CN109867687B

CN109867687B - 一种高水溶性阿莫西林及其制备方法

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Publication number: CN109867687B
Application number: CN201711268120.XA
Authority: CN
Inventors: 许红磊
Original assignee: Shanghai Sunrise Chemical Co ltd
Current assignee: Shanghai Sunrise Chemical Co ltd
Priority date: 2017-12-05
Filing date: 2017-12-05
Publication date: 2021-08-17
Anticipated expiration: 2037-12-05
Also published as: CN109867687A

Abstract

本发明提供一种高水溶性阿莫西林及其制备方法，所述制备方法包括如下步骤：向酶法制得的阿莫西林粗品水溶液中加入酸性溶液进行溶清，得溶清的阿莫西林粗品水溶液；将所述溶清的阿莫西林粗品水溶液在0.5‑1.5小时内由18‑30℃降低至0‑5℃，在降温过程中调节pH至5‑6；待温度降至0‑5℃，进行过滤和水洗。本发明所提供的高水溶性阿莫西林具有在水中溶解速率快的特点。

Description

一种高水溶性阿莫西林及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿莫西林的结晶工艺技术领域，特别涉及一种可获得高水溶性阿莫西林的制备方法及所获得的高水溶性阿莫西林。

背景技术

阿莫西林，分子式为C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O，结构式如下：

阿莫西林又名羟氨苄青霉素，主要以三水合物形式出现在制剂中。阿莫西林的主要用途在于用作治疗革兰氏阴、阳性细菌的广谱青霉素类抗生素。

一种传统的阿莫西林获取途径为：由青霉素V或青霉素G通过一系列复杂的化学转化过程制得，这一过程使用了包括但不限于二氯甲烷、乙酸丁酯、异丙醇等溶媒，以及包括但不限于三乙胺和特戊酸等化学物质。因此，该法所得阿莫西林中通常含有100-3000ppm辅助反应的化学物质和残留溶剂。

近二十年间，本领域技术人员开发了一种在水中通过酶催化合成阿莫西林的方法，由于其减少了传统方法中溶媒、辅助化学物质的使用，因而所得的阿莫西林中除了酶催化过程产生的微量甲醇外，没有其他溶媒及化学物质，因此阿莫西林含量得到很大提高。但是该法所得的阿莫西林(即酶法制得的阿莫西林)在水中的溶解速率大大降低，对其应用造成了限制。

目前，已经出现几种不同的结晶工艺，来改善酶法阿莫西林。一种传统的酶法结晶工艺是将阿莫西林反应液酸化后，缓慢搅拌下加氨水至反弹点，停止搅拌养晶30min，然后继续加氨水至等电点pH5.0-5.1，降温至1-5℃养晶90min；该法生产的阿莫西林存在在水中溶解速率不高的情况。在乔文庆，白军等发表的文献(改变结晶工艺提高阿莫西林质量的研究[J].河北化工.2010(8)27-28)中提供了一种新的结晶工艺，该工艺中在阿莫西林反应液酸化后与氨水同时加入到pH5.1的磷酸二氢钾缓冲液中，控制pH5.0-5.1，加完后1-5℃养晶2h。此法一定程度上改善了原工艺阿莫西林的稳定性，但结晶获得的阿莫西林依然存在在水中溶解速率低的问题。

中国专利申请CN200480007500.2中提供了一种结晶方法，该方法将反应液室温酸化过滤后分3步结晶，先在第一结晶罐中17-23℃下料液调pH至3.7，保持45min；再将结晶液转移至第二结晶罐17-23℃下调pH至5.0，保持15min；最后转移至第三结晶罐1-5℃结晶4h。结束后离心干燥得结晶阿莫西林粉末。此法虽得到体积更大的阿莫西林晶体，但却获得更低的在水中的溶解速率。

由此可见，在本领域目前所采用的结晶工艺都没有很好的解决酶法阿莫西林在水中溶解速度低的问题。而为了提高溶解度，通常需要通过机械微粉化来得到粒度更小的阿莫西林，但物理粉碎过程需增加额外设备和操作步骤，消耗更多的能耗，并且有增加粉尘污染的风险。

因此，如何提供一种酶法阿莫西林的结晶工艺以获得水溶性更好的的阿莫西林产品，已经成为本领域亟待取得突破的技术难点之一。

发明内容

本发明为解决现有技术中酶法制得的阿莫西林在水中溶解速率低的问题，提供一种高水溶性的酶法阿莫西林的制备方法，还提供一种该制备方法制得的高水溶性阿莫西林。本发明所提供的高水溶性阿莫西林具有在水中溶解速率快的特点。

