CN109875504A - 一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法 - Google Patents

Abstract

一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法，利用脉冲气流诱导角膜产生形变，通过Phs‑OCT探测角膜内弹性波的传播情况，除了传播速度外，还提取弹性波的中心波长以及传播过程中的能量衰减系数，从而估算角膜组织的粘弹性。本发明充分利用弹性波的传播特点，除了利用弹性波传播速度估算软组织的弹性模量外，还综合利用弹性波的能量衰减系数及中心角频率，来提取软组织的粘性系数，利用弹性波能量衰减特点，通过曲线拟合来提取弹性波能量衰减系数；同时，将不同位点不同时刻的相位信息进行二维傅里叶变换，得到空间频谱信息，从而提取弹性波的中心角频率；将弹性波能量衰减系数及中心角频率结合在一起，从而估算软组织粘性系数。

Description

一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性 的方法

技术领域

本发明具体涉及光学相干弹性成像技术领域，具体涉及一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法。

背景技术

角膜组织为黏弹性材料，具有黏性和弹性两种特性，可以通过弹性模量、粘滞系数等生物力学性能参数表征。而现有研究发现，角膜力学特性可协助早期诊断某些眼科疾病(如圆锥角膜、Fuchs角膜变性等)及指导开展角膜相关手术(如角膜屈光手术、角膜交联手术等)等。

光学相干弹性成像技术(Optical Coherence Elastography,OCE)是基于光学相干断层成像技术(Optical Coherence Tomography,OCT)，以软组织的弹性模量、剪切模量、粘滞性系数等生物力学参量为成像对象的技术。由于人眼角膜直径约为11mm，角膜中央厚度仅为0.52mm，而OCE保持了OCT的高分辨率、非侵入式以及扫描速度快等优点，相较于布里渊光学显微镜(confocal Brillouin microscopy,CBM)、超声弹性成像(ultrasoundelastography,UE)、磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)等其他弹性技术，可以实时、高精度地对角膜组织成像，在角膜生物力学在体测量上具有极大的临床应用前景。

从结构层面考虑，OCE***由机械加载装置、组织响应反应和运动检测***三部分组成。而组织响应反应和运动检测***取决于机械加载的类型。目前常用的机械加载类型分为静态、振动和脉冲激励3种形式。其中OCE***采用脉冲激励方式，引起生物组织产生剪切波传播，通过相位敏感型OCT(Phase sensitive OCT,Phs-OCT)来探测剪切波的传播情况，从而获取组织生物力学性能，被推测能最快进入临床应用阶段。

脉冲激励目前分为压电陶瓷激励(Piezoelectric,PZT)、超声激励(Acousticradiation force,ARF)、空气激励(Air puff)、激光激励(Pulsed laser excitation)和空气耦合超声激励(Acoustic microtapping,AμT)。其中压电陶瓷激励为接触式，易使病人不适感；超声激励需要水浴环境，不宜在临床上实现；激光对于眼部组织可能存在损伤，缺乏安全性；空气耦合超声波克服传统超声波需要通过水浴环境传播的缺陷，但是该项技术刚兴起，仍处于研发阶段并且安全性有待验证。而空气激励是上述激励方式中安全有效的非接触式激励方式，易于在临床上推广应用。

(1)基于振幅对比的OCE：

波兰哥白尼大学的Maciej Wojtkowski教授团队利用脉冲气流对角膜施加激励，通过SSOCT实时探测角膜的形变过程，从而获得角膜在某一位点处所对应的整个轴向(A-scan)结构随时间的变化量。假若角膜形变量大，则提示角膜组织的弹性模量较小。该方法基于结构OCT图像，限制位移分辨率，同时所反映的角膜组织弹性模量是一个相对值。(参考文献：Assessment of corneal dynamics with high-speed swept source OpticalCoherence Tomography combined with an air puff system)

(2)基于弹性波的OCE：

美国休斯敦大学的Kirill V.Larin教授团队则最先实现在体小鼠角膜的OCE，其同样通过脉冲气流对角膜施加激励诱导角膜产生形变，但其通过相位敏感型OCT(Phasesensitive OCT,Phs-OCT)来探测角膜组织的形变，其精度可达纳米级，远远高于结构OCT的轴向分辨率(微米级)，可探测到角膜组织中的弹性波传播，根据弹性波传播速度与组织的弹性模量的关系，即

