列号116的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号117的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ad)重链可变区包含序列号118的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号119的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ae)重链可变区包含序列号120的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号121的氨基酸序列的抗体或其片段,
(af)重链可变区包含序列号122的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号123的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ag)重链可变区包含序列号124的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号125的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ah)重链可变区包含序列号126的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号127的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ai)重链可变区包含序列号128的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号129的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ai)重链可变区包含序列号130的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号131的氨基酸序列的抗体或其片段,
(aj)重链可变区包含序列号132的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号133的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ak)重链可变区包含序列号300的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号304的氨基酸序列的抗体或其片段。
(6)根据(1)~(5)的任一项所述的缀合物,所述抗体是人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体。
(7)根据(1)~(6)的任一项所述的缀合物,所述免疫激活因子是与Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)、RIG样受体或C型凝集素受体(CLR)结合的配基或激动剂。
(8)根据(7)所述的缀合物,所述Toll样受体(TLR)是TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9或TLR10。
(9)根据(7)或(8)项所述的缀合物,与所述Toll样受体(TLR)结合的配基或激动剂或其衍生物是以下(i)~(vii)的任一项,
(i)选自肽聚糖、脂蛋白、脂多糖和酵母聚糖中的与TLR2结合的配基或激动剂,
(ii)选自poly(I:C)和poly(A:U)中的与TLR3结合的配基或激动剂,
(iii)选自脂多糖(LPS)、HSP60、RS09和MPLA中的与TLR4结合的配基或激动剂,
(iv)选自鞭毛蛋白和FLA中的与TLR5结合的配基或激动剂,
(v)选自咪唑喹啉类化合物和单链RNA中的与TRL7或TRL8结合的配基或激动剂,
(vi)选自细菌DNA、非甲基化CpGDNA、疟原虫色素即hemozorin、ODN1585、ODN1668、ODN1668和ODN1826中的与TRL9结合的配基或激动剂,
(vii)选自激动蛋白抑制蛋白即profilin和尿路致病菌即uropathogenicbacteria中的与TRL10结合的配基或激动剂。
(10)根据(1)~(9)的任一项所述的缀合物,所述抗体或其片段与所述免疫激活因子介由接头结合。
(11)用于癌的治疗和/或预防的药物组合物,包含(1)~(10)的任一项所述的缀合物作为有效成分。
(12)根据(11)所述的药物组合物,所述癌是在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质的癌。
(13)根据(11)或(12)所述的药物组合物,所述癌是选自乳癌、肾癌、胰癌、大肠癌、肺癌、脑瘤、胃癌、子宫癌、卵巢癌、***癌、膀胱癌、食道癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胆囊癌、肉瘤、肥大细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、尤文氏瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、甲状腺癌和头颈癌中的癌。
(14)癌的治疗和/或预防方法,包括将(1)~(10)的任一项所述的缀合物、(11)~(13)的任一项所述的药物组合物施与受试者的步骤。
发明的效果
本发明所涉及的缀合物不仅与单独的针对CAPRIN-1蛋白质的抗体相比发挥极强的抗肿瘤效果,而且具有比到目前为止已知的癌抗体药物与免疫激活因子的缀合物都优异的抗肿瘤效果。另外,由本发明所涉及的缀合物产生的抗肿瘤效果的增强效果与已有的在癌抗体药物上缀合了免疫激活因子时的抗肿瘤效果的增强效果相比也优异。因此,本发明所涉及的缀合物对癌的治疗、预防是有效的。
具体实施方式
本发明中使用的针对CAPRIN-1蛋白质的抗体或其片段(以下,称为“抗CAPRIN-1抗体”)与免疫激活因子的缀合物的抗肿瘤活性如后所述,通过在生物体内调查对荷癌动物的肿瘤增殖抑制来评价。
本发明中“缀合物”是指抗体与免疫激活因子通过共价键连接而成的复合物。抗体与免疫激活因子的结合也可以是介由接头的结合。
形成本发明所涉及的上述缀合物的抗CAPRIN-1抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体,优选为单克隆抗体,只要本发明的缀合物能够发挥抗肿瘤活性,就可以是任何种类的抗体,抗体是重组抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、非人动物抗体。
形成本发明所涉及的上述缀合物的免疫激活因子只要是能激活免疫细胞的因子即可,优选为与Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)、RIG样受体、C型凝集素受体(CLR)结合的配基、激动剂或其衍生物。更优选为与Toll样受体(TLR)结合的配基或激动剂及其衍生物。
另外,本发明中作为癌的治疗和/或预防的对象的受试者是人、宠物、家畜类、竞技用动物等哺乳动物,优选的受试者是人。
以下对于本发明所涉及的抗CAPRIN-1抗体、免疫激活因子、抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物、使用了缀合物的药物组合物以及癌的治疗和/或预防方法进行说明。
<抗CAPRIN-1抗体>
与本发明中使用的抗CAPRIN-1抗体具有免疫反应性的、具有序列号2~30中的偶数序列号的任一项所示的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质中的、序列号6、8、10、12和14所示的氨基酸序列是犬的CAPRIN-1蛋白质的氨基酸序列,序列号2和4所示的氨基酸序列是人的CAPRIN-1蛋白质的氨基酸序列,序列号16所示的氨基酸序列是牛的CAPRIN-1蛋白质的氨基酸序列,序列号18所示的氨基酸序列是马的CAPRIN-1蛋白质的氨基酸序列,序列号20~28所示的氨基酸序列是小鼠的CAPRIN-1蛋白质的氨基酸序列,序列号30所示的氨基酸序列是鸡的CAPRIN-1蛋白质的氨基酸序列。
另外,本发明中使用的抗CAPRIN-1抗体也可以是与相对于所述序列号2~30中的偶数序列号的任一项所示的氨基酸序列有80%以上、优选为90%以上、更优选为95%以上、进一步优选为99%以上的序列同一性的CAPRIN-1蛋白质的变异体有免疫反应性的抗体。这里,“%序列同一性”是将2个序列在导入间隙或不导入间隙的情况下以形成最大的类似度(或一致度)的方式比对(排列)时,相同氨基酸(或碱基)相对于氨基酸(或碱基)的总数(包含间隙的数)的百分比(%)。
本发明中用于制作缀合物的抗CAPRIN-1抗体是指与CAPRIN-1蛋白质的全长或其片段具有免疫反应性的抗体或其片段。这里,“免疫反应性”是指在生物体内抗体与CAPRIN-1蛋白质或其部分多肽结合的特性。
本发明中使用的抗CAPRIN-1抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体。
与CAPRIN-1蛋白质的全长或其片段具有免疫反应性的多克隆抗体(抗CAPRIN-1多克隆抗体)可以通过例如将天然的CAPRIN-1蛋白质、或与GST等的融合蛋白质、或其部分肽免疫小鼠、产生人抗体的小鼠、大鼠、兔、鸡等,获得血清。将所得的血清通过例如硫酸铵沉淀、蛋白A、蛋白G、DEAE离子交换柱、偶联了CAPRIN-1蛋白质或部分肽的亲和柱等而获得。
关于上述免疫中使用的CAPRIN-1蛋白质的全长或其片段,CAPRIN-1及其同源物的碱基序列和氨基酸序列例如可以通过登录GenBank(美国NCBI),利用BLAST、FASTA等算法(Karlin and Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:5873-5877,1993;Altschul etal.,Nucleic Acids Res.25:3389-3402,1997)来得到。另外,其CAPRIN-1蛋白质的制作方法可以通过参照WO2014/012479获得,也可以使用表达CAPRIN-1蛋白质的细胞等。
与CAPRIN-1蛋白质的全长或其片段具有免疫反应性的单克隆抗体(抗CAPRIN-1单克隆抗体)例如可以通过将表达CAPRIN-1的乳癌细胞SK-BR-3、CAPRIN-1蛋白质的全长或其片段等施与小鼠进行免疫,将从该小鼠分离的脾脏细胞与骨髓瘤细胞,从所得的融合细胞(杂交瘤)选择产生抗CAPRIN-1单克隆抗体的克隆,从而获得。由所选择的杂交瘤产生的抗体可以通过与前述的多克隆抗体的纯化方法同样的方法获得。
本发明中使用的抗体包含人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、非人动物抗体。
人抗体可以将感染了EB病毒的人淋巴细胞用蛋白质、蛋白质表达细胞或其溶解物致敏,使致敏淋巴细胞与来源于人的U266细胞等骨髓瘤细胞进行细胞融合,从融合细胞获得与CAPRIN-1蛋白质的全长或其片段具有免疫反应性的抗体。
人源化抗体是也称为重构(reshaped)人抗体的改变抗体。人源化抗体通过将来源于免疫动物的抗体的互补决定区移植到人抗体的互补性决定区中来构建。作为其一般方法的基因重组方法也是广为人知的技术。具体来说,通过PCR法,由以末端部具有重叠部分的方式制作的数个寡核苷酸,合成以将例如小鼠抗体、兔抗体的互补决定区与人抗体的框架区连接的方式设计的DNA序列。将所得的DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接,接着整合到表达载体中,将其导入宿主而使其产生,从而得到人源化抗体(参照欧洲专利申请公开第EP239400号、国际公开号WO96/02576)。介由互补决定区连接的人抗体的框架区可以选择使互补性决定区形成良好的抗原结合部位的框架区。根据需要,也可以替换抗体的可变区中的框架区的氨基酸,以使重构人抗体的互补性决定区形成适当的抗原结合部位(Sato K.etal.,Cancer Research1993,53:851-856)。另外,也可以替换为来源于各种人抗体的框架区(参照国际公开号WO99/51743)。
抗体(免疫球蛋白)通常是至少包含2条重链和2条轻链的杂多聚体糖蛋白质。抗体由2条相同的轻链和2条相同的重链构成。重链在一端具有重链可变区,几个恒定区与其相连。轻链在一端具有轻链可变区,几个恒定区与其相连。可变区显示被称为互补决定区(CDR)的特定可变区,对抗体赋予结合特异性。可变区中相对保守的部分被称为框架区(FR)。完整的重链和轻链的可变区包含分别由3个CDR(CDR1~CDR3)连接而成的4个FR。
此外,来源于人的重链和轻链的恒定区和可变区的序列可以从例如NCBI(美国:GenBank、UniGene等)获得,例如,人IgG1的重链恒定区可以参照登记号J00228的序列,人IgG2的重链恒定区可以参照登记号J00230的序列,人轻链κ恒定区可以参照登记号V00557、X64135、X64133等的序列,人轻链λ恒定区可以参照登记号X64132、X64134等的序列。
嵌合抗体是将来源于不同动物的序列组合而制作的抗体,例如,包含小鼠抗体的重链可变区和轻链可变区以及人抗体的重链可变区和轻链可变区的恒定区的抗体等。嵌合抗体的制作可以使用公知的方法进行,例如可以通过将编码抗体V区的DNA与编码人抗体C区的DNA连接,将其整合到表达载体中并导入宿主,而使其产生,从而得到。
非人动物抗体可以按照公知的方法使致敏抗原免疫动物,作为一般的方法,通过将致敏抗原注射到小鼠等的动物的腹腔内或皮内或皮下来获得。注射致敏抗原时,可以与以CFA(弗氏完全佐剂)为代表的各种佐剂适量混合而对动物多次施与。免疫动物,确认了血清中含有抗CAPRIN-1抗体之后获得血清,如前所述,通过硫酸铵沉淀、蛋白A、蛋白G、DEAE离子交换柱、偶联了CAPRIN-1蛋白质或部分肽的亲和柱等而获得。另外,在从非人动物获得单克隆抗体时,可以通过从免疫后的动物采集免疫细胞,与骨髓瘤细胞进行细胞融合来获得。所述免疫细胞与骨髓瘤细胞的细胞融合可以依照公知的方法进行(参照Kohler,G.andMilstein,C.Methods Enzymol.(1981)73,3-46)。
本发明中使用的抗体也可以作为从杂交瘤克隆抗体基因,整合到适当的载体中,将其导入宿主,使用基因重组技术使其产生的基因重组型抗体获得(参照Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published inthe United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD,1990)。
用于获得本发明的缀合物的抗CAPRIN-1抗体也可以是将可变区(例如FR)、恒定区中的氨基酸替换成其他氨基酸而得的抗体。氨基酸替换为1或多个、例如小于15个、小于10个、8个以下、6个以下、5个以下、4个以下、3个以下、或2个以下的氨基酸、优选为1~9个氨基酸的替换,替换后的抗体应当是与未替换抗体相比,对抗原特异地结合的性质、与抗原的结合亲和性为同等或其以上,对人应用时不发生排斥反应的抗体。
本发明中使用的抗CAPRIN-1抗体与癌细胞表面上的CAPRIN-1蛋白质的结合亲和性越高,则越能期待更强的抗肿瘤效果。期望结合常数(亲和常数)Ka(kon/koff)优选为至少107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少1011M-1、至少5×1011M-1、至少1012M-1、或至少1013M-1。
本发明中使用的抗CAPRIN-1抗体通过将抗体的重链恒定区的氨基酸替换1个、2个或数个,或除去与结合于重链恒定区的N-糖苷键糖链中的N-乙酰葡糖胺结合的岩藻糖,能够提高抗CAPRIN-1抗体对效应细胞的结合力。上述可以是单独的氨基酸替换,另外,也可以是与结合了岩藻糖的抗体的组合物。
将重链恒定区的氨基酸替换了1个、2个或数个的抗体可以参照例如WO2004/063351、WO2011/120135、美国专利8388955、WO2011/005481、美国专利6737056、WO2005/063351来制作。
除去了重链恒定区中的N-糖苷键糖链中的N-乙酰葡糖胺所附带的岩藻糖的抗体或产生该抗体的细胞,可以参照美国专利6602684号、欧洲专利1914244、美国专利7579170来制作。除去了与结合于重链恒定区的N-糖苷键糖链中的N-乙酰葡糖胺结合的岩藻糖的抗体和结合了岩藻糖的抗体的组合物或产生该组合物的细胞,可以参照例如美国专利8642292号来制作。
本发明中使用的抗CAPRIN-1多克隆抗体、抗CAPRIN-1单克隆抗体、抗体的制作方法、纯化方法以及用于免疫的CAPRIN-1蛋白质或其部分多肽的制作方法可以参照WO2010/016526、WO2011/096517、WO2011/096528、WO2011/096519、WO2011/096533、WO2011/096534、WO2011/096535、WO2013/018886、WO2013/018894、WO2013/018892、WO2013/018891、WO2013/018889、WO2013/018883、WO2013/125636、WO2013/125654、WO2013/125630、WO2013/125640、WO2013/147169、WO2013/147176以及WO2015/020212获得。
作为本发明中的抗CAPRIN-1抗体的具体例,可列举前述的WO2010/016526、WO2011/096517、WO2011/096528、WO2011/096519、WO2011/096533、WO2011/096534、WO2011/096535、WO2013/018886、WO2013/018894、WO2013/018892、WO2013/018891、WO2013/018889、WO2013/018883、WO2013/125636、WO2013/125654、WO2013/125630、WO2013/125640、WO2013/147169、WO2013/147176以及WO2015/020212中记载的抗CAPRIN-1抗体,但作为优选的抗CAPRIN-1抗体可列举以下抗体。
与具有序列号2或序列号4所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性为80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上、更进一步优选为99%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。
与具有序列号31所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性为80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号36、37和38的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号40、41和42的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段;或者含有包含序列号140、141和142的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号143、144和145的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段;或者含有包含序列号164、165和166的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号167、168和169的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号39的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号43的氨基酸序列的抗体或其片段;或者重链可变区包含序列号70的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号71的氨基酸序列的抗体或其片段;或者重链可变区包含序列号78的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号79的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号33所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性为80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号60、61和62的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号64、65和66的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段;或者重链可变区包含序列号63的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号67的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号32所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号52、53和54的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号56、57和58的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号55的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号59的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号34所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号170、171和172的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号173、174和175的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段;或者含有包含序列号176、177和178的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号179、180和181的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号80的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号81的氨基酸序列的抗体或其片段;或者重链可变区包含序列号82的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号83的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号35所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号182、183和184的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号185、186和187的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段;或者含有包含序列号188、189和190的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号191、192和193的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号84的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号85的氨基酸序列的抗体或其片段;或者重链可变区包含序列号86的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号87的氨基酸序列的抗体或其片段。
