CN109875966B - 地氯雷他定干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种地氯雷他定干混悬剂，其由内制粒和外加物料组成，所述内制粒包括地氯雷他定、甘露醇、苹果酸和羧甲基纤维素钠，外加物料中包括果胶。

Description

地氯雷他定干混悬剂

技术领域

本发明属于抗过敏药和药剂领域，具体地，本发明提供了一种地氯雷他定干混悬剂，其由内制粒和外加物料组成，所述内制粒包括地氯雷他定、甘露醇、苹果酸和羧甲基纤维素钠，外加物料中包括果胶。

背景技术

氯雷他定（Loratadine），化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，分子式C₂₂H₂₃ClN₂O₂，分子量382.89，外观为白色或近似白色的结晶性粉末，无臭味，熔点133-137摄氏度，在水中几乎不溶，在盐酸溶液中微溶，易溶于乙醇、甲醇和丙酮等有机溶剂，氯雷他定在体内的活性代谢物为地氯雷他定。

氯雷他定属于第二代组胺H1-受体拮抗剂，具有选择性的对抗外周受体的作用，临床常用于过敏性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、花粉症和荨麻疹等的治疗。氯雷他定在克服了第一代抗组胺药中枢神经抑制导致的嗜睡作用的同时，具有疗效高，起效快，作用强，无耐受性，无明显不良反应的特点。目前国内上市的氯雷他定剂型包括肠溶片剂、口腔崩解片、糖浆、混悬液、胶囊等。由于氯雷他定的溶解性能，特别是非强酸性溶液中的溶解性能不佳，各种剂型的氯雷他定均以提高溶出性能及其生物利用度为主要设计目的。

干混悬剂既有固体制剂稳定性好，便于运输携带的优点，又有液体制剂便于服用，特别是对老人儿童或吞咽困难者的优点，也是氯雷他定的一种中药剂型，氯雷他定干混悬剂设计中的主要问题同样在于改进溶出性能和生物利用度，克服临床用药的首关效应。

发明内容

针对上述问题，申请人尝试将在氯雷他定干混悬剂外加物料中加入果胶，以配合溶解后的苹果酸增加含药部分粘性甚至形成局部微小胶冻状物来提高药物在消化道中的停留时间，最终实现提高地氯雷他定的溶解/溶出进而提高其生物利用度的效果。利用该原理申请人发明了一种包括地氯雷他定和苹果酸的内制粒以及相应的高生物利用度地氯雷他定干混悬剂。

一方面，本发明提供了一种地氯雷他定干混悬剂，其由内制粒和外加物料组成，所述内制粒包括地氯雷他定、甘露醇、苹果酸和羧甲基纤维素钠。

进一步地，其中外加物料包括黄原胶、果胶、二氧化硅。

进一步地，其中按干混悬剂总重量计内制粒包括地氯雷他定0.5%、甘露醇97%、苹果酸1.05%和羧甲基纤维素钠0.45%。

进一步地，其中按重量计包括地氯雷他定0.5%、甘露醇97%、苹果酸1.05%、羧甲基纤维素钠0.45%、黄原胶0.3%、果胶0.4%、二氧化硅0.3%。

另一方面，本发明提供了上述地氯雷他定干混悬剂的制备方法，包括湿法制粒、整粒、混合步骤。

进一步地，制备方法包括：

（1）称取所需重量的原料，地氯雷他定过100目筛；

（2）在搅拌条件下，向纯化水中加入羧甲基纤维素钠，持续搅拌至完全溶解；

（3）向混合机中加入地氯雷他定、甘露醇和苹果酸预混10分钟，加入步骤（2）得到的羧甲基纤维素钠溶液，15Hz搅拌转速和40Hz切割转速下204秒制湿粒；

（4）流化床干燥，进风温度设为60摄氏度；

（5）将干颗粒与黄原胶、果胶、二氧化硅混合整粒；

（6）整粒后的混颗粒于料斗混合机中混合10分钟。

另一方面，本发明提供了一种含药微粒在制备治疗荨麻疹、瘙痒性皮肤病、过敏性皮肤病、过敏性鼻炎的药物中的应用，所述含药微粒包括地氯雷他定0.51%、甘露醇98.0%、苹果酸1.1%和羧甲基纤维素钠0.39%。

进一步地，其中所述药物为分散片、肠溶片、干混悬剂、混悬液、糖浆剂、喷雾剂、涂膜剂、霜剂、膏剂或贴剂。

进一步地，其中所述药物为干混悬剂、混悬液或糖浆剂。

本申请的地氯雷他定干混悬剂/含药微粒可用于治疗各种氯雷他定/地氯雷他定已知/待发现的可以治疗的疾病，包括但不限于荨麻疹、瘙痒性皮肤病、过敏性皮肤病、过敏性鼻炎或制备治疗上述疾病的药品。