本发明为达到其目的，采用的技术方案如下：

本发明第一方面提供一种高水溶性阿莫西林的制备方法，包括如下步骤：向酶法制得的阿莫西林粗品水溶液中加入酸性溶液进行溶清，得溶清的阿莫西林粗品水溶液；将所述溶清的阿莫西林粗品水溶液在0.5-1.5小时内由18-30℃降低至0-5℃，在降温过程中调节pH至5-6；待温度降至0-5℃，进行过滤和水洗。

本发明的制备方法，在降温过程中调节pH环节中，直接调节pH至5-6，没有反弹点处的养晶环节，使得阿莫西林在酸性条件下的停留时间短；且温度快速(0.5-1.5h内)由18-30℃降至5℃以下(0-5℃)就直接过滤，省去再养晶环节。一方面减少了操作过程，提高效率；另一方面所制得的晶体粒度较小，不需要通过物理粉碎就可以达到高的水溶解速率，从而降低能耗和生产过程中的粉尘污染。采用本发明的制备方法所制得的阿莫西林晶体其D90＜20μm，更可达到＜15μm，甚至可达到＜12μm。所制得的阿莫西林在水中具有较快的溶解速率，在25℃纯化水中，其1分钟溶解率可达到90％以上，更可达到≥92％，甚至达到≥95％。在一些具体实施方案中，制得的产品经过滤、水洗和干燥后，阿莫西林成品中单杂小于0.3％，总杂小于0.5％；更可达到单杂小于0.2％，总杂小于0.3％；甚至达到单杂小于0.1％，总杂小于0.1％。

本发明的制备方法，一种优选的具体实施方式中，所述调节pH通过加入碱性溶液来调节，所述碱性溶液优选为氨水和氢氧化钠水溶液中的一种或两种。进一步优选的，所述氨水的质量浓度为12-15％，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为25-35％。

本发明的制备方法，一种优选的具体实施方式中，所述溶清的阿莫西林粗品水溶液的制备包括如下步骤：在18-30℃条件下，向酶法制得的阿莫西林粗品水溶液中加入酸性溶液进行溶清获得。在具体实施方式中，还优选包括对溶清的阿莫西林粗品水溶液进行过滤除杂的步骤。优选的，所述酸性溶液为盐酸水溶液。更进一步优选的，所述盐酸水溶液的质量浓度为25-35％。

本发明的制备方法，一种优选的具体实施方式中，所述溶清的阿莫西林粗品水溶液的pH值为0.4-2.2。

本发明的制备方法，一种较为优选的具体实施方式中，该制备方法包括如下步骤：

1)在18-30℃条件下，向酶法制得的阿莫西林粗品水溶液中加入酸性溶液进行溶清，获得pH为0.4-2.2的溶清的阿莫西林粗品水溶液，之后进行过滤除杂；

2)将步骤1)过滤除杂所得的溶液在0.5-1.5小时内由18-30℃降低至0-5℃，在降温过程中调节pH至5-6；待温度降至0-5℃，进行过滤、水洗和干燥。采用该优选方案，获得的阿莫西林晶体具有较小的D90值，其D90值可达到12μm以下，且在水中溶解速度较快。

本发明的制备方法，适用于酶法制得的阿莫西林粗品水溶液，一种具体实施方式中，所述酶法制得的阿莫西林粗品水溶液为6-氨基青霉烷酸(6-APA)与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在固定化酶作用下缩合得到的反应液，经过滤除去固定化酶后的水溶液；固定化酶并无具体限制，本领域可用于合成阿莫西林的固定化酶均可，例如为河北赛瑞科技有限公司等供应商所生产的固定化阿莫西林合成酶等。酶法制备阿莫西林为本领域的现有技术，对此不作进一步特别说明。

本发明第二方面提供一种上文所述的制备方法制得的高水溶性阿莫西林，其含有D90＜20μm的阿莫西林晶体，进一步优选含有D90＜15μm的阿莫西林晶体，更优选含有D90＜12μm的阿莫西林晶体。

D90是指：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。D90的含义是本领域所公知的。

本发明的高水溶性阿莫西林，阿莫西林的单杂小于0.3％，总杂小于0.5％，杂质包括6-氨基青霉烷酸、L-阿莫西林、阿莫西林青霉噻唑酸和不可避免的其他杂质中的一种或几种；优选的，所述高水溶性阿莫西林，所述阿莫西林的单杂小于0.2％，总杂小于0.3％，进一步优选单杂小于0.1％，总杂小于0.1％。