含有包含序列号44、45和46的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号48、49和50的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为重链可变区包含序列号47的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号51的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号296所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号146、147和148的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号149、150和151的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号72的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号73的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号297所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号272、273和274的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号275、276和277的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号114的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号115的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号298所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号290、291和292的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号293、294和295的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号120的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号121的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号299所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号301、302和303的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号305、306和307的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号300的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号304的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号308所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号134、135和136的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号137、138和139的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号68的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号69的氨基酸序列的抗体或其片段。
与具有序列号309所示的氨基酸序列或相对于该氨基酸序列的序列同一性80%以上(优选为85%以上、更优选为90%以上、进一步优选为95%以上)的氨基酸序列的CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性的抗体或其片段。优选为含有包含序列号134、135和136的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的重链可变区、和包含序列号137、138和139的互补决定区(分别为CDR1、CDR2和CDR3)的轻链可变区,且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段。更优选为重链可变区包含序列号68的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号69的氨基酸序列的抗体或其片段。
另外,还优选使用以下的抗CAPRIN-1抗体。
重链可变区包含序列号68的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号69的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号70的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号71的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号72的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号73的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号74的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号75的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号76的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号77的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号78的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号79的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号80的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号81的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号82的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号83的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号84的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号85的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号86的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号87的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号88的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号89的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号90的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号91的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号92的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号93的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号94的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号95的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号96的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号97的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号98的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号99的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号100的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号101的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号102的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号103的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号104的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号105的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号106的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号107的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号108的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号109的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号110的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号111的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号112的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号113的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号114的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号115的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号116的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号117的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号118的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号119的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号120的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号121的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号122的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号123的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号124的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号125的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号126的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号127的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号128的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号129的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号130的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号131的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号132的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号133的氨基酸序列的抗体或其片段。
重链可变区包含序列号300的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号304的氨基酸序列的抗体或其片段。
在后述的实施例中,使用针对CAPRIN-1蛋白质的全长、在癌细胞的细胞膜表面表达的区域的部分多肽的上述多克隆抗体以及单克隆抗体制作了与免疫激活因子的缀合物,确认了其强的抗肿瘤效果。
<免疫激活因子>
本发明所涉及的免疫激活因子在这里是激活各种免疫细胞的因子,是指能够维持、增强该细胞的免疫功能的天然化合物、核酸或天然化合物。这里所说的“免疫细胞”是指T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、树突状细胞、粒细胞、巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞、朗格汉斯细胞及其前体细胞群、存在于肿瘤内的上述免疫细胞群。
作为本发明中使用的免疫激活因子不特别限制,但作为具体例,可列举与Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)、RIG样受体或C型凝集素受体(CLR)结合的配基或激动剂。
作为与Toll样受体(TLR)结合的配基或激动剂的具体例,可列举与TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10结合的配基或激动剂。
作为与TLR2结合的配基或激动剂的具体例,可列举选自肽聚糖、脂蛋白、脂多糖和酵母聚糖中的物质。
作为与TLR3结合的配基或激动剂的具体例,可列举选自poly(I:C)和poly(A:U)、polyICLC(Hiltonol)和Ampligen(安普利近)中的物质。
作为与TLR4结合的配基或激动剂的具体例,可列举选自脂多糖(LPS)、HSP60、RS09、MPLA(Monophosphoryl lipid A from Salmonella minnesota R595,来自明尼苏达沙门氏菌R595的单磷酰基脂A)、GLA-SE、G100和MPLA中的物质。
作为与TLR5结合的配基或激动剂的具体例,可列举选自鞭毛蛋白和FLA中的物质。
作为与TLR7或TLR8结合的配基或激动剂的具体例,可列举咪唑喹啉类化合物等低分子化合物、单链RNA等,作为它们的具体例,可列举Imiquimod(咪喹莫特)、Resiquimod(雷西莫特)、Loxorbine、852A、854A、S-34240、Motolimod(VTX-2337)、DSR-6434、GS-9620、ANA773、AZD8848/DSP-3025、GSK2245035、Gardiquimod、CL264、UC-1V150、CL075、CL097、CL307、CL347、3M-003、3M-0043、3M-052、CL264、IV209、ORN R-2176-dT、Poly(dT)、ORN R-0006、ORN R-0002、ORN R-2336、PolyU、ORN R-1886、polyG3、DSR6434、RWJ21757、SM324405、p-IMDQ、m-IMDQ和GSK2245035。
作为与TLR9结合的配基或激动剂的具体例,可列举选自细菌DNA、非甲基化CpGDNA、疟原虫色素(hemozoin)、ODN1585、ODN1668、ODN1668、Lefitolimod(MGN1703)、SD-101、CYT003、CPG7909、DUK-CPG-001和ODN1826中的物质。
作为与TLR10结合的配基或激动剂的具体例,可列举选自激动蛋白抑制蛋白(profilin)和尿路致病菌(uropathogenic bacteria)中的物质。
所述与Toll样受体(TLR)结合的配基或激动剂中,本发明中优选使用与TLR7或TLR8结合的配基或激动剂,作为与TLR7或TLR8结合的配基或激动剂,更优选使用选自咪唑喹啉类化合物和单链RNA中的与TRL7或8结合的配基或激动剂,进一步优选使用选自咪唑喹啉类化合物中的与TRL7或8结合的配基或激动剂。
作为所述咪唑喹啉类化合物的优选的具体例,例如有美国专利8951528号所述的化合物、WO2015/103989中记载的化合物,可列举例如,1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(Imiquimod(咪喹莫特))、1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(Gardiquimod(嘎德莫特))、N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(PF-4878691)、4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇(Resiquimod)、4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇、1-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇、N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]eyhoxy}乙基)-n’-苯脲、1-2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、1-{4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n’-环己基脲、N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-n’-(3-氰基苯基)硫脲、N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺、2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,但只要是与TLR7或TLR8结合的,就不特别限定。
作为与NOD样受体(NLR)结合的配基或激动剂的具体例,可列举例如,M-TriDAP、PGN,此外,可列举针对NOD1的配基或激动剂,例如Tri-DAP、iE-DAP、C12-iE。另外,可列举针对NOD2的配基或激动剂即MDP、N-糖基-MDP、Murabutide(莫拉布胺)、M-TriLyS-D-ASN、M-TriLYS、L18-MDP。
作为与RIG样受体结合的配基或激动剂的具体例,可列举例如,5’ppp-dsRNA、poly(dA:dT)、poly(dG:dC)、poly(I:C)。
作为与C型凝集素受体(CLR)结合的配基或激动剂的具体例,可列举海藻糖6,6-二(二十二烷酸)盐、酵母聚糖、WGP、HKSC、HKCA以及curdlan(可得然胶)AL。
<抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物>
本发明中,抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物中的抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的结合形态只要是能够维持对癌的抗肿瘤活性的形态就不特别限制,但优选为在抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子之间形成接头结构的结合形态。
这里,接头是指能够将抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子结合的化合物。可以使用各种公知的接头,也可以对激活因子侧的结构进行适当的化学修饰而直接结合。
接头的种类以及结合方法的详细可以依据公知的方法进行(例如,参照GregT.Hermanson Bioconjugate Techniques,Third Edition以及WO2004010957、WO2014/012479)。
本发明的实施方式中,抗CAPRIN-1抗体、免疫激活因子以及接头所附属的反应基可列举以下物质。