其中E为弹性模量，ρ为软组织密度，υ为软组织的泊松比，c为弹性波速度。

该方法可以获取一定范围内的角膜组织的弹性模量，但是却不能反映角膜组织的粘滞性系数。(来源于期刊文献《Dynamic optical coherence tomography measurementsof elastic wave propagation in tissue-mimicking phantoms and mouse cornea invivo》)

(3)基于共振频率的OCE：

美国加州大学欧文分校的陈忠平教授团队利用不同激励频率的声辐射力来诱导软组织产生形变，Phs-OCT来探测软组织的形变，发现当激励频率与软组织的的固有频率一致时，软组织的形变达到最大值；同时，他们发现软组织的弹性模量与固有频率满足以下关系：

λ＝-γ/2m

其中E为弹性模量，k弹性系数，L为软组织的厚度，S为软组织的面积，μ为固有频率，λ为软组织的衰减系数，m为软组织的质量，γ为软组织的粘滞性系数。因此，通过该方法可以获得软组织的弹性模量，但是需要给予不同频率的振动激励来获取软组织的固有频率，操作较为繁琐，同时该方法忽略了粘滞系数，最终仅能估算软组织的弹性模量。(来源于期刊文献《Resonant acoustic radiation force optical coherence elastography》)

发明内容

为了解决现有OCE不管基于振幅对比，抑或是弹性波，还是共振频率，由于软组织的粘滞性系数远小于弹性模量，所以都被忽略不计，最终只能估算软组织的弹性模量，不能全面反映软组织的生物力学性能的缺陷，本发明提供了一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法。

本发明采用的技术解决方案是：一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法，包括以下步骤：

(1)Phs-OCT***搭建与整合：将喷气装置与Phs-OCT***的整合，使空气脉冲与Phs-OCT探测需要同时作用于角膜组织，采用倾斜入射整合方式，即喷气发射探头与Phs-OCT扫描探头的长轴形成夹角，在信号控制层面，Phs-OCT驱动振镜工作信号作为喷气装置的阀门开关的触发信号，使得图像采集与空气脉冲发射进行同步；

(2)多普勒相位分辨算法应用：平衡探测器获取干涉光谱强度I(λ)，经过光谱校正和去直流项，中心频率由载波到零，并转换为以波数k为变量的干涉信号I(k)，经快速离散傅里叶变换(FFT)，得到以深度z为变量的复值信号，即式(4-1)：

对相邻两个A-line做互相关，则可得到相位信息，如下式(4-2)：

通过比较相位信息的变化，提高***对样品形变探测的敏感性。

(3)角膜生物力学模型构建：利用常用的Kelvin–Voigt模型来表征角膜组织的弹性和粘性的关系，即两者处于平行关系，

根据Kelvin–Voigt模型中粘弹性关系，可获得如下公式(4-3)，

μ＝μ₁+iωζ (4-3)；

其中μ为粘弹性系数，μ₁为剪切模量，ω为弹性波的角频率，ζ为剪切粘度；而弹性模量E与剪切模量μ₁的关系如下式(4-4)，

E＝2(1+υ)μ₁ (4-4)；

弹性波的传播速率C(ω)与剪切模量μ₁，角频率ω和剪切粘度ζ的关系如下式(4-5)：

其中ρ为软组织密度，当软组织剪切粘度ζ远小于剪切模量μ₁时，上述公式可简化为式(4-6)，

而弹性波传播过程中的能量衰减系数α(ω)满足如下公式(4-7)：

(4)角膜粘弹性估算：根据角膜生物力学数学模型，在角膜组织密度ρ以及泊松比υ一定的条件下，获取弹性模量E和剪切粘度ζ的前提是需要明确弹性波速度C(ω)、弹性波的中心角频率ω以及弹性波能量衰减系数α(ω)；

假设OCE的扫描参数设置如下，M-B模式中M模式值设为m，B模式值设为n，相邻A-line的时间间隔为T，则根据Phs-OCT算法，角膜上第i个位点第j条A-line所对应的相位为则取第i个位点的最大相位来表征弹性波的传播情况，则满足如下关系式(4-8)：