本申请的地氯雷他定分散片中除地氯雷他定、苹果酸、果胶之外的其他成分和溶剂，包括但不限于甘露醇、苹果酸、羧甲基纤维素钠、黄原胶、二氧化硅、纯化水可以根据药剂学领域技术人员的常识和简单实验选用其他类似性能的赋形剂或溶剂取代，各种赋形剂和溶剂可以选用各厂家的市售产品或生产厂家自制产品。

具体实施方式

主要试剂：

地氯雷他定：海南普利制药股份有限公司生产；

苹果酸：安徽山河药用辅料股份有限公司；

甘露醇、苹果酸、羧甲基纤维素钠7LFPH、黄原胶、二氧化硅：由安徽山河药用辅料股份有限公司、湖州展望药业有限公司等生产。

实施例1 地氯雷他定干混悬剂的制备。

配方1

内制粒：地氯雷他定0.5%、甘露醇97%、苹果酸1.05%、羧甲基纤维素钠0.45%

外加物料：黄原胶0.3%、果胶0.4%、二氧化硅0.3%。

对比配方1

内制粒：地氯雷他定0.5%、甘露醇98.5%、羧甲基纤维素钠0.45%

外加物料：黄原胶0.3%、果胶0.4%、二氧化硅0.3%。。

对比配方2

内制粒：地氯雷他定0.5%、甘露醇97%、苹果酸1.05%、羧甲基纤维素钠0.45%

外加物料：黄原胶0.5%、二氧化硅0.5%。

制备过程为：

按照以下方法制备：

（1）称取所需重量的原料，地氯雷他定过100目筛；

（2）在搅拌条件下，向纯化水中加入羧甲基纤维素钠，持续搅拌至完全溶解；

（3）向混合机中加入地氯雷他定和甘露醇以及可选的苹果酸预混10分钟，加入步骤（2）得到的羧甲基纤维素钠溶液，15Hz搅拌转速和40Hz切割转速下204秒制湿粒；

（4）流化床干燥，进风温度设为60摄氏度；

（5）将干颗粒与黄原胶、二氧化硅以及可选的果胶混合整粒；

（6）整粒后的混颗粒于料斗混合机中混合10分钟。

混合机由常州市川腾干燥工程有限公司生产，SYH-1000；湿法制粒机（未标明专门型号）由南京瑞邦制药设备有限公司生产。

使用得到类似白色颜色的干混悬剂粉末，分装为每份含地氯雷他定5mg。

实施例2 地氯雷他定干混悬剂的稳定性

高温条件：置于60摄氏度恒温箱中；

高湿条件：置于25摄氏度，90%湿度下；

强光条件：5000Lx的光照条件下

含量测定：参照中国药典2010年版第二部，附录VD以及“地氯雷他定的生物利用度研究”部分的HPLC法：使用安捷伦1100 高效液相色谱仪***，安捷伦C18柱（4.6 mm×150mm、5 μm）；流动相为乙腈：20毫摩尔/升醋酸铵缓冲液：1%甲酸80：20：3，流速:0.5毫升/分钟，柱温20摄氏度，检测波长247nm。

参考中国药典（2015版溶出度测定浆法）进行地氯雷他定溶出实验：500毫升溶出介质，50转/分钟，于5、10、15、30分钟时，取溶液5毫升（补加等量溶出介质），滤过，取滤液HPLC检测；称取干燥至恒重的地氯雷他定对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成含氯雷他定10微克/毫升的溶液作为对照品。溶出仪为天津创兴电子设备制造有限公司生产，RC-6D。

结果如下表所示：

^*外观为类白色小颗粒状，无明显异质、变色或其他异常情况。

实验表明，三个配方的地氯雷他定干混悬剂经过高温高湿强光条件15日后仍能符合药典杂质总和小于等于1.0%的要求，溶出性能没有明显改变。经过进一步长期保存实验和加速老化实验后可用于实际生产。溶出实验中，配方1仪器边缘可见微量胶冻状碎屑，对比配方么有此现象。

实施例2地氯雷他定干混悬剂的生物利用度研究

根据文献（徐晓杰 等，“氯雷他定血药浓度的HPLC荧光检测法及生物等效性研究”，药学学报，2004年，第39卷，第2期及其引用文献）的记载和申请人研究人员的实践，由于P450酶系的差异，氯雷他定药动力学特征和生物利用度在个体间存在很大差异，因此其药代动力学和生物利用度的小样本量初步研究并不适合使用统计学方法。申请人在研究本申请氯雷他定剂型药动力学特征和生物利用度与其他类似剂型的比较时，采用了在相同志愿者中比较的方式。更大样本量的生物等效性实验在确定配方后正在组织中。