作为修饰抗体的氨基酸序列或氨基酸的糖蛋白质所附属的反应基,只要没有进行特别的化学的修饰,则可列举伯胺(ε-氨基)、羧基、硫羟基(巯基)、羰基(酮或醛)以及羟基。伯胺存在于多肽的N末端、赖氨酸残基的侧链,在生理条件下为正电荷,通常存在于蛋白质的外侧,因而能够不改变蛋白质的结构地用于结合。羧基存在于多肽的C末端、天冬氨酸以及谷氨酸的侧链。巯基存在于半胱氨酸的侧链,形成维持蛋白质的高级结构的二硫键。酮或醛基通过用偏高碘酸钠氧化糖基而在糖蛋白质中制作。
本发明的缀合物通过在位于抗体的所述反应基上使接头结合,使结合了接头的免疫激活因子结合,或直接在抗体上结合免疫激活因子来制作。
作为接头以及免疫激活因子所附属的反应基可列举下述物质。
作为能够与胺反应的反应基的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、酰亚胺酯、五氟苯基酯、羟基甲基膦、异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰叠氮、N-羟基酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸脂、芳基、酰亚胺酯、碳二亚胺以及羧酸酐。
作为能够与羧基以及胺反应的反应基的碳二亚胺、重氮烷、重氮乙酰化合物、羰基二咪唑。
作为能够与硫羟基反应的反应基的马来酰亚胺、卤代乙酰胺、二硫化吡啶、硫代砜、乙烯基砜、卤代乙酰基、氮丙啶、丙烯酰基、芳基。
作为能够与醛反应的反应基的酰肼、烷氧基胺。作为能够与羟基反应的反应基的环氧基、环氧乙烷、羰基二咪唑、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸脂、N-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸酯、异氰酸酯。
作为能够与羟基反应的反应基的异氰酸酯。
作为光反应性的反应基的双吖丙啶(diazirine)、芳基叠氮化物、芳基、苯酚(benzophenol)、重氮化合物。
作为具有上述反应基的接头,具体可列举以下接头。
作为具有相同反应基末端的接头,可使用以N-羟基琥珀酰亚胺酯作为反应基的接头(例如二琥珀酰亚胺戊二酸酯(DSG)、二琥珀酰亚胺辛二酸酯(DSS)、双(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BS3)、三(琥珀酰亚胺)氨基三乙酸酯(TSAT)、PEG化的双(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BS(PEG)5、BS(PEG)9)、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)(DSP)、(DTSSP)、(EGS)、(磺基-EGS)、(DMA)、(DMP)、(DMS)、(DTBP)、(DFDNB)、(DST)、(BSOCOES)、(EGS)、(磺基-EGS))以及以马来酰亚胺作为反应基的接头(例如(BMOE)、(BMB)、(BMH)、(TMEA)、(BM(PEG)2)、(BM(PEG)3)、(DTME)、(DMDB))。
作为具有不同反应基末端的主要接头,可使用以NHS酯和马来酰亚胺作为反应基的接头(例如AMAS、BMPS、GMBS、磺基-MBS、MBS、磺基-MBS、SMCC、磺基-SMCC、EMCS、磺基-EMCS、SMPB、磺基-SMPB、SMPH、LC-SMCC、磺基-KMUS、SM(PEG)2、SM(PEG)4、SM(PEG)6、SM(PEG)8、SM(PEG)12、SM(PEG)24)、以NHS酯与吡啶基二硫羟基作为反应基的接头(例如,SPDP、LC-SPDP、磺基-LC-SPDP、SMPT、PEG4横SPDP、PEG12-SPDP)、以NHS酯与卤代乙酰基作为反应基的接头(例如SIA、SBAP、SIAB、磺基-SIAB)、以NHS酯与芳基叠氮化物作为反应基的接头(例如ANB-NOS、磺基-SANPAH、ATFB)、以NHS酯与双吖丙啶(diazirine)作为反应基的接头(例如SDA、磺基-SDA、LC-SDA、SDAD、磺基-SDAD)、以碳二亚胺作为反应基的接头(例如DCC、EDC、EDAC、NHS、磺基-NHS)、以马来酰亚胺与酰肼作为反应基的接头(例如BMPH、EMCH、MPBH、KMUH)、以吡啶基二硫羟基与酰肼作为反应基的接头(例如PDPH)、以异氰酸酯与马来酰亚胺作为反应基的接头(例如PMPI)以及以NHS酯与补骨脂素作为反应基的接头(例如SPB)。
作为其他接头,可使用包含多肽的接头,例如Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB、Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB、Fmoc-PEG3-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB、Fmoc-PEG4-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB、Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB-PNP、Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP、Fmoc-PEG3-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP、Azide-PEG4-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP、Mal-PEG4-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP、Fmoc-Val-Cit-PAB-OH、Val-Cit-PAB-OH、Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP、MC-Val-Cit-PAB、MC-Val-Cit-PAB-PNP等。
另外,可使用Bis-PEG-acid(双羧基聚乙二醇)、PEGAcid(羧基聚乙二醇)(例如Acid(羧基)-PEG-TEMPO、Amino(氨基)-PEG-acid(羧基)、Amino(氨基)-PEG-CH2CO2H、Aminoxy(氨基氧基)-PEG-acid、Azido(叠氮基)-PEG-acid、Carboxy(羧基)-PEG-sulfonicacid(磺酸)、Fmoc(芴甲氧羰基)-N-amido(酰氨基)-PEG-acid、Fmoc-N-amido-PEG-CH2CO2H、Fmoc-aminooxy(氨基氧基)-PEG-acid、Hydroxy(羟基)-PEG-acid、Hydroxy-PEG-CH2CO2H、m(甲基)-PEG-acid、m-PEG-(CH2)3-acid、Methoxytrityl(甲氧基三苯甲基)-N-PEG-acid、N-Methyl(甲基)-N-(t-Boc(叔丁氧羰基))-PEG-acid、Propargyl(炔丙基)-PEG-acid、Propargyl-PEG-CH2CO2H、Propargyl-PEG-(CH2)3-acid、t-Boc-N-amido-PEG-acid、t-Boc-N-amido-PEG-CH2CO2H、t-Boc-Aminooxy-PEG-acid、Acid-PEG-PFP ester(酯)、Miscellaneous(混合的)PEGacid)、PEGPFP ester(例如,Acid-PEG-PFP ester、Bis-PEG-PFP ester)、Bis-PEG-NHS、PEGAldehyde(PEG醛)(例如,m-PEG-aldehyde(醛)、m-PEG-benzaldehyde(苯甲醛)、Ald(醛基)-PEG-acid、Ald-PEG-胺、Ald-PEG-azide(叠氮)、Ald-PEG-NH-Boc(丁氧羰基)、Ald-PEG-NHS ester、Ald-PEG-TFP ester、Ald-PEG-t-butyl(叔丁基)ester)、PEGTosylate(PEG甲苯磺酸酯)(例如,Azido-PEG-Tos(甲苯磺酸酯)、Hydroxy-PEG-Tos、m-PEG-Tos、t-Boc-Aminooxy-PEG-Tos、Trifluoroethyl(三氟乙基)-PEG-Tos、Tos-PEG-acid、Tos-PEG-CH2CO2H、Tos-PEG-alkyne、Tos-PEG-t-butyl ester、Tos-PEG-CH2CO2tBu(叔丁基)、Tos-PEG-Tos、S-acetyl(乙酰基)-PEG6-Tos、N-Tos-N-(t-butoxycarbonyl(叔丁氧羰基))-animooxy-PEG4-Tos、Ms-PEG-Ms、Ms-PEG-t-butyl ester、PEG-Ms、Propargyl-PEG-Ms)、Boc-PEG(例如,Amino-PEG-t-Boc-Hydrazide(酰肼)、Azido-PEG-t-Boc-Hydrazide、Boc-NH-PEG-NH-Boc、Bromoacetamido(溴乙酰胺基)-PEG-Boc-amine(胺)、m-PEG-ONHBoc、Mal(马来酰亚胺)-Alkyl(烷基)-t-Boc-amine、N-Boc-PEG-alcohol(醇羟基)、N-Boc-PEG-bromide(溴)、N-methyl-N-(t-Boc)-PEG-acid、t-Boc-N-amido-PEG-acid、t-Boc-N-amido-PEG-CH2CO2H、t-Boc-N-Amido-PEG-amine、t-Boc-N-amido-PEG-azide、t-Boc-N-amido-PEG-NHS ester、t-Boc-N-amido-PEG-sulfonic acid)、PEGNHS ester(例如,Acid-PEG-NHS ester、Azido-PEG-NHS ester、Bis-PEG-NHS、Fmoc-PEG-NHS ester、m-PEG-NHS ester、m-PEG-NHS Carbonate(碳酸脂)、Mal-PEG-NHS ester、Propargyl-PEG-NHS ester、t-Boc-N-amido-PEG-NHS ester、t-Butoxycarbonyl-PEG-NHSester)、Fmoc-PEG(例如Fmoc-N-amido-PEG-acid、Fmoc-NH-PEG-CH2CO2H、Fmoc-PEG-NHSester)、Biotin(生物素)PEG(例如Biotin PEG-acid、Biotin PEG-alcohol、Biotin PEG-alkyne(炔)、Biotin PEG-amine、Biotin PEG-azide、Biotin PEG-DBCO、Biotin PEG-hydrazide、Biotin-PEG-Mal、Biotin-PEG-NHS、Biotin-EDA-PEG-NHS、Biotin-PEG-oxyamine(羟基胺)、Biotin-PEG-PFP、Biotin-EDA-PEG-PFP、Biotin-PEG-Tetrazine(四嗪)、Biotin-PEG-TFP、Azide-SS-biotin、Biotin-PEG3-SS-azide、DBCO-S-S-PEG3-Biotin、Dde Biotin-PEG4-Alkyne、Dde Biotin-PEG4-Azide、Dde Biotin-PEG4-DBCO、Diazo(重氮)Biotin-PEG3-Alkyne、Diazo Biotin-PEG3-Azide、Diazo Biotin-PEG3-DBCO、Diol(二醇)Biotin-PEG3-Alkyne、Diol Biotin-PEG3-Azide、PC Biotin-PEG3-Alkyne、PC-Biotin-PEG4-PEG4-Alkyne、PC-Biotin-PEG4-PEG4-Alkyne、PC Biotin-PEG3-Azide、PC-Biotin-PEG4-PEG3-Azide、PC-Biotin-PEG4-NHS carbonate、PC DBCO-PEG3-Biotin、WSPC Biotin-PEG3-DBCO、Fmoc-Lys(biotin-PEG)-OH、Fmoc-N-amido-(PEG-biotin)-acid、TAMRA-Azide-PEG-Biotin)、PEGPhosphonate(PEG膦酸酯)、Aminooxy PEG(例如Aminooxy-PEG-acid、Aminooxy-PEG-alcohol、Aminooxy-PEG-azide、Aminooxy-PEG-bromide(溴)、Aminooxy-PEG-methane(甲烷)、Aminooxy-PEG-Propargyl、Aminooxy-PEG-t-butyl ester、Aminooxy-PEG-Thiol(硫羟基)、Bis-(Aminooxy)-PEG、t-Boc-Aminooxy-PEG-acid、t-Boc-Aminooxy-PEG-alcohol、t-Boc-Aminooxy-PEG-amine、t-Boc-Aminooxy-PEG-Azide、t-Boc-Aminooxy-PEG-Bromide、t-Boc-aminooxy-PEG-Methane、t-Boc-aminooxy-PEG-Propargyl、t-Boc-aminooxy-PEG-S-Ac(乙酸酯)、t-Boc-Aminooxy-PEG-Thiol、t-Boc-Aminooxy-PEG-Tos、Fmoc-aminooxy-PEG-acid、Trifluoroethyl(三氟乙基)-PEG-Aminooxy)、Alkyne PEG(例如,endo-BCN-PEG、exo-BCN-PEG、Propargyl-PEG-acid、Propargyl-PEG-CH2CO2H、Propargyl-PEG-(CH2)3-acid、Propargyl-PEG-(CH2)3-methyl ester、Propargyl-PEG-Acrylate、Propargyl-PEG-alcohol、Propargyl-PEG-amine、Propargyl-PEG-methylamine(甲基胺)、Aminooxy-PEG-Propargyl、Propargyl-PEG-azide、Propargyl-PEG-bromide、Propargyl-PEG-Maleimide(马来酰亚胺)、Propargyl-PEG-Ms、Propargyl-PEG-NHS ester、Propargyl-PEG-sulfonic acid、Propargyl-PEG-t-butyl ester、Propargyl-PEG-CH2CO2tBu、Propargyl-PEG-thiol、Propargyl-PEG-5-nitrophenyl carbonate(硝基苯基碳酸脂)、t-Boc-aminooxy-PEG-Propargyl、Bis-Propargyl-PEG、m-PEG-Propargyl)、AzidoPEG(例如,Azido-PEG-acid、Azido-PEG-CH2CO2H、Azido-PEG-(CH2)3-methyl ester、Azido-PEG-Acrylate(丙烯酸酯)、Azido-PEG-alcohol、Azido-PEG-(CH2)3OH、Azido-PEG-amine、Azido-PEG-azide、Azido-PEG-Maleimide、Azido-PEG-methylamine、Azido-PEG-methylester、Azido-PEG-NHS ester、Azido-PEG-CH2CO2-NHS、Azido-PEG-oxazolidin(噁唑烷)-2-one(酮)、Azido-PEG-PFP ester、Azido-PEG-phosphonic acid、Azido-PEG-phosphonicacid ethyl ester(膦酸乙酯)、Azido-PEG-sulfonic acid、Azido-PEG-t-Boc-Hydrazide、Azido-PEG-t-butyl ester、Azido-PEG-CH2CO2-t-butyl ester、Azido-PEG-TFP ester、Azido-PEG-Tos、Aminooxy-PEG-azide、Bromo(溴)-PEG-azide、Bromoacetamido-PEG-azide、Carboxyrhodamine(羧基罗丹明)110-PEG-Azide、Isothiocyanato(异硫氰酰基)-PEG-Azide、Isothiocyanato-PEG-Azide、m-PEG-azide、Propargyl-PEG-azide、TAMRA-PEG-Azide、t-Boc-N-Amido-PEG-Azide、t-Boc-Aminooxy-PEG-Azide、Thiol-PEG-Azide、Trifluoroethyl-PEG-Azide、Azido-PEG-amino acid(氨基酸)、Azido-PEG4-4-nitrophenyl carbonate、S-Acetyl(乙酰基)-PEG3-Azido、Azide(叠氮化物)、Trityl(三苯甲基)-PEG10-Azide)、Alkyne PEG、DBCO-PEG、BCN-PEG、Propargyl-PEG、Bis-PEG-acid、Bis-PEG-NHS、Bis-PEG-PFP、Bis-Propargyl-PEG、Amine-PEG-Amine、Azido-PEG-azide、Bromo-PEG、Mal PEG。
介于抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子之间的接头可以由单一种构成,也可以由多种构成。
作为制作本发明的抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物的方法,有:使用抗体的赖氨酸侧链的ε-氨基结合免疫激活因子的方法;使用将形成抗体的二硫键的半胱氨酸残基进行还原处理而形成的硫羟基而结合的方法。
在使用抗体的赖氨酸残基的ε-氨基的情况下,例如可使用使活性酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺酯)反应而形成酰胺键的方法。此时,由于抗体中存在大量的赖氨酸残基,因而该结合非特异地进行反应。
在使用抗体的半胱氨酸的侧链上存在的形成二硫键的硫羟基的情况下,可使用将抗体上的二硫键用巯基乙醇等还原剂生成硫羟基使其与马来酰亚胺或α-卤代酰胺反应的方法。另外,为了使介由硫羟基的结合稳定化,有使用例如砜苯基噁二唑、4-氰基乙炔基氧基衍生物等的方法。这些结合比利用半胱氨酸对马来酰亚胺的共轭加成反应的结合更加长时间稳定。另外,硫羟基加成于马来酰亚胺而成的酰亚胺环通过水解而开环,一旦形成酰胺键,则稳定性提高,因此也可以使用在酰亚胺基的附近具有氨基的接头。另外,还有抗体上的半胱氨酸的硫羟基形成二硫键,介由2个硫羟基在其间结合免疫激活因子等的方法。作为例子,可以使用具有能够由在β位具有2个砜的酰胺基生成的2个二硫键部位的接头或二溴马来酰亚胺形成交联型的结合。
本发明的缀合物有例如,使用作为能够在抗体的特定部位导入确定数量的硫羟基的方法的THIOMABTM技术的方法(参照Nature Biotechnology 26,925-932(2008))。
本发明的缀合物例如,可以通过将抗体使用还原剂二硫苏糖醇(DTT)在磷酸缓冲液中还原,获得具有硫羟基反应基的抗体,从而形成与免疫激活因子的缀合物。除了使用还原剂的方法之外,还可以通过导入特劳特试剂(Traut's Reagent)(2-亚氨基硫烷、N-琥珀酰亚胺S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA))而对抗体的赖氨酸残基上的伯胺附加硫羟基而获得。
附加于抗体的硫羟基量例如可以通过将包含5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)和SH基的试样溶液混合磷酸缓冲液(pH8.0)和蒸馏水,添加溶解在磷酸缓冲液、Good’s缓冲液或Tris缓冲液中的DTNB溶液,孵育一定时间后,测定412nm的吸光度来定量(参照G.L.Ellman,Arch.Biochem.Biophys.,82,70(1959))。
通过还原处理抗体的二硫键被切断而附加的硫羟基优选进行用于防止二硫键再次形成的处理(封端)。封端可以使用例如N-乙基马来酰亚胺(NEM)、碘乙酰胺(2-iodoacetamide(IAA))。
为了使用附加于抗体的硫羟基结合免疫激活因子而形成缀合物,可以通过公知的方法进行。具体地,例如,可以通过使用具有马来酰亚胺基的接头试剂、具有溴乙酰胺基的接头试剂作为与经还原处理的抗体的硫羟基特异地结合的接头试剂,来进行结合。例如作为具有马来酰亚胺基的接头可使用N-琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-甲酸酯(SMCC)。此时,通过使免疫激活因子存在氨基,与SMCC的N-琥珀酰亚胺基形成酰胺键,从而能够获得缀合物。
作为其他实施方式,可以先对激活因子上存在的氨基使用SMCC形成酰胺键,然后使附加于抗体侧的硫羟基与结合了免疫激活因子的SMCC的马来酰亚胺基反应,获得缀合物。
另外作为其他实施方式,也可以通过使用2个接头来形成抗体与免疫激活因子的缀合物。例如,制作使抗体侧的赖氨酸残基上存在的伯氨基与SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫代乙酸酯)的N-琥珀酰亚胺基形成酰胺键而得的物质,对抗体附加硫羟基,使SMCC与免疫激活因子侧存在氨基或按照常规方法附加了氨基的免疫激活因子反应,合成与SMCC上的N-琥珀酰亚胺基形成了酰胺键的物质,使结合了免疫激活因子的SMCC上的马来酰亚胺基与结合了抗体的SATA上的硫羟基反应,从而获得缀合物。
作为其他实施方式,可列举在抗体与免疫激活因子的缀合物的制作中使用例如马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲基氧基羰基(MC-Val-Cit-PAB)作为接头的方法。MC-val-Cit-PAB是能够被细胞内的蛋白酶(例如组织蛋白酶B)切断的接头。预先对溶解在磷酸缓冲液中的抗体使用DTT等附加硫羟基。另一方面使具有氨基的免疫激活因子与MC-Val-Cit-PAB上的苯甲基氧基羰基(PAB)反应,制作结合了MC-val-Cit-PAB的免疫激活因子,使其与前述的附加了硫羟基的抗体反应,从而可以获得缀合物。
进一步作为别的实施方式,使抗体的赖氨酸残基上的伯氨基结合SATA并附加硫羟基,另一方面使琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)与具有氨基的免疫激活因子反应,与SPDP上的N-琥珀酰亚胺基形成酰胺键
为了获得包含结合了接头的抗体的组合物,例如可以通过进行凝胶过滤层析等,分级与结合接头之前的抗体相比更高分子化的峰。
本发明的抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物的与每1个抗体结合的免疫激活因子的数,可以基于公知的方法使用质量分析、ELISA法、电泳法以及HPLC等的方法而特定。
<缀合物的抗肿瘤效果>