本发明的高水溶性阿莫西林，优选的，在25℃纯化水中，1分钟的溶解率≥90％，进一步优选≥92％，更优选≥95％。

本发明提供的技术方案具有如下有益效果：

本发明提供的高水溶性阿莫西林制备方法，操作简单快捷，且制得的晶体粒度小，D90小于20um，优选方案中可达到小于15um，甚至达到小于12um。所制得的阿莫西林在水中溶解速率快，在25℃纯化水中，1分钟溶解率可达90％以上，优选方案中达到92％以上，甚至达到95％以上，解决了现有酶法阿莫西林在水中溶解速度慢的技术难题。

本发明提供的高水溶性阿莫西林不需要通过物理粉碎即可达到在水中的高溶解速率，减少操作过程，降低能耗及生产过程粉尘污染。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。

以下实施例和对比例中所用的阿莫西林粗品为酶法制得的阿莫西林粗品，采用本领域现有的制备工艺获得，具体按照如下步骤制得：1000ml烧杯中加入250ml水，30g固定化阿莫西林合成酶(购自河北赛瑞科技有限公司)，搅拌，加入30g6-APA(6-氨基青霉烷酸，河南绿园药业有限公司)和25.6g D-对羟基苯甘氨酸甲酯(山西新宝源制药有限公司)，15-18℃反应90min，HPLC检测(4.6*150mm C18柱；柱温30℃；流动相:磷酸盐缓冲溶液：乙腈＝96.5：3.5；流速1.0ml/min；紫外检测器225nm)反应体系中6-APA小于0.5wt％，停止反应。过滤除酶，用250ml水洗涤固定化酶，合并滤液得阿莫西林粗品悬浮液(或称为阿莫西林粗品水溶液)。

实施例Ⅰ

20℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至1.0，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰水浴降温，同时加浓度为13wt％的氨水，直接调节pH至5.0，整个降温过程在1h内将溶液温度由19℃降至1℃，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

实施例Ⅱ

20℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至1.0，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰水浴降温，同时加浓度为30wt％的氢氧化钠水溶液，直接调节pH至5.0，整个降温过程在1h内将溶液温度由19℃降至1℃，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

实施例Ⅲ

25℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至0.8，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰水浴降温，同时加浓度为13wt％的氨水，直接调节pH至5.5，整个降温过程在1h内将溶液温度由24℃降至1℃，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

实施例Ⅳ

30℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至2.2，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰水浴降温，同时加浓度为13wt％的氨水，直接调节pH至6.0，整个降温过程在1.5h内将溶液温度由27℃降至5℃，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

实施例Ⅴ

20℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至0.4，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰盐浴降温，同时加浓度为35wt％的氢氧化钠水溶液，直接调节pH至6.0，整个降温过程在0.5h内将溶液温度由20℃降至3℃，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

对比例Ⅰ

20℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至1.0，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰水浴降温，同时加浓度为13wt％的氨水，直接调节pH至5.0，温度由19℃降至1℃用时3h，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

对比例Ⅱ

25℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至0.8，获得溶清的阿莫西林粗品水溶液，过0.45um滤膜除杂；滤液开始用冰水浴降温，同时加浓度为13wt％的氨水，直接调节pH至5.5，整个降温过程在1h内将溶液温度由24℃降至10℃，布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

对比例Ⅲ

25℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品水溶液的pH至0.9，过0.45um滤膜除杂；搅拌下缓慢滴加浓度为13wt％的氨水，pH3.7时停止滴加，养晶30min，继续调pH至5.0，之后降温至1-5℃养晶1.5h。将结晶液布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

对比例Ⅳ

25℃下用30wt％盐酸水溶液调pH至0.9，过0.45um滤膜除杂，将滤液泵入pH5.0的磷酸二氢钾缓冲溶液中，同时滴加浓度为13wt％的氨水保持pH为5.0-5.1，滴加结束后降温至1-5℃，养晶2.0h。将结晶液布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

对比例Ⅴ

25℃下用30wt％盐酸水溶液调阿莫西林粗品的水溶液的pH至0.9，过0.45um滤膜除杂。将滤液与三个烧杯用蠕动泵串联，将物料依次经过各烧杯，用浓度为13wt％的氨水控制第一个烧杯pH3.7，第二个烧杯控制pH5.0，第三个烧杯降温至1-4℃保持4h。然后将结晶液布氏漏斗过滤，水洗，置于真空干燥箱(-0.09MPa)，40-45℃干燥2h，得阿莫西林成品。

实施例Ⅵ

依据《中国药典》2015年版第二部的方法检测实施例Ⅰ-Ⅴ及对比例Ⅰ-Ⅴ所得阿莫西林成品有关物质，得单杂和总杂含量。检测结果见表1。

实施例Ⅶ

使用丹东百特仪器有限公司生产的BT-2001型激光粒度分布仪，依据GB/T19077-2016采用干法测定实施例Ⅰ-Ⅴ及对比例Ⅰ-Ⅴ所得阿莫西林晶体粒度(D90值)。检测结果见表1。