其中max函数是取最大值，而m为第i位点总共扫描的A-line条数，同时将所对应的j定义为mj_i(z)，第i位点位置为x_i，由于角膜组织横断面的局部范围内是均一的，因此弹性模量E保持不变；将mj_i(z)作为横坐标，位点x_i作为纵坐标，绘制成mj_i(z)-x_i散点图，利用最小二乘法可求得斜率a；

则弹性波速度C(ω)可表示为式(4-9)：

而弹性波的能量Q与其振幅平方成正比，而振幅与相位成正比，因此弹性波能量Q与相位平方成正比，即式(4-10)，

而第i位点处的弹性波能量Q_i满足如下关系式(4-11)：

其中Q₀为初始弹性波能量，为常数；

利用来表征弹性波能量Q_i，则已知和x_i，即可通过曲线拟合获得衰减系数α(ω)；

而中心角频率ω可通过对进行频谱分析获得，即对进行二维傅里叶变换(FFT2)，可得到频谱信息SP_k,f，如式(4-12)，

其中k为波数，f为频率。则取SP_k,f最大值所对应的f为中心频率f_c，则可得式(4-13)，

ω＝2πf_c (4-13)；

综上，可依次求得弹性波速度C(ω)、弹性波的中心角频率ω以及弹性波能量衰减系数α(ω)，从而估算出角膜组织的弹性模量E和剪切粘度ζ。

所述的Phs-OCT***采用M-B扫描模式，其中M模式指针对角膜某一特定位置，对其进行多次A-line扫描，来获取位移量随时间的动态变化过程；B模式指对角膜进行二维断层成像，采用M-B模式可以获取某一时间角膜多个位点的位移变化情况，从而反映出角膜组织内部的弹性波传播情况。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法，利用脉冲气流诱导角膜产生形变，通过Phs-OCT探测角膜内弹性波的传播情况，除了传播速度外，还提取弹性波的中心波长以及传播过程中的能量衰减系数，从而估算角膜组织的粘弹性。本发明充分利用弹性波的传播特点，除了利用弹性波传播速度估算软组织的弹性模量外，还综合利用弹性波的能量衰减系数及中心角频率，来提取软组织的粘性系数，利用弹性波能量衰减特点，通过曲线拟合来提取弹性波能量衰减系数；同时，将不同位点不同时刻的相位信息进行二维傅里叶变换，得到空间频谱信息，从而提取弹性波的中心角频率；将弹性波能量衰减系数及中心角频率结合在一起，从而估算软组织粘性系数。

附图说明

图1是本发明基于喷气式光学相干弹性成像实验装置结构图。

图中1-1060nm扫频激光源，2-90/10光纤耦合器，3-环形器，4-光纤准直器，5-聚焦透镜，6-平面反射镜，7-环形器，8-光纤准直器，9-一维扫描振镜，10-聚焦透镜，11-样品，12-50/50光纤耦合器，13-平衡探测器，14-电脑主机，15-喷气装置信号控制器，16-喷气装置电子阀门，17-喷气喷头，18-储气罐，19-光束。

具体实施方式

现结合图1对本发明进行进一步说明，本发明基于喷气式光学相干弹性成像技术来对无创测量角膜粘弹性，主要包括Phs-OCT***搭建、喷气装置与Phs-OCT***的整合及角膜生物力学数学模型构建及角膜粘弹性估算。

(1)Phs-OCT***搭建、喷气装置与Phs-OCT***的整合：空气脉冲与Phs-OCT探测需要同时作用于角膜组织，因此喷气装置与Phs-OCT探头的同步整合是关键。本发明在结构上采用倾斜入射整合方式(如图1)，即喷气发射探头与Phs-OCT扫描探头的长轴形成夹角。在信号控制层面，Phs-OCT驱动振镜工作信号作为喷气装置的阀门开关的触发信号，使得图像采集与空气脉冲发射进行同步。在扫描模式上，采用M-B扫描模式，其中M模式指针对角膜某一特定位置，对其进行多次A-line扫描，来获取位移量随时间的动态变化过程；B模式指对角膜进行二维断层成像。因此，采用M-B模式可以获取某一时间角膜多个位点的位移变化情况，从而反映出角膜组织内部的弹性波传播情况。