本发明的抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物在体外(in vitro)或体内(invivo)具有细胞毒活性。由此本发明的缀合物的抗肿瘤效果可以通过调查针对癌的细胞毒活性而获知。细胞毒活性可以通过对具有癌的生物体施与缀合物,测量施与后的肿瘤的大小,经时地调查癌的大小来评价。本发明的抗肿瘤效果也可以通过调查生存率来评价。另外,也可以通过调查细胞因子或趋化因子的产生能来评价。本发明的缀合物的抗肿瘤效果进一步可以通过调查癌的预防、转移的预防或复发的预防来获知。
本发明的缀合物与癌细胞表面上的CAPRIN-1蛋白质的结合亲和性越高,越可以期待更强的抗肿瘤效果。期望结合常数(亲和常数)Ka(kon/koff)优选为至少107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少1011M-1、至少5×1011M-1、至少1012M-1、或至少1013M-1。
本发明的缀合物与CAPRIN-1结合的能力可以利用使用了例如ELISA法、蛋白质印迹法、免疫荧光和流式细胞仪法等的结合检验来特定。
本发明的缀合物如前所述与单独的抗CAPRIN-1抗体相比抗肿瘤效果增强,其增强率优选为30%以上、更优选为40%以上、进一步优选为50%以上、进一步更优选为55%以上、进一步更优选为60%以上、进一步更优选为65%以上、最优选为70%以上。本发明的缀合物相对于单独的抗CAPRIN-1抗体的抗肿瘤效果的增强率可以通过分别将有效量在相同条件下施与荷癌小鼠,比较施与开始后第10天以后的肿瘤体积来计算。
<药物组合物、和癌的治疗和/或预防方法>
本发明的用于癌的治疗和/或预防的药物组合物的靶标,只要是表达CAPRIN-1蛋白质的癌(细胞)就没有特别限定。
本说明书中使用的“肿瘤”和“癌”这样的术语是指恶性新生物,可以互换使用。
作为在本发明中成为对象的癌,只要是在细胞膜表面上表达CAPRIN-1蛋白质的癌就可以是任何癌。优选为前述的乳癌、肾癌、胰癌、大肠癌、肺癌、脑瘤、胃癌、子宫癌、卵巢癌、***癌、膀胱癌、食道癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胆囊癌、肉瘤、肥大细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、尤文氏瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤。睾丸癌、甲状腺癌、头颈癌。
所述癌更具体地包含例如,乳腺癌、复合型乳腺癌、乳腺恶性混合肿瘤、乳管内***状腺癌、肺腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、大细胞癌、作为神经上皮组织性肿瘤的神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、室管膜瘤、神经元肿瘤、胎儿型的神经外胚层肿瘤、神经鞘瘤、纤维神经瘤、脑脊膜瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、消化道淋巴瘤、消化器官淋巴瘤、小~中细胞型淋巴瘤、盲肠癌、升结肠癌、降结肠癌、横结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、卵巢上皮癌、胚细胞瘤、***瘤、胰管癌、浸润性胰管癌、胰癌的腺癌、腺泡细胞癌、腺扁平上皮癌、巨细胞瘤、胰管内***粘液性肿瘤、粘液性囊腺癌、胰母细胞瘤、胰头细胞瘤、Frants肿瘤、浆液性囊腺癌、固体***状癌、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、多发性内分泌腺瘤综合症1(Wermer综合症)、非功能性胰岛细胞瘤、生长激素抑制素瘤、VIP产生瘤、子***、子宫体癌、纤维肉瘤、骨·关节肉瘤、尤文肉瘤、肾母细胞瘤(Wilms‘tumor)、肝母细胞瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性白血病、脊髓肿瘤、软组织恶性肿瘤、畸胎癌肿瘤、头颈癌包括下咽癌、中咽癌、舌癌、上咽癌、口腔癌、***癌、鼻窦癌、喉癌等,但不限于这些。
另外,成为对象的优选的受试者(患者)是哺乳动物,例如是包含灵长类、宠物、家畜类、竞技用动物等的哺乳动物,特别优选是人、犬和猫。
当将本发明中使用的缀合物作为药物组合物使用时,可以利用本领域技术人员公知的方法进行制剂化。例如,可以以与水或除水以外的药学上容许的液体的无菌性溶液、或悬浮液剂的注射剂的形式非经口地使用。例如,认为可以与药理学上容许的载体或介质、具体来说为灭菌水和/或生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、芳香剂、赋形剂、结合剂等适当组合,通过以一般认为的制药实施所要求的单位用量方式混和来进行制剂化。这些制剂中的有效成分量,是可得到所指示的范围的适当的用量那样的量。
用于注射的无菌组合物可以使用注射用蒸馏水这样的媒介物,按照通常的制剂实施来处方。作为注射用的水溶液,可以列举例如,生理盐水、含有葡萄糖和/或其他辅助剂、例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化钠的等渗液,也可以与适当的溶解助剂、例如醇、具体为乙醇、多元醇例如丙二醇、聚乙二醇、非离子性表面活性剂例如聚山梨醇酯80(TM)、HCO-60合并使用。作为油性液可以列举芝麻油、大豆油,其也可以与作为溶解助剂的苯甲酸苄酯、苄醇合并使用。另外,还可以与缓冲剂例如磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液、镇痛剂例如盐酸普鲁卡因、稳定剂例如苄醇、苯酚、抗氧化剂配合。制备的注射液通常填充到适当的安瓿中。作为油性液可以列举芝麻油、大豆油,其也可以与作为溶解助剂的苯甲酸苄酯、苄醇合并使用。
施与为经口或非经口,优选非经口施与,具体来说,可以列举注射剂型、经鼻施与剂型、经肺施与剂型、经皮施与型等。作为注射剂型的例子,可以通过例如静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、肿瘤内注射等全身或局部性地施与。
另外,可以根据患者的年龄、体重、性别、症状等选择适当的施与方法。作为含有抗体或编码抗体的多核苷酸的药物组合物的施与量,例如可以在一次每1kg体重为0.0001mg至1000mg的范围中选择。或者例如可以在每个患者0.001~100000mg/个体的范围中选择施与量,但未必限于这些数值。施与量、施与方法根据患者的体重、年龄、性别、症状等不同而变化,只要是本领域技术人员就可以适当选择。
通过将包含本发明的缀合物作为有效成分的用于癌的治疗和/或预防的药物组合物施与受试者,能够治疗和/或预防前述的在细胞膜表面表达CAPRIN-1的癌,优选为乳癌、肾癌、胰癌、大肠癌、肺癌、脑瘤、胃癌、子宫癌、卵巢癌、***癌、膀胱癌、食道癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胆囊癌、肉瘤、肥大细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、尤文氏瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、甲状腺癌或头颈癌。
实施例
以下,基于实施例具体地说明本发明,但本发明的范围不受这些具体例限制。
实施例1抗CAPRIN-1多克隆抗体
用于缀合物的与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗CAPRIN-1多克隆抗体,将按照WO2010/016526的实施例3制作的序列号2和序列号4所示的人CAPRIN-1重组蛋白质1mg与等体积的氟氏不完全佐剂(IFA)溶液混合,将其每隔2周在兔的皮下进行施与,共施与4次。然后采集血液,获得包含多克隆抗体的抗血清。将所得的抗血清使用蛋白G载体(GEヘルスケアバイオサイエンス)纯化,获得针对CAPRIN-1蛋白质的多克隆抗体(抗CAPRIN-1多克隆抗体#1)。另外,将未施与抗原的兔的血清与上述同样地使用蛋白G载体进行纯化,作为兔对照抗体。
通过与针对CAPRIN-1蛋白质的上述多克隆抗体的制作方法同样的方法,获得以下的针对CAPRIN-1的部分多肽的多克隆抗体#2~#6。
序列号CAPRIN-1蛋白质针对WO2011/096528中记载的序列号37(本说明书的序列号31)所示的部分多肽的抗CAPRIN-1多克隆抗体#2、针对WO2013/018894中记载的序列号5(本说明书的序列号32)所示的部分多肽的抗CAPRIN-1多克隆抗体#3、针对WO2013/125654中记载的序列号5(本说明书的序列号33)所示的部分多肽的抗CAPRIN-1多克隆抗体#4、针对WO2011/096533中记载的序列号37(本说明书的序列号34)所示的部分多肽的抗CAPRIN-1多克隆抗体#5、针对WO2011/096534中记载的序列号37(本说明书的序列号35)所示的部分多肽的抗CAPRIN-1多克隆抗体#6。
实施例2抗CAPRIN-1单克隆抗体
本发明的缀合物中使用的抗CAPRIN-1单克隆抗体使用以下单克隆抗体。
作为WO2011/096528中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号36、序列号37和序列号38的氨基酸序列组成,轻链可变区的CDR1~3分别由序列号40、序列号41和序列号42组成的抗体(例如,含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号39所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号43所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体)。
作为WO2015/020212中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号44、序列号45和序列号46的氨基酸序列组成,轻链可变区的CDR1~3分别由序列号48、序列号49和序列号50组成的抗体(例如,含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号47所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号51所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体)。
作为WO2011/096519中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号52、序列号53和序列号54的氨基酸序列组成,轻链可变区的CDR1~3分别由序列号56、序列号57和序列号58组成的抗体(例如,含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号55所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号59所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体)。
作为WO2013/125654中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号60、序列号61和序列号62的氨基酸序列组成,轻链可变区的CDR1~3分别由序列号64、序列号65和序列号66组成的抗体(例如,含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号63所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号67所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体)。
作为WO2011/096517中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号68的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号69的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096528中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号70的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号71的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号72的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号73的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号74的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号75的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号76的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号77的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号78的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号79的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096533中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号80的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号81的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号82的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号83的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096534中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号84的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号85的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号86的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号87的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2010/016526中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号88的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号89的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号90的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号91的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号92的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号93的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号94的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号95的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号96的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号97的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号98的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号99的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号100的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号101的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018894中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号102的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号103的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号104的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号105的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018892中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号106的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号107的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018891中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号108的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号109的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018889中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号110的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号111的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018883中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号112的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号113的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125636中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号114的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号115的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125654中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号116的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号117的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号118的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号119的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125630中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号120的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号121的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2015/020212中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号122的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号123的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号124的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号125的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号126的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号127的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号128的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号129的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号130的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号131的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号132的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号133的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