受试者

征集的4名志愿受试者（男2名，年龄25、28岁，体重70.2kg、78.2kg；女2名，年龄均为30岁，体重60.5kg、62.3kg）。受试者经常规体检确认心、肝、肺功能正常，主要相关血生化指标正常，无重大疾病或病史。受试前1个月内未使用过其他药物，受试期间确保不使用任何药物和保健品，并禁烟酒。

实验方案

受试者禁食12小时后，早7:00-8:00之间均服用本申请的配方1的地氯雷他定干混悬剂2个单位（有效成分10mg）。给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、24、36 小时前臂静脉血3mL置于抗凝采血管中，离心3000转15分钟分离血浆贮存于零下20摄氏度冰箱中，作为分析样品。

最后一次取血后，受试者经过10日的药物清除期，再次禁食12小时后，早7:00-8:00之间服用对比配方1和对比配方2（各2例）的地氯雷他定干混悬剂2个单位（有效成分10mg）。给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、24、36 小时前臂静脉血3mL置于抗凝采血管中，离心3000转15分钟分离血浆贮存于零下20摄氏度冰箱中，作为分析样品。

如受试者在药物清除期期间患病或使用药物，则终止该受试者的实验，不再采纳其结果。

样品处理

分析时吸取血浆0.5毫升加入试管中，加入1.25微克/毫升的氯氮平内标溶液20微升，混合均匀。加入3毫升***，混合均匀，离心5000转10分钟，取醚层真空干燥箱中干燥至干，加入0.2毫升流动相溶解残渣，混合均匀，离心4000转15分钟，取上清液50微升用于随后的液质联分析。

液质联分析血药浓度和数据处理

使用安捷伦1100 高效液相色谱仪***、安捷伦LC /MSD Trap XCT 质谱仪。

色谱柱：安捷伦C18柱（4.6 mm×150 mm、5 μm）；流动相为乙腈：20毫摩尔/升醋酸铵缓冲液：1%甲酸80：20：3，流速:0.5毫升/分钟，柱温20摄氏度（）。

质谱：ESI离子源，质谱条件：正离子化（氯氮平327→270，地氯雷他定 311→259），毛细管电压4000千伏，雾化气压力30磅/平方英寸，干燥气温度350摄氏度，干燥气流量8升/分钟。

获得的血药浓度使用PKS程序进行二房室模型拟合并计算药代动力学参数，AUC使用梯形法计算。

实验结果

初步结果表明，在pH2的模拟胃液中溶出性能类似的情况下，本申请配方1的生物利用度明显优于对比配方1和2（AUC数值接近1.3-1.5倍）。结合溶出实验中观察到的现象，这应为溶解后的苹果酸与果胶和玉米淀粉发生作用增加含药部分粘性甚至形成局部微小胶冻状物来提高药物在消化道中的停留时间，最终了提高了地氯雷他定的生物利用度。

Claims (5)

1.一种地氯雷他定干混悬剂，其由内制粒和外加物料组成，所述内制粒包括地氯雷他定、甘露醇、苹果酸和羧甲基纤维素钠；其中外加物料包括黄原胶、果胶、二氧化硅。

2.根据权利要求1的地氯雷他定干混悬剂，其中按干混悬剂总重量计内制粒包括地氯雷他定0.5%、甘露醇97%、苹果酸1.05%和羧甲基纤维素钠0.45%。

3.根据权利要求2的地氯雷他定干混悬剂，其中按重量计包括地氯雷他定0.5%、甘露醇97%、苹果酸1.05%、羧甲基纤维素钠0.45%、黄原胶0.3%、果胶0.4%、二氧化硅0.3%。

4.根据权利要求1-3任一项的地氯雷他定干混悬剂的制备方法，包括湿法制粒、整粒、混合步骤。

5.根据权利要求4的制备方法，包括：

（1）称取所需重量的原料，地氯雷他定过100目筛；

（2）在搅拌条件下，向纯化水中加入羧甲基纤维素钠，持续搅拌至完全溶解；

（3）向混合机中加入地氯雷他定、甘露醇和苹果酸预混10分钟，加入步骤（2）得到的羧甲基纤维素钠溶液，15Hz搅拌转速和40Hz切割转速下204秒制湿粒；

（4）流化床干燥，进风温度设为60摄氏度；

（5）将干颗粒与黄原胶、果胶、二氧化硅混合整粒；

（6）整粒后的混颗粒于料斗混合机中混合10分钟。