(2)Phs-OCT是基于结构OCT所采集的干涉光谱信号，经数据处理转换成相位信息，从而高精度地反映形变程度：

平衡探测器获取干涉光谱强度I(λ)，经过光谱校正和去直流项(中心频率由载波到零)，并转换为以波数k为变量的干涉信号I(k)。经快速离散傅里叶变换(FFT)，得到以深度z为变量的复值信号，即

对相邻两个A-line做互相关，则可得到相位信息，如下式：

(3)角膜生物力学模型构建：角膜组织作为一种粘弹性组织材料，本研究利用常用的Kelvin–Voigt模型来表征角膜组织的弹性和粘性的关系，即两者处于平行关系。

根据Kelvin–Voigt模型中粘弹性关系，可获得如下公式，

μ＝μ₁+iωζ (4-3)

其中μ为粘弹性系数，μ₁为剪切模量，ω为弹性波的角频率，ζ为剪切粘度。而弹性模量E与剪切模量μ₁的关系如下，

E＝2(1+υ)μ₁ (4-4)

弹性波的传播速率C(ω)与剪切模量μ₁，角频率ω和剪切粘度ζ的关系如下：

其中ρ为软组织密度，当软组织剪切粘度ζ远小于剪切模量μ₁时，上述公式可简化为：

而弹性波传播过程中的能量衰减系数α(ω)满足如下公式：

(4)角膜粘弹性估算：根据角膜生物力学数学模型，在角膜组织密度ρ以及泊松比υ一定的条件下，获取弹性模量E和剪切粘度ζ的前提是需要明确弹性波速度C(ω)、弹性波的中心角频率ω以及弹性波能量衰减系数α(ω)。

假设OCE的扫描参数设置如下，M-B模式中M模式值设为m，B模式值设为n，相邻A-line的时间间隔为T，则根据Phs-OCT算法，角膜上第i个位点第j条A-line所对应的相位为则取第i个位点的最大相位来表征弹性波的传播情况，则满足如下关系式：

其中max函数是取最大值，而m为第i位点总共扫描的A-line条数，同时将所对应的j定义为mj_i(z)，第i位点位置为x_i。由于角膜组织横断面的局部范围内是均一的，因此弹性模量E保持不变。本发明将mj_i(z)作为横坐标，位点x_i作为纵坐标，绘制成mj_i(z)-x_i散点图，利用最小二乘法可求得斜率a。

则弹性波速度C(ω)可表示为：

而弹性波的能量Q与其振幅平方成正比，而振幅与相位成正比，因此弹性波能量Q与相位平方成正比，即

而第i位点处的弹性波能量Q_i满足如下关系：

其中Q₀为初始弹性波能量，为常数。

因此，本发明利用来表征弹性波能量Q_i，则已知和x_i，即可通过曲线拟合获得衰减系数α(ω)。

而中心角频率ω可通过对进行频谱分析获得，即对进行二维傅里叶变换(FFT2)，可得到频谱信息SP_k,f，

其中k为波数，f为频率。则取SP_k,f最大值所对应的f为中心频率f_c，则可得

ω＝2πf_c (4-13)

综上，可依次求得弹性波速度C(ω)、弹性波的中心角频率ω以及弹性波能量衰减系数α(ω)，从而估算出角膜组织的弹性模量E和剪切粘度ζ。

本发明充分利用弹性波的传播特点，除了利用弹性波传播速度估算软组织的弹性模量外，还综合利用弹性波的能量衰减系数及中心角频率，来提取软组织的粘性系数。

本发明利用弹性波能量衰减特点，通过曲线拟合来提取弹性波能量衰减系数；同时，将不同位点不同时刻的相位信息进行二维傅里叶变换，得到空间频谱信息，从而提取弹性波的中心角频率；将弹性波能量衰减系数及中心角频率结合在一起，从而估算软组织粘性系数。

本发明的基于喷气式光学相干弹性成像实验装置如图1所示，在OCT***和样品之间设置喷气装置，喷气装置的喷气喷头作用于样品角膜组织，所述的喷气喷头与样品角膜组织倾斜设置，喷气发射喷头与OCT***的扫描探头的长轴形成夹角，喷气装置信号控制器的喷气装置控制触发信号同步控制OCT***的扫描探头，实现图像采集与空气脉冲发射进行同步。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。此外，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。