以能够表达上述抗CAPRIN-1单克隆抗体中的重链可变区的CDR1~3分别由序列号36、序列号37和序列号38的氨基酸序列组成、且框架区包含人抗体的序列的重链可变区的方式设计碱基序列,将其***到已经***有人IgG1的重链恒定区的哺乳类表达用载体中。同样地,以轻链可变区的CDR1~3分别由序列号40、序列号41和序列号42组成、且框架区包含人抗体的序列的轻链可变区的方式设计碱基序列,将其***到已经***有人IgG1的轻链恒定区的哺乳类表达用载体中。将上述2种重组表达载体按照常规方法导入哺乳类细胞,获得包含重链可变区的CDR1~3分别由序列号36、序列号37和序列号38的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号40、序列号41和序列号42组成的针对CAPRIN-1的人源化单克隆抗体#1(人源化抗体#1)的培养上清。
同样地,以重链可变区的CDR1~3分别由序列号44、序列号45和序列号46的氨基酸序列组成、且框架区包含人抗体的序列的序列号47所示的重链可变区的方式设计碱基序列,将其***到已经***有人IgG1的重链恒定区的哺乳类表达用载体中。同样地,以轻链可变区的CDR1~3分别由序列号48、序列号49和序列号50的氨基酸序列组成、且框架区包含人抗体的序列的序列号51所示的重链可变区的方式设计碱基序列,将其***到已经***有人IgG1的重链恒定区的哺乳类表达用载体中,将上述2种重组表达载体按照常规方法导入哺乳类细胞中,获得包含重链可变区的CDR1~3由序列号44、序列号45和序列号46的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号48、序列号49和序列号50的氨基酸序列组成的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#2(人源化抗体#2)的培养上清。
同样地,获得包含重链可变区的CDR1~3分别由序列号52、序列号53和序列号54的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号56、序列号57和序列号58组成的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#3(人源化抗体#3)的培养上清。
同样地,获得包含重链可变区的CDR1~3分别由序列号60、序列号61和序列号62的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号64、序列号65和序列号66组成的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#4(人源化抗体#4)的培养上清。
同样地,获得包含以下的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#9~#41(人源化抗体#9~#41)的培养上清。
包含序列号68的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号69的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#9(人源化抗体#9)。
包含序列号70的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号71的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#10(人源化抗体#10)。
包含序列号72的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号73的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#11(人源化抗体#11)。
包含序列号74的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号75的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#12(人源化抗体#12)。
包含序列号76的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号77的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#13(人源化抗体#13)。
包含序列号78的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号79的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#14(人源化抗体#14)。
包含序列号80的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号81的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#15(人源化抗体#15)。
包含序列号82的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号83的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#16(人源化抗体#16)。
包含序列号84的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号85的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#17(人源化抗体#17)。
包含序列号86的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号87的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#18(人源化抗体#18)。
包含序列号88的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号89的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体人源化单克隆抗体#19(人源化抗体#19)。
包含序列号90的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号91的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#20(人源化抗体#20)。
包含序列号92的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号93的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#21(人源化抗体#21)。
包含序列号94的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号95的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#22(人源化抗体#22)。
包含序列号96的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号97的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#23(人源化抗体#23)。
包含序列号98的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号99的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#24(人源化抗体#24)。
包含序列号100的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号101的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#25(人源化抗体#25)。
包含序列号102的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号103的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#26(人源化抗体#26)。
包含序列号104的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号105的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#27(人源化抗体#27)。
包含序列号106的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号107的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#28(人源化抗体#28)。
包含序列号108的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号109的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#29(人源化抗体#29)。
包含序列号110的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号111的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#30(人源化抗体#30)。
包含序列号112的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号113的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#31(人源化抗体#31)。
包含序列号114的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号115的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#32(人源化抗体#32)。
包含序列号116的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号117的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#33(人源化抗体#33)。
包含序列号118的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号119的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#34(人源化抗体#34)。
包含序列号120的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号121的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#35(人源化抗体#35)。
包含序列号122的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号123的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#36(人源化抗体#36)。
包含序列号124的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号125的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#37(人源化抗体#37)。
包含序列号126的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号127的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#38(人源化抗体#38)。
包含序列号128的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号129的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#39(人源化抗体#39)。
包含序列号130的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号131的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#40(人源化抗体#40)。
包含序列号132的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号133的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的人源化单克隆抗体#41(人源化抗体#41)。
另外,对于上述抗CAPRIN-1单克隆抗体中的人源化抗体#1,以重链可变区的CDR1~3分别由序列号36、序列号37和序列号38的氨基酸序列组成、且框架区包含人抗体的序列的重链可变区的方式设计碱基序列,将其导入到已经***有EU标号239位的氨基酸丝氨酸(Ser)被替换为天冬氨酸(Asp)、且EU标号332位的氨基酸异亮氨酸(Ile)被替换为谷氨酸(Glu)的人IgG1的重链恒定区的哺乳类表达用载体中。另外,以能够表达轻链可变区的CDR1~3分别由序列号40、序列号41和序列号42组成、且框架区包含人抗体的序列的轻链可变区的氨基酸序列的方式设计碱基序列,将其***到已经***有人IgG1的轻链恒定区的哺乳类表达用载体中。将上述2种重组表达载体按照常规方法导入哺乳类细胞中,获得人源化的针对CAPRIN-1的单克隆抗体#5(人源化抗体#5)的培养上清,该人源化抗体#5包含由上述制作的重链可变区和EU标号239位的氨基酸丝氨酸(Ser)被替换为天冬氨酸(Asp)、且EU标号332位的氨基酸异亮氨酸(Ile)被替换为谷氨酸(Glu)的人IgG1的重链恒定区组成的重链全长氨基酸序列,和由上述制作的轻链可变区和人轻链恒定区组成的轻链全长氨基酸序列。
同样地,获得含有包含上述制作的人源化抗体#2的重链可变区的氨基酸序列、和轻链可变区的氨基酸序列的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#6(人源化抗体#6)的培养上清。
同样地,获得含有包含上述制作的人源化抗体#3的重链可变区的氨基酸序列、和轻链可变区的氨基酸序列的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#7(人源化抗体#7)的培养上清。
同样地,获得含有包含上述制作的人源化抗体#4的重链可变区的氨基酸序列、和轻链可变区的氨基酸序列的人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#8(人源化抗体#8)的培养上清。
同样地,获得分别含有包含上述制作的人源化抗体#9~#41各个重链可变区的氨基酸序列、和轻链可变区的氨基酸序列的人源化抗CAPRIN-1抗体#42~#74(人源化抗体#42~#74)的培养上清。
将所得的包含人源化抗CAPRIN-1单克隆抗体#1~#74的培养上清按照常规方法使用Hitrap Protein A SepharoseFF(GEヘルスケア社制)进行纯化,替换成PBS(-),用0.22μm的过滤器(ミリポア社制)进行过滤,从而制备。
实施例3抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物的制作
使用马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲基氧基羰基(MC-val-Cit-PAB-PNP)作为接头制作实施例1所记载的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1~#6与免疫激活因子Resiquimod的缀合物。本缀合物参照WO2014/012479中记载的方法。
将溶解于PBS(-)的实施例1所记载的抗CAPRIN-1多克隆抗体#0、20mg/mL替换成pH8.0的500mM的硼酸钠和500mM的氯化钠溶液,用100mM的二硫苏糖醇(DTT)在37℃孵育30分钟后,使用Sephadex G25替换成包含1mM的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的PBS(-)溶液,进行并冷却,获得被还原的抗CAPRIN-1多克隆抗体#0。
每1个抗体的硫羟基量(硫羟基/抗体比)通过与DTNB反应、测定412nm的吸光度以及280nm的吸光度计算出。
将Resiquimod(ENZO)与MC-Val-Cit-PABC-PNP(Medchem Express)在DMSO中混合,使Resiquimod侧的氨基与MC-Val-Cit-PABC-PNP上的苯甲基氧基羰基反应而获得结合了MC-val-Cit-PAB的Resiquimod溶液,添加到上述制作的被还原的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1中使其反应。反应后加入过量的马来酰亚胺使反应停止,获得包含实施例1所记载的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1与Resiquimod的缀合物的溶液。将所得的缀合物通过超滤法浓缩,通过Sephadex G25进行脱盐替换成PBS(-)溶液,用0.22μm的过滤器进行过滤灭菌,得到包含抗CAPRIN-1多克隆抗体#1与Resiquimod的缀合物(缀合物1)的溶液。
通过与上述同样的操作,获得包含抗CAPRIN-1多克隆抗体#2与Resiquimod的缀合物(缀合物2)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#3与Resiquimod的缀合物(缀合物3)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#4与Resiquimod的缀合物(缀合物4)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#5与Resiquimod的缀合物(缀合物5)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#6与Resiquimod的缀合物(缀合物6)的溶液。
通过与上述同样的操作,对于不与CAPRIN-1蛋白质反应的实施例1所记载的兔对照抗体也通过同样的方法获得了包含兔对照抗体与Resiquimod的缀合物(对照缀合物1)的溶液。
另外,使用与上述同样的方法,使用作为实施例2所记载的抗CAPRIN-1单克隆抗体的人源化抗体#1,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物7)的溶液。
同样地,使用作为实施例2所记载的抗CAPRIN-1抗体之一的人源化抗体#2,获得与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物8)的溶液。
与上述同样地,使用实施例2所记载的人源化抗体#3,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物9)的溶液,使用人源化抗体#4,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物10)的溶液,使用人源化抗体#5,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物11)的溶液,使用人源化抗体#6,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物12)的溶液,使用人源化抗体#7,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物13)的溶液,使用人源化抗体#8,获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物14)的溶液,使用人源化抗体#9~#74,分别获得包含与免疫激活因子Resiquimod的缀合物(缀合物45~缀合物110)的溶液。
将所得的包含上述缀合物1~14、缀合物45~110以及对照缀合物1的溶液用0.22μm的过滤器(ミリポア社制)进行过滤,从而制备。
实施例4抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物的制作
通过以下方法制作实施例1所记载的抗CAPRIN-1多克隆抗体与免疫激活因子的缀合物。作为免疫激活因子,按照常规方法合成、制作作为对Resiquimod的三级羟基增加2个碳并附加了氨基的Resiquimod衍生物的1-(2(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
具体地,添加Resiquimod和干燥乙腈、三乙胺、三苯基氯甲烷,在氩气氛下进行反应,反应后,将残渣通过硅胶柱层析进行纯化。纯化后溶解在脱水DMF中,添加3-Boc-1,2,3-噻唑烷2,2-二氧化物使其反应。按照常规方法,将水层用乙酸乙酯提取而得到有机层,通过柱层析进行纯化,获得所述Resiquimod的衍生物。
接着,为了使将所得的Resiquimod的衍生物与作为接头之一的琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)结合,参照J.Med.Chem.2008,51,6916-6926所记载的方法进行以下操作。
在氩气氛下,将上述Resiquimod的衍生物溶解在脱水二氯甲烷中,添加二异丙基乙基胺和SMCC,在室温使其反应2小时。纯化反应液,获得在Resiquimod上结合了SMCC的缩合体。
参照美国专利8951528中记载的方法以及JIMD Reports-Case and ResearchReports,2012/5,按照常规方法制作上述的在Resiquimod上结合了接头SMCC的缩合体与抗CAPRIN-1抗体的缀合物。
具体地,对溶解在磷酸缓冲液中的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1,添加相对于抗体为10倍摩尔质量溶解于DMSO中的N-琥珀酰亚胺S-乙酰基硫代乙酸酯(SATA)(Thermo),在pH8以室温反应30分钟,然后使用脱盐柱(Thermo)替换成包含10mM的EDTA的磷酸缓冲液,获得包含结合了SATA的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1的溶液。在所述溶液中添加相对于所述溶液为10%体积的包含0.5M羟基胺和25mM的EDTA的磷酸缓冲液,室温使其反应2小时而进行脱乙酰化。将包含脱乙酰化后的结合了SATA的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1的溶液与上述同样地使用脱盐柱替换成磷酸缓冲液,获得包含附加了硫羟基的抗CAPRIN-1抗体的溶液。