实施例Ⅷ

测定实施例Ⅰ-Ⅴ及对比例Ⅰ-Ⅴ所得阿莫西林晶体在纯化水中1分钟溶解率。测试方法如下：

1、对照溶液：精确称取样品0.16g至100ml容量瓶中，纯化水溶解，必要时超声溶解，定容。移液管取2ml，用纯化水稀释定容至20ml。

2、样品溶液：1000ml烧杯中加入500ml纯化水，机械搅拌200rpm/min，搅拌叶距烧杯底部约1cm。水浴控制水温25±1℃。准确称取0.8g样品，待水温稳定后将样品一次性加入烧杯中，同时开始用秒表计时，60s时搅拌下取样，用0.45μm滤膜过滤，移液管取2ml滤液，用纯化水稀释定容至20ml。平行制备2份样品溶液。

3、测定

纯化水作空白，用紫外可见分光光度计分别测定对照溶液及样品溶液272nm波长吸光度值。

4、计算

式中：A为样品溶液吸光度值；

A₀为对照溶液吸光度值；

m为样品重量，g；

m₀为对照重量，g。

检测结果见表1。

表1

项目	单杂％	总杂％	粒度D90μm	溶解率％
					实施例Ⅰ	0.069	0.069	10.58	95.39
实施例Ⅱ	0.083	0.083	9.73	98.44
					实施例Ⅲ	0.063	0.14	10.46	95.95
实施例Ⅳ	0.10	0.17	11.27	95.22
					实施例Ⅴ	0.098	0.098	9.49	98.41
对比例Ⅰ	0.083	0.083	20.10	84.89
					对比例Ⅱ	0.23	0.53	32.75	80.95
对比例Ⅲ	0.15	0.20	25.16	83.10
					对比例Ⅳ	0.11	0.19	44.65	81.40
对比例Ⅴ	0.11	0.11	75.37	60.23

从实验结果可见，实施例I和对比例I相比，在1h内快速降温1℃，所得产品的D90更小，且在纯化水中的1分钟溶解速率也显著提高到95％以上；比较实施例Ⅲ和对比例II，实施例Ⅲ快速降温至5℃以下，所得产品的单杂和总杂都显著降低，而且所得产品的D90更小，且在纯化水中的1分钟溶解速率也显著提高到95％以上。

从以上实施例和对比例可见，本发明的方法制得的阿莫西林具有较小的晶体粒度，且单杂和总杂相对更低，D90值更小，实施例I-V的D90值均在12μm以下。此外，溶解实验中，本发明实施例制备的阿莫西林在纯化水中的1分钟溶解速率都达到了95％以上，表明本发明制备的阿莫西林具有更好的溶解性能。

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims

1.一种高水溶性阿莫西林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中，所述酶法制得的阿莫西林粗品水溶液为6-氨基青霉烷酸与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在固定化酶作用下缩合得到的反应液，经过滤除去固定化酶后的水溶液；

2)将步骤1)进行所述过滤除杂后所得的溶液在0.5-1.5小时内由18-30℃降低至0-5℃，在降温过程中调节pH至5-6，没有反弹点处的养晶环节；待温度降至0-5℃，省去再养晶环节，进行过滤、水洗和干燥得到高水溶性阿莫西林；

所述高水溶性阿莫西林含有D90＜20μm的阿莫西林晶体；

所述高水溶性阿莫西林的单杂小于0.3％，总杂小于0.5％；

所述高水溶性阿莫西林在25℃纯化水中，1分钟的溶解率≥90％；

所述溶解率的公式为：

所述A为样品溶液吸光度值，所述A₀为对照溶液吸光度值，所述M为样品质量，所述M₀为对照质量。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH通过加入碱性溶液来调节，所述碱性溶液为氨水和氢氧化钠水溶液中的一种或两种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨水的质量浓度为12-15％，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为25-35％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，

所述酸性溶液为盐酸水溶液，所述盐酸水溶液的质量浓度25-35％。

5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林中含有D90＜15μm阿莫西林晶体。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林中含有D90＜12μm的阿莫西林晶体。

7.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林中，所述单杂小于0.2％，总杂小于0.3％。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林中，所述单杂小于0.1％，总杂小于0.1％。

9.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林中，含有的杂质包括6-氨基青霉烷酸、L-阿莫西林、阿莫西林青霉噻唑酸和不可避免的其他杂质中的一种或几种。

10.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林在25℃纯化水中，1分钟的溶解率≥92％。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述高水溶性阿莫西林在25℃纯化水中，1分钟的溶解率≥95％。