各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)Phs-OCT***搭建与整合：将喷气装置与Phs-OCT***的整合，使空气脉冲与Phs-OCT探测需要同时作用于角膜组织，采用倾斜入射整合方式，即喷气发射探头与Phs-OCT扫描探头的长轴形成夹角，在信号控制层面，Phs-OCT驱动振镜工作信号作为喷气装置的阀门开关的触发信号，使得图像采集与空气脉冲发射进行同步；

(2)多普勒相位分辨算法应用：平衡探测器获取干涉光谱强度I(λ)，经过光谱校正和去直流项，中心频率由载波到零，并转换为以波数k为变量的干涉信号I(k)，经快速离散傅里叶变换(FFT)，得到以深度z为变量的复值信号，即式(4-1)：

对相邻两个A-line做互相关，则可得到相位信息，如下式(4-2)：

(3)角膜生物力学模型构建：利用常用的Kelvin–Voigt模型来表征角膜组织的弹性和粘性的关系，即两者处于平行关系，

根据Kelvin–Voigt模型中粘弹性关系，可获得如下公式(4-3)，

μ＝μ₁+iωζ (4-3)；

其中μ为粘弹性系数，μ₁为剪切模量，ω为弹性波的角频率，ζ为剪切粘度；而弹性模量E与剪切模量μ₁的关系如下式(4-4)，

E＝2(1+υ)μ₁ (4-4)；

弹性波的传播速率C(ω)与剪切模量μ₁，角频率ω和剪切粘度ζ的关系如下式(4-5)：

其中ρ为软组织密度，当软组织剪切粘度ζ远小于剪切模量μ₁时，上述公式可简化为式(4-6)，

而弹性波传播过程中的能量衰减系数α(ω)满足如下公式(4-7)：

(4)角膜粘弹性估算：根据角膜生物力学数学模型，在角膜组织密度ρ以及泊松比υ一定的条件下，获取弹性模量E和剪切粘度ζ的前提是需要明确弹性波速度C(ω)、弹性波的中心角频率ω以及弹性波能量衰减系数α(ω)；

假设OCE的扫描参数设置如下，M-B模式中M模式值设为m，B模式值设为n，相邻A-line的时间间隔为T，则根据Phs-OCT算法，角膜上第i个位点第j条A-line所对应的相位为则取第i个位点的最大相位来表征弹性波的传播情况，则满足如下关系式(4-8)：

其中max函数是取最大值，而m为第i位点总共扫描的A-line条数，同时将所对应的j定义为mj_i(z)，第i位点位置为x_i，由于角膜组织横断面的局部范围内是均一的，因此弹性模量E保持不变；将mj_i(z)作为横坐标，位点x_i作为纵坐标，绘制成mj_i(z)-x_i散点图，利用最小二乘法可求得斜率a；

则弹性波速度C(ω)可表示为式(4-9)：

而弹性波的能量Q与其振幅平方成正比，而振幅与相位成正比，因此弹性波能量Q与相位平方成正比，即式(4-10)，

而第i位点处的弹性波能量Q_i满足如下关系式(4-11)：

其中Q₀为初始弹性波能量，为常数；

利用来表征弹性波能量Q_i，则已知和x_i，即可通过曲线拟合获得衰减系数α(ω)；

而中心角频率ω可通过对进行频谱分析获得，即对进行二维傅里叶变换(FFT2)，可得到频谱信息SP_k,f，如式(4-12)，

其中k为波数，f为频率。则取SP_k,f最大值所对应的f为中心频率f_c，则可得式(4-13)，

ω＝2πf_c (4-13)；

综上，可依次求得弹性波速度C(ω)、弹性波的中心角频率ω以及弹性波能量衰减系数α(ω)，从而估算出角膜组织的弹性模量E和剪切粘度ζ。

2.根据权利要求1所述的一种基于喷气式光学相干弹性成像技术无创测量角膜粘弹性的方法，其特征在于，所述的Phs-OCT***采用M-B扫描模式，其中M模式指针对角膜某一特定位置，对其进行多次A-line扫描，来获取位移量随时间的动态变化过程；B模式指对角膜进行二维断层成像，采用M-B模式可以获取某一时间角膜多个位点的位移变化情况，从而反映出角膜组织内部的弹性波传播情况。