添加相对于所述抗体为10~50倍摩尔质量的溶解在DMSO中的上述制作的缩合体,室温反应1小时。反应后,使用脱盐柱替换成PBS(-)溶液,使用超滤柱进行浓缩,用0.2μm的过滤器进行过滤灭菌,从而获得包含实施例1所记载的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1与所述Resiquimod的衍生物的缀合物(缀合物15)的溶液。
使用与上述同样的方法,获得包含抗CAPRIN-1多克隆抗体#2与所述Resiquimod的衍生物的缀合物(缀合物16)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#3与免疫激活因子的缀合物(缀合物17)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#4与免疫激活因子的缀合物(缀合物18)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#5与免疫激活因子的缀合物(缀合物19)、抗CAPRIN-1多克隆抗体#6与免疫激活因子的缀合物(缀合物20)的溶液。
进一步使用与上述同样的方法,对于不与CAPRIN-1蛋白质反应的实施例1所记载的兔对照抗体也以同样的方法获得包含使用兔对照抗体的缀合物(对照缀合物2)的溶液。
另外,使用与上述同样的方法,对于作为实施例2所记载的抗CAPRIN-1单克隆抗体之一的人源化抗体#1,也获得包含与所述Resiquimod的衍生物的缀合物(缀合物21)的溶液。
同样地,对于作为实施例2所记载的抗CAPRIN-1抗体之一的人源化抗体#2,也获得包含与所述Resiquimod的衍生物的缀合物(缀合物22)的溶液。
与上述同样地,对于作为实施例2所记载的抗CAPRIN-1抗体的人源化抗体#3,获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物23)的溶液,对于人源化抗体#4,获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物24)的溶液,对于人源化抗体#5,获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物25)的溶液,对于人源化抗体#6,获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物26)的溶液,对于人源化抗体#7,获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物27)的溶液,对于人源化抗体#8,获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物28)的溶液。
与上述同样地,对于人源化抗体#9~#74,分别获得包含与上述免疫激活因子的缀合物(缀合物111~缀合物176)的溶液。
将所得的包含上述缀合物15~28、缀合物111~176以及对照缀合物2的溶液用0.22μm的过滤器(ミリポア社制)过滤,进行制备。
实施例5缀合物对CAPRIN-1蛋白质以及CAPRIN-1表达癌细胞的特异反应性
对于实施例3中制作的缀合物1~缀合物14、缀合物45~缀合物110以及实施例4中制作的缀合物15~缀合物28、缀合物111~缀合物176对CAPRIN-1蛋白质的特异反应性,以及是否对表达CAPRIN-1蛋白质的人癌细胞以及小鼠癌细胞的细胞膜表面显示反应性进行评价。
对CAPRIN-1蛋白质的特异反应性使用ELISA法进行确认。预先在96孔板的每1孔中添加1μg/mL的CAPRIN-1蛋白质溶液各100μL,在4℃静置18小时。各孔用PBS-T洗涤3次后,在每1孔中添加0.5%牛血清白蛋白(BSA)溶液400μL,在室温静置3小时。除去溶液,对每1孔用400μL的PBS-T洗涤3次后,在每1孔中分别添加包含缀合物1~缀合物6、缀合物15~缀合物20、对照缀合物1以及对照缀合物2的溶液100μL,在室温静置2小时。用PBS-T洗涤各孔3次后,在每1孔中添加用PBS稀释至5000倍的HRP标记抗兔抗体100μL,在室温静置1小时。用PBS-T洗涤孔3次后,在每1孔中添加TMB底物溶液100μL,并静置15~30分钟,从而进行显色反应。显色后,在每1孔中添加1N硫酸100μL使反应停止,使用吸光度计测定450nm和595nm的吸光度值。其结果能够确认,缀合物1~缀合物6、缀合物15~缀合物20与作为阴性对照的对照缀合物1以及对照缀合物2相比吸光度值高,对CAPRIN-1蛋白质特异地显示反应。
接着,对于对表达CAPRIN-1的癌细胞的细胞膜表面的反应性,通过流式细胞仪法进行确认。将2×105个人乳癌细胞BT-474(从ATCC获得)以及小鼠乳癌细胞4T1(从ATCC获得)在1.5ml容量的微量离心管中进行离心分离,在其中将包含缀合物1~缀合物6、缀合物15~缀合物20、对照缀合物1以及对照缀合物2的溶液100μL分别添加到不同的管中,冰上静置1小时。用PBS洗涤后,添加用包含0.5%的FBS的PBS(-)(0.5%FBS-PBS(-))稀释100倍的Alexa488标记抗兔IgG(H+L),在冰上静置1小时。用0.5%FBS-PBS(-)洗涤后,将细胞悬浮在0.2μg/mL的碘化丙啶(Propidium iodide)和0.5%FBS-PBS(-)中,用FACSVerseTM(ベクトン·ディッキンソンアンドカンパニー)测定荧光强度。其结果能够确认,作为抗CAPRIN-1多克隆抗体与免疫激活因子的缀合物的缀合物1~缀合物6以及缀合物15~缀合物20,与作为阴性对照的对照缀合物1以及对照缀合物2相比荧光强度高,即与表达CAPRIN-1的人癌细胞BT474以及小鼠癌细胞4T1的细胞表面更强地反应。
同样地,确认了上述缀合物对各种人癌细胞以及小鼠癌细胞的反应性。作为确认了CAPRIN-1的基因的表达的人癌细胞的乳癌细胞(BT-474)、大肠癌细胞(HT-29)、肺癌细胞(QG56、H1650)、胃癌细胞(NCI-N87)、子宫癌细胞(HEC-1-A)、***癌细胞(22Rv1)、胰脏癌细胞(Panc10.5)、肝脏癌细胞(Hep3B)、卵巢癌细胞(SKOV3)、肾癌细胞(Caki-2)、脑肿瘤细胞(U-87MG)、膀胱癌细胞(T24)、食道癌细胞(OE33)、白血病细胞(OCI-AML5)、淋巴瘤细胞(Ramos)、胆囊癌细胞(TGBC14TKB)、纤维肉瘤细胞(HT-1080)、黑素瘤细胞(G-361)、确认了CAPRIN-1的基因的表达的小鼠肾癌细胞(Renca)、小鼠乳癌细胞(4T1)。确认的结果是,对于任一癌细胞,作为抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物的缀合物1~缀合物6以及缀合物15~缀合物20均与作为阴性对照的对照缀合物1以及对照缀合物2相比荧光强度更强,确认了与表达CAPRIN-1的上述癌细胞的细胞膜表面更强地反应。
另外,对于未结合免疫激活因子的实施例1中制作的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1~#6也进行了同样的评价,结果是,将对表达CAPRIN-1的所述癌细胞的反应性用流式细胞仪法评价的结果显示与缀合物1~缀合物6以及缀合物15~缀合物20同等的荧光强度的强度。
接着,对于实施例3中制作的作为使用抗CAPRIN-1单克隆抗体的与免疫激活因子的缀合物的缀合物7~缀合物14、缀合物45~缀合物110、以及实施例4中制作的缀合物21~缀合物28、缀合物111~缀合物176对CAPRIN-1蛋白质的特异反应性,以及是否对表达CAPRIN-1的人癌细胞以及小鼠癌细胞的细胞膜表面显示反应性,通过与上述同等的方法进行了评价。其结果显示,缀合物7~缀合物14以及缀合物21~缀合物28与作为阴性对照添加PBS(-)的例子相比,显示显著高的吸光度值,因此与CAPRN-1蛋白质特异地反应。
进一步对于缀合物7~缀合物14、缀合物45~缀合物110以及缀合物21~缀合物28、缀合物111~缀合物176评价了对表达CAPRIN-1蛋白质的癌细胞的细胞膜表面的反应性,结果与对不与CAPRIN-1蛋白质显示反应性的人IgG结合了免疫激活因子的缀合物相比,显示显著强的反应性,另外,与未结合免疫激活因子的实施例2所记载的抗CAPRIN-1单克隆抗体#1~#74分别显示同等的反应性的强度。
由以上显示,上述制作的抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物(缀合物7~缀合物14、缀合物45~缀合物110缀合物21~缀合物28、以及缀合物111~缀合物176)对CAPRIN-1蛋白质以及表达CAPRIN-1的癌细胞的细胞膜表面特异地结合。
实施例6缀合物的抗肿瘤效果1
接着,对于使用实施例3以及实施例4中制作的抗CAPRIN-1多克隆抗体#1~#6制作的缀合物1~6以及缀合物15~20,和使用抗CAPRIN-1单克隆抗体制作的缀合物7~14、缀合物21~28在荷癌小鼠生物体内中的抗肿瘤效果进行评价。
具体地,使用移植了表达CAPRIN-1蛋白质的来源于人的癌细胞的NOD-SCID小鼠,研究本发明的缀合物的抗肿瘤效果。制作以下荷癌小鼠:对每1只,将107个人乳癌细胞BT474与Matrigel(基质胶)(SIGMA)混合而移植到皮下,使其成长到肿瘤为180mm3以上。BT474在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质,如实施例5所示,使用抗CAPRIN-1多克隆抗体#1~#6制作的缀合物1~6、缀合物15~20、以及使用抗CAPRIN-1单克隆抗体制作的缀合物7~14、缀合物21~28与细胞膜表面特异地结合。将缀合物1~28分别对10只荷癌小鼠尾静脉各施与10mg/kg。
另外,使用实施例3所记载的方法制作包含曲妥珠单抗与Resiquimod的缀合物的溶液,作为比较对照对上述的荷癌小鼠等量地施与。BT474在细胞膜表面表达作为曲妥珠单抗的靶标抗原的HER2蛋白质,与上述的曲妥珠单抗与Resiquimod的缀合物特异地结合。对荷癌小鼠的施与为1周施与1次。
对阴性对照的荷癌小鼠施与PBS(-)。
使用游标卡尺经时地测量施与后的荷癌小鼠的癌的大小,肿瘤体积按照常规方法通过计算式:(癌的长径的长度)×(癌的短径的长度)2×0.5计算出。评价的结果是,在开始施与第50天,当以阴性对照的肿瘤体积作为100%时,施与了实施例3中制作的缀合物1~缀合物6以及实施例4中制作的缀合物15~缀合物20的小鼠中肿瘤体积均小于37%。施与了缀合物7~14以及缀合物21~28的小鼠中,肿瘤体积均小于15%。此外,施与了缀合物11~14以及缀合物25~28的小鼠的癌与施与了缀合物7~10以及缀合物21~24的小鼠的癌相比在更早期癌的生长被抑制。另外,同样地评价了缀合物45~缀合物176在荷癌小鼠生物体内的抗肿瘤效果,结果肿瘤体积均小于20%。
另一方面,作为比较对照的施与了包含曲妥珠单抗与Resiquimod的缀合物的溶液的小鼠的肿瘤体积相对于阴性对照为54%。
本评价的结果显示,使用针对CAPRIN-1的抗体在实施例3以及实施例4中制作的缀合物1~28以及缀合物45~缀合物176与阴性对照相比发挥显著强的抗肿瘤效果。另外显示,缀合物1~28以及缀合物45~缀合物176相对于作为比较对照制作的曲妥珠单抗与Resiquimod的缀合物具有显著强的抗肿瘤效果。
实施例7缀合物的抗肿瘤效果2
对于实施例3以及4中制作的抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物(缀合物1~28)在荷癌小鼠生物体内的抗肿瘤效果进行评价。
具体地,使用移植了表达CAPRIN-1的来源于人的癌细胞的Balb/c裸小鼠,研究本发明的缀合物的抗肿瘤效果。制作将人肺癌细胞H1650移植到腹侧部的皮下,使其成长到肿瘤为180mm3以上的荷癌小鼠。肺癌细胞H1650在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质,如实施例5所示,缀合物1~28与肺癌细胞H1650的细胞膜表面上的CAPRIN-1特异地结合。将10mg/kg的实施例3中制作的缀合物1~14以及实施例4中制作的缀合物15~28分别对10只荷癌小鼠尾静脉施与。
另外,使用实施例3所记载的方法制作包含西妥昔单抗与Resiquimod的缀合物的溶液,作为比较对照对上述的荷癌小鼠等量地施与。1周施与1次,合计施与3次。
对阴性对照的荷癌小鼠施与PBS(-)。
使用游标卡尺经时地测量施与后的荷癌小鼠的癌的大小,肿瘤体积按照常规方法通过计算式:(癌的长径的长度)×(癌的短径的长度)2×0.5计算出。其结果是,在开始施与第25天,当以阴性对照的肿瘤体积作为100%时,施与了缀合物1~6以及缀合物15~20的小鼠中,肿瘤体积小于22%。施与了缀合物7~14以及缀合物21~28的小鼠中,肿瘤体积均小于12%。此外,施与了缀合物11~14以及缀合物25~28的小鼠的癌与施与了缀合物7~10以及缀合物21~24的小鼠的癌相比在更早期癌的生长被抑制。另外,同样地评价了缀合物45~缀合物176在荷癌小鼠生物体内的抗肿瘤效果,结果肿瘤体积小于16%。
另一方面,作为比较对照的施与了包含西妥昔单抗与Resiquimod的缀合物的溶液的小鼠的肿瘤体积相对于阴性对照为32%。
本评价的结果显示,缀合物1~28以及缀合物45~缀合物176与阴性对照相比发挥显著强的抗肿瘤效果。另外显示,缀合物1~28以及缀合物45~缀合物176相对于作为比较对照西妥昔单抗与Resiquimod的缀合物具有显著强的抗肿瘤效果。
实施例8.小鼠嵌合抗CAPRIN-1单克隆抗体与免疫激活因子的缀合物的制作
制作包含具有抗CAPRIN-1单克隆抗体的重链可变区和小鼠IgG的重链恒定区的重链、抗CAPRIN-1单克隆抗体的轻链可变区和小鼠IgG的轻链恒定区的小鼠嵌合抗体,通过与实施例3同样的方法制作与作为免疫激活因子的Resiquimod的缀合物。另外,制作所述小鼠嵌合抗体,通过与实施例4同样的方法制作所述Resiquimod(雷西莫特)的衍生物与小鼠嵌合抗体的缀合物。
本实施例的包含抗CAPRIN-1单克隆抗体的轻链可变区和小鼠IgG的轻链恒定区的小鼠嵌合抗体具体使用以下抗体。
作为WO2011/096528中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号36、序列号37和序列号38的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号40、序列号41和序列号42组成的抗体,并且含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号39所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号43所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2015/020212中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号44、序列号45和序列号46的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号48、序列号49和序列号50组成的抗体,并且含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号47所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号51所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096519中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号52、序列号53和序列号54的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号56、序列号57和序列号58组成的抗体,并且含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号55所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号59所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125654中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,重链可变区的CDR1~3分别由序列号60、序列号61和序列号62的氨基酸序列组成,且轻链可变区的CDR1~3分别由序列号64、序列号65和序列号66组成的抗体,并且含有包含所述重链可变区的CDR1~3的序列号63所示的重链可变区的氨基酸序列、和包含所述轻链可变区的CDR1~3的序列号67所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096517中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号68的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号69的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096528中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号70的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号71的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号72的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号73的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号74的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号75的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号76的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号77的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号78的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号79的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096533中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号80的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号81的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号82的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号83的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2011/096534中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号84的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号85的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号86的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号87的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2010/016526中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号88的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号89的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号90的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号91的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号92的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号93的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号94的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号95的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号96的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号97的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号98的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号99的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号100的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号101的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018894中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号102的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号103的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号104的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号105的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018892中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号106的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号107的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018891中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号108的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号109的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018889中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号110的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号111的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/018883中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号112的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号113的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125636中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号114的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号115的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125654中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号116的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号117的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号118的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号119的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2013/125630中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号120的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号121的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
作为WO2015/020212中记载的针对CAPRIN-1的单克隆抗体,包含序列号122的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号123的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号124的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号125的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号126的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号127的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号128的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号129的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号130的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号131的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体;包含序列号132的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列、和序列号133的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。
小鼠嵌合抗体使用以下方法制作。
具体地,将编码本发明中的序列号39所示的氨基酸序列的重链可变区的基因扩增片段的两端进行限制性酶处理后纯化,按照常规方法***到已经***了人抗体来源的前导序列和小鼠IgG的重链恒定区的载体中。进一步将编码序列号43所示的氨基酸序列的轻链可变区的基因扩增片段的两端进行限制性酶处理后纯化,按照常规方法***到已经***了人抗体来源的前导序列和小鼠IgG的轻链恒定区的载体中。
接着,将上述的***了针对CAPRIN-1的抗体的重链可变区的上述重组载体和***了轻链可变区的上述重组载体按照常规方法导入哺乳类细胞中,获得包含小鼠嵌合抗体#1的溶液,所述小鼠嵌合抗体#1包含具有序列号39所示的针对CAPRIN-1的抗体的重链可变区和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号43所示的针对CAPRIN-1的抗体的轻链可变区和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链。
同样地,获得包含小鼠嵌合体#2的溶液,所述小鼠嵌合体#2包含具有序列号47所示的氨基酸序列的重链可变区和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号51所示的氨基酸序列的轻链可变区和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链。
同样地,获得包含小鼠嵌合体#3的溶液,所述小鼠嵌合体#3包含具有序列号55所示的氨基酸序列的重链可变区和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号59所示的氨基酸序列的轻链可变区和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链。
同样地,获得包含小鼠嵌合体#4的溶液,所述小鼠嵌合体#4包含具有序列号63所示的氨基酸序列的重链可变区和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号67所示的氨基酸序列的轻链可变区和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的。
同样地,获得包含以下小鼠嵌合抗体#5~#37的溶液。
包含具有序列号68的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号69的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#5。
包含具有序列号70的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号71的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#6。
含有包含具有序列号72的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号73的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#7的溶液。
包含具有序列号74的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号75的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#8。
包含具有序列号76的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号77的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#9。
包含具有序列号78的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号79的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#10。
包含具有序列号80的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号81的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#11。
包含具有序列号82的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号83的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#12。
包含具有序列号84的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号85的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#13。
包含具有序列号86的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号87的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#14。
包含具有序列号88的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号89的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#15。
包含具有序列号90的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号91的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#16。
包含具有序列号92的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号93的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#17。
包含具有序列号94的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号95的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#18。
包含具有序列号96的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号97的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#19。
包含具有序列号98的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号99的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#20。
包含具有序列号100的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号101的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#21。
包含具有序列号102的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号103的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#22。
包含具有序列号104的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号105的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#23。
包含具有序列号106的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号107的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#24。
包含具有序列号108的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号109的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#25。
包含具有序列号110的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号111的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#26。
包含具有序列号112的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号113的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#27。
包含具有序列号114的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号115的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#28。
包含具有序列号116的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号117的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#29。
包含具有序列号118的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号119的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#30。
包含具有序列号120的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号121的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#31。
包含具有序列号122的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号123的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#32。
包含具有序列号124的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号125的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#33。
包含具有序列号126的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号127的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#34。
包含具有序列号128的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号129的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#35。
包含具有序列号130的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号131的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#36。
包含具有序列号132的氨基酸序列所示的重链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的重链恒定区的重链、和具有序列号133的氨基酸序列所示的轻链可变区的氨基酸序列和小鼠IgG的轻链恒定区的轻链的小鼠嵌合抗体#37。
将所得的包含小鼠嵌合抗体#1~#37的各个培养上清按照常规方法使用HitrapProtein A SepharoseFF(GEヘルスケア社制)进行纯化,替换为PBS(-)并用0.22μm的过滤器(ミリポア社制)进行过滤,从而制备。
使用上述制作的小鼠嵌合抗体#1~#37,通过与实施例3所记载的方法同样的方法,制作与Resiquimod的缀合物。获得包含小鼠嵌合抗体#1与Resiquimod的缀合物(缀合物29)、小鼠嵌合抗体#2与Resiquimod的缀合物(缀合物30)、小鼠嵌合抗体#3与Resiquimod的缀合物(缀合物31)、小鼠嵌合抗体#4与Resiquimod的缀合物(缀合物32)、小鼠嵌合抗体#5(缀合物177)、小鼠嵌合抗体#6(缀合物178)、小鼠嵌合抗体#7(缀合物179)、小鼠嵌合抗体#8(缀合物180)、小鼠嵌合抗体#9(缀合物181)、小鼠嵌合抗体#10(缀合物182)、小鼠嵌合抗体#11(缀合物183)、小鼠嵌合抗体#12(缀合物184)、小鼠嵌合抗体#13(缀合物185)、小鼠嵌合抗体#14(缀合物186)、小鼠嵌合抗体#15(缀合物187)、小鼠嵌合抗体#16(缀合物188)、小鼠嵌合抗体#17(缀合物189)、小鼠嵌合抗体#18(缀合物190)、小鼠嵌合抗体#19(缀合物191)、小鼠嵌合抗体#20(缀合物192)、小鼠嵌合抗体#21(缀合物193)、小鼠嵌合抗体#22(缀合物194)、小鼠嵌合抗体#23(缀合物195)、小鼠嵌合抗体#24(缀合物196)、小鼠嵌合抗体#25(缀合物197)、小鼠嵌合抗体#26(缀合物198)、小鼠嵌合抗体#27(缀合物199)、小鼠嵌合抗体#28(缀合物200)、小鼠嵌合抗体#29(缀合物201)、小鼠嵌合抗体#30(缀合物202)、小鼠嵌合抗体#31(缀合物203)、小鼠嵌合抗体#32(缀合物204)、小鼠嵌合抗体#33(缀合物205)、小鼠嵌合抗体#34(缀合物206)、小鼠嵌合抗体#35(缀合物207)、小鼠嵌合抗体#36(缀合物208)、小鼠嵌合抗体#37(缀合物209)的溶液。
进一步使用上述制作的小鼠嵌合抗体#1~#37,通过与实施例4所记载的方法同样的方法,制作与所述Resiquimod的衍生物的缀合物。获得包含使用小鼠嵌合抗体#1的缀合物(缀合物33)、使用小鼠嵌合抗体#2的缀合物(缀合物34)、使用小鼠嵌合抗体#3的缀合物(缀合物35)、使用小鼠嵌合抗体#4的缀合物(缀合物36)的溶液。同样地,使用小鼠嵌合抗体#5~#37的缀合物(缀合物210~缀合物242)的溶液。
将所得的包含上述缀合物29~36、缀合物177~242以及对照缀合物2的溶液用0.22μm的过滤器(ミリポア社制)进行过滤,从而制备。
使用所得的包含上述缀合物29~36、缀合物177~242的溶液,对于缀合物29~36、缀合物177~242对CAPRIN-1蛋白质的特异反应性,使用与实施例5同等的方法进行评价。其结果显示,包含缀合物29~36、缀合物177~242的各溶液对CAPRN-1蛋白质显示特异的反应性。
进一步使用在细胞膜表面表达CAPRIN-1的癌细胞,对于缀合物29~36、缀合物177~242对上述癌细胞的反应性通过流式细胞仪法进行评价,结果任一缀合物与阴性对照相比均显示更强的荧光强度。另外能够确认,未结合免疫激活因子的上述中制作的小鼠嵌合抗体#1~#37与上述记载的抗CAPRIN-1单克隆抗体分别显示同等的反应性的强度。
实施例9小鼠嵌合抗CAPRIN-1单克隆抗体与免疫激活因子的缀合物的抗肿瘤效果
对于实施例8中制作的小鼠嵌合抗CAPRIN-1单克隆抗体与免疫激活因子的缀合物(缀合物29~36、缀合物177~242)的抗体在荷癌小鼠生物体内的抗肿瘤效果进行评价。
具体地,使用移植了表达CAPRIN-1的来源于小鼠的癌细胞的Balb/c小鼠,研究本发明的缀合物的抗肿瘤效果。制作将小鼠乳癌细胞4T1向腹侧部的皮下移植104个,使其成长到肿瘤为30mm3以上的荷癌小鼠。乳癌细胞4T1如实施例5所示,是在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质的细胞,实施例8中制作的包含缀合物29~36的各溶液与乳癌细胞4T1的细胞膜表面上的CAPRIN-1特异地结合。将实施例8中制作的缀合物29~36以8mg/kg分别对10只荷癌小鼠尾静脉施与。作为比较对照,将等量的小鼠嵌合抗体#1~小鼠嵌合抗体#4施与荷癌小鼠。1周施与2次,合计施与4次。对阴性对照的荷癌小鼠施与PBS(-)。使用游标卡尺经时地测量施与后的荷癌小鼠的癌的大小,肿瘤体积按照常规方法通过计算式:(癌的长径的长度)×(癌的短径的长度)2×0.5计算出。其结果是,在以开始施与第20天的阴性对照的肿瘤体积作为100%的情况下,施与了缀合物29~36的各小鼠为0%。另外,仅施与了小鼠嵌合抗体#1~#4的小鼠的肿瘤体积在以阴性对照的小鼠的肿瘤体积作为100%时,平均为69%。本评价的结果显示,实施例8中制作的Resiquimod与小鼠嵌合型的抗CAPRIN-1抗体(小鼠嵌合抗体)的缀合物(缀合物29~32)以及与所述Resiquimod的衍生物的缀合物(缀合物33~36)与将阴性对照以及单独的抗CAPRIN-1抗体施与荷癌小鼠的情况相比,发挥更强的抗肿瘤效果。另外,同样对于缀合物177~242评价了抗肿瘤效果,结果施与了缀合物29~36的各小鼠的肿瘤体积在以阴性对照的小鼠的肿瘤体积作为100%时为0%,仅施与了小鼠嵌合抗体#5~#37的小鼠的肿瘤体积在以阴性对照的小鼠的肿瘤体积作为100%时平均为69%。
实施例10缀合物的抗肿瘤效果3
对于实施例4中制作的使用抗CAPRIN-1单克隆抗体制作的缀合物7~14、缀合物21~28、缀合物45~179、和使用已有的针对癌的抗体药物曲妥珠单抗使用与实施例4同样的方法制作的曲妥珠单抗缀合物以及曲妥珠单抗在荷癌小鼠生物体内的抗肿瘤效果进行比较。
曲妥珠单抗缀合物是将曲妥珠单抗和免疫激活因子使用与实施例4的记载同样的方法制作的偶联物。通过以下方法制作曲妥珠单抗与免疫激活因子的缀合物。
免疫激活因子如下获得:对作为对Resiquimod中的三级羟基增加2个碳并且附加氨基而得的Resiquimod衍生物的1-(2(2-Amino乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,参照J.Med.Chem.2008,51,6916-6926使Resiquimod结合琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC),而获得缩合体。
另一方面,对于曲妥珠单抗,将溶液中所含的制剂组合物使用超滤器除去或使用蛋白A载体仅将曲妥珠单抗亲和纯化而包含于磷酸缓冲液中而得的物质,用于所述缀合物的制备。与上述在Resiquimod上结合了接头SMCC的缩合体,参照美国专利8951528中记载的方法以及JIMD Reports-Case and Research Reports,2012/5按照常规方法制作抗CAPRIN-1抗体的缀合物。对溶解在磷酸缓冲液中的曲妥珠单抗,与实施例4同样地,获得在曲妥珠单抗上添加了SATA的溶液。进一步与上述制作的缩合体,获得包含曲妥珠单抗与所述Resiquimod的衍生物的缀合物(曲妥珠单抗缀合物)的溶液。通过流式细胞仪法确认了所得的曲妥珠单抗缀合物对用于本抗肿瘤效果的评价的人乳癌细胞显示反应性。进一步通过质量分析法确认了作为比较对象制备的曲妥珠单抗缀合物所结合的免疫激活因子、与实施例4中使用抗CAPRIN-1单克隆抗体制作的缀合物7~14、缀合物21~28、缀合物45~179所结合的免疫激活因子结合了同等的数量。
用于比较抗肿瘤效果的荷癌小鼠,制作以下荷癌小鼠:对每1只,将107个人乳癌细胞BT474与Matrigel(基质胶)(SIGMA)混合而移植到小鼠皮下,使其成长到肿瘤为150mm3以上。此外,确认了BT474在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质以及作为曲妥珠单抗的靶标抗原的HER2。
将抗CAPRIN-1抗体的缀合物(缀合物7~14、缀合物21~28、缀合物45~179)、上述制备的曲妥珠单抗缀合物分别对10只所述荷癌小鼠尾静脉各施与10mg/kg。1周施与2次,合计施与13次。此外,作为比较进一步用于抗CAPRIN-1抗体的缀合物(缀合物7~14、缀合物21~28、缀合物45~179)的制作的抗CAPRIN-1抗体、曲妥珠单抗同样地施与。对阴性对照的荷癌小鼠施与PBS(-)。
使用游标卡尺经时地测量施与后的荷癌小鼠的癌的大小,肿瘤体积按照常规方法通过计算式:(癌的长径的长度)×(癌的短径的长度)2×0.5计算出。评价的结果是,在开始施与第45天,当以阴性对照的肿瘤体积作为100%时,施与了缀合物11以及25的小鼠均小于15%,施与了比较对象缀合之前的抗CAPRIN-1抗体的小鼠小于50%。由这些结果确认了,通过对抗CAPRIN-1抗体缀合免疫激活因子,抗肿瘤效果增强77%。此外,增强率通过计算式:1-(缀合物的肿瘤体积/抗体单独时的肿瘤体积)×100(%)计算出。
另一方面,施与了曲妥珠单抗缀合物的小鼠在以阴性对照的肿瘤体积作为100%时为53%,施与了比较对象缀合之前的曲妥珠单抗的小鼠为74%,通过对曲妥珠单抗缀合免疫激活因子而产生的抗肿瘤效果的增强率停留在小于29%。
实施例11抗CAPRIN-1抗体与免疫激活因子的缀合物的制作和缀合物的抗肿瘤效果
对于实施例2所记载的作为抗CAPRIN-1单克隆抗体的人源化抗体#1~#8,分别制作与免疫激活因子DSR-6434(6-氨基-2(丁基氨基)-9-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-吡啶基]甲基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)的缀合物(缀合物37~44)。具体地,依照实施例4所记载的方法,首先介由DSR-6434的氨基合成与琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)的缩合体,然后获得包含作为人源化抗体#1~#8分别与免疫激活因子RSR-6434的缀合物的各缀合物37~44的溶液。
将所得的包含上述缀合物37~44的溶液用0.22μm的过滤器(ミリポア社制)过滤,从而制备。对于上述缀合物,使用与实施例5同等的方法评价对CAPRIN-1蛋白质的特异反应性。其结果显示,包含缀合物37~44的各溶液对CAPRN-1蛋白质显示特异的反应性。
进一步使用在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质的癌细胞,通过流式细胞仪法评价缀合物37~44对癌细胞的反应性,结果任一缀合物均显示比阴性对照强的荧光强度。另外能够确认,与用于缀合物的所述抗体显示同样的荧光强度。
对于上述缀合物37~44对荷癌小鼠的抗肿瘤效果进行评价。通过与实施例10所述的方法同样的方法将抗CAPRIN-1抗体的缀合物(缀合物37~44)分别对10只所述荷癌小鼠尾静脉各施与10mg/kg。1周施与2次,合计施与16次。此外,将用于所述缀合物的制作的抗体、曲妥珠单抗同样地施与。对阴性对照的荷癌小鼠施与PBS(-)。
使用游标卡尺经时地测量施与后的荷癌小鼠的癌的大小,肿瘤体积按照常规方法通过计算式:(癌的长径的长度)×(癌的短径的长度)2×0.5计算出。评价的结果是,在开始施与第50天,当以阴性对照的肿瘤体积作为100%时,施与了缀合物37~44的小鼠均小于32%,施与了比较对象缀合之前的抗CAPRIN-1抗体的小鼠小于50%。由这些结果确认了,通过对抗CAPRIN-1抗体缀合免疫激活因子,抗肿瘤效果增强35%以上。此外,增强率通过计算式:1-(缀合物的肿瘤体积/抗体单独时的肿瘤体积)×100(%)计算出。
Claims (14)
1.抗体或其片段与免疫激活因子结合而成的缀合物,所述抗体或其片段与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性,所述CAPRIN-1蛋白质具有序列号2~30中的偶数序列号的任一项所示的氨基酸序列、或与该氨基酸序列有80%以上的序列同一性的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的缀合物,所述抗体或其片段与CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性,所述CAPRIN-1蛋白质的部分多肽具有序列号31~35、296~299、308、309的任一项所示的氨基酸序列、或与该氨基酸序列有80%以上的序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的缀合物,所述抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。
4.根据权利要求1~3的任一项所述的缀合物,所述抗体或其片段是以下(A)~(M)的任一项,
(A)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号36、37和38的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号40、41和42的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CD3,
(B)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号44、45和46的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号48、49和50的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(C)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号52、53和54的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号56、57和58的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(D)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号60、61和62的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号64、65和66的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(E)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号170、171和172的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号173、174和175的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(F)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号176、177和178的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号179、180和181的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(G)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号182、183和184的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号185、186和187的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(H)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号188、189和190的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号191、192和193的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(I)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号146、147和148的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号149、150和151的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(J)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号272、273和274的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号275、276和277的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(K)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号290、291和292的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号293、294和295的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(L)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号301、302和303的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号305、306和307的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,
(M)包含重链可变区和轻链可变区、且与CAPRIN-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或片段,所述重链可变区包含序列号134、135和136的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3,所述轻链可变区包含序列号137、138和139的互补决定区分别作为CDR1、CDR2和CDR3。
5.根据权利要求1~4的任一项所述的缀合物,所述抗体或其片段是以下(a)~(ak)的任一项,
(a)重链可变区包含序列号39的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号43的氨基酸序列的抗体或其片段,
(b)重链可变区包含序列号47的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号51的氨基酸序列的抗体或其片段,
(c)重链可变区包含序列号55的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号59的氨基酸序列的抗体或其片段,
(d)重链可变区包含序列号63的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号67的氨基酸序列的抗体或其片段,
(e)重链可变区包含序列号68的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号69的氨基酸序列的抗体或其片段,
(f)重链可变区包含序列号70的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号71的氨基酸序列的抗体或其片段,
(g)重链可变区包含序列号72的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号73的氨基酸序列的抗体或其片段,
(h)重链可变区包含序列号74的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号75的氨基酸序列的抗体或其片段,
(i)重链可变区包含序列号76的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号77的氨基酸序列的抗体或其片段,
(j)重链可变区包含序列号78的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号79的氨基酸序列的抗体或其片段,
(k)重链可变区包含序列号80的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号81的氨基酸序列的抗体或其片段,
(l)重链可变区包含序列号82的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号83的氨基酸序列的抗体或其片段,
(m)重链可变区包含序列号84的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号85的氨基酸序列的抗体或其片段,
(n)重链可变区包含序列号86的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号87的氨基酸序列的抗体或其片段,
(o)重链可变区包含序列号88的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号89的氨基酸序列的抗体或其片段,
(p)重链可变区包含序列号90的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号91的氨基酸序列的抗体或其片段,
(q)重链可变区包含序列号92的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号93的氨基酸序列的抗体或其片段,
(r)重链可变区包含序列号94的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号95的氨基酸序列的抗体或其片段,
(s)重链可变区包含序列号96的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号97的氨基酸序列的抗体或其片段,
(t)重链可变区包含序列号98的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号99的氨基酸序列的抗体或其片段,
(u)重链可变区包含序列号100的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号101的氨基酸序列的抗体或其片段,
(v)重链可变区包含序列号102的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号103的氨基酸序列的抗体或其片段,
(w)重链可变区包含序列号104的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号105的氨基酸序列的抗体或其片段,
(x)重链可变区包含序列号106的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号107的氨基酸序列的抗体或其片段,
(y)重链可变区包含序列号108的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号109的氨基酸序列的抗体或其片段,
(z)重链可变区包含序列号110的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号111的氨基酸序列的抗体或其片段,
(aa)重链可变区包含序列号112的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号113的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ab)重链可变区包含序列号114的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号115的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ac)重链可变区包含序列号116的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号117的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ad)重链可变区包含序列号118的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号119的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ae)重链可变区包含序列号120的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号121的氨基酸序列的抗体或其片段,
(af)重链可变区包含序列号122的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号123的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ag)重链可变区包含序列号124的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号125的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ah)重链可变区包含序列号126的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号127的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ai)重链可变区包含序列号128的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号129的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ai)重链可变区包含序列号130的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号131的氨基酸序列的抗体或其片段,
(aj)重链可变区包含序列号132的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号133的氨基酸序列的抗体或其片段,
(ak)重链可变区包含序列号300的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号304的氨基酸序列的抗体或其片段。
6.根据权利要求1~5的任一项所述的缀合物,所述抗体是人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体。
7.根据权利要求1~6的任一项所述的缀合物,所述免疫激活因子是与Toll样受体即TLR、NOD样受体即NLR、RIG样受体或C型凝集素受体即CLR结合的配基或激动剂。
8.根据权利要求7所述的缀合物,与所述Toll样受体即TLR结合的配基或激动剂,是与TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9或TLR10结合的配基或激动剂。
9.根据权利要求7或8所述的缀合物,与所述Toll样受体即TLR结合的配基或激动剂是以下(i)~(vii)的任一项,
(i)选自肽聚糖、脂蛋白、脂多糖和酵母聚糖中的与TLR2结合的配基或激动剂,
(ii)选自poly(I:C)和poly(A:U)中的与TLR3结合的配基或激动剂,
(iii)选自脂多糖即LPS、HSP60、RS09和MPLA中的与TLR4结合的配基或激动剂,
(iv)选自鞭毛蛋白和FLA中的与TLR5结合的配基或激动剂,
(v)选自咪唑喹啉类化合物和单链RNA中的与TRL7或TRL8结合的配基或激动剂,
(vi)选自细菌DNA、非甲基化CpG DNA、疟原虫色素即hemozorin、ODN1585、ODN1668、ODN1668和ODN1826中的与TRL9结合的配基或激动剂,
(vii)选自激动蛋白抑制蛋白即profilin和尿路致病菌即uropathogenic bacteria中的与TRL10结合的配基或激动剂。
10.根据权利要求1~9的任一项所述的缀合物,所述抗体或其片段与所述免疫激活因子介由接头结合。
11.用于癌的治疗和/或预防的药物组合物,包含权利要求1~10的任一项所述的缀合物作为有效成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物,所述癌是在细胞膜表面表达CAPRIN-1蛋白质的癌。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物,所述癌是乳癌、肾癌、胰癌、大肠癌、肺癌、脑瘤、胃癌、子宫癌、卵巢癌、***癌、膀胱癌、食道癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胆囊癌、肉瘤、肥大细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、尤文氏瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、甲状腺癌、头颈癌。
14.癌的治疗和/或预防方法,包括将权利要求1~10的任一项所述的缀合物、权利要求11~13的任一项所述的药物组合物施与受试者的步骤。
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