CN109824601A

CN109824601A - 一种铱催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法

Info

Publication number: CN109824601A
Application number: CN201711181522.6A
Authority: CN
Inventors: 时磊; 周永贵; 孙蕾; 冯广收
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2017-11-23
Filing date: 2017-11-23
Publication date: 2019-05-31
Anticipated expiration: 2037-11-23
Also published as: CN109824601B

Abstract

本发明提供一种铱催化2‑羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法，式中：R为C1‑C6的烷基或芳基；R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基，所述取代基为F、Cl、CF₃、Me、MeO中的至少一种。合成的手性环状脲，其对映体过量可达到96％。本发明操作简便实用易行，收率高，环境友好，催化剂商业可得，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

Description

一种铱催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法

技术领域

本发明涉及一种应用铱的催化体系高度对映选择性催化2-羟基嘧啶化合物不对称氢化合成手性环状脲的方法。

背景技术

通过不对称氢化芳香杂环化合物来获得手性胺类化合物是一种非常简洁有效的方法，近年来，芳香杂环化合物的不对称氢化已经取得了很大的进展。多种的芳香杂环化合物，诸如：异喹啉、吡啶、喹啉、吡嗪等均能通过不对称催化实现高立体选择性的氢化反应得到相应的杂环化合物(参考文献一：(a)Lu,S.-M.；Wang,Y.-Q.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2260.(b)Ye,Z-S.；Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Shi,L.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10181.(c)Wang,W.-B.；Lu,S-M.；Yang,P.-Y.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.J.Am.Chem.Soc.2003,125,10536.(d)Huang,W.-X.；Liu,L.-J.；Wu,B.；Feng,G.-S.；Wang,B.；Zhou,Y.-G.Org.Chem.2016,18,3082.)。其挑战有：一、芳香性化合物具有强稳定性，通常需要相对苛刻的条件才能发生反应，而反应的对映选择性在这样的条件下难于控制；二、芳香杂环化合物中通常含有氮、氧和硫等易与催化剂配位的杂原子，容易导致催化剂中毒失活；三、芳香化合物中通常缺少次级配位基团，不利于底物与催化剂作用。如果在芳香杂环氮的邻位引入存在潜在异构的官能团(如，羟基，巯基，胺基等)，将对芳香化合物的芳香性、化学活性、生物性质等带来显著的影响。值得一提的是，当在嘧啶的2位引入羟基时，存在一个醇式和酮式的异构化平衡，在质子性溶剂中，异构化平衡体系中以酮式为主，而酮式结构相比于醇式结构其芳香性降低，从而在一定程度上提高了底物的活性，我们推测该类型的底物在氢化体系中更容易被氢化。

2015年，Glorius小组发展了一种钌/N-杂环卡宾配合物催化吡啶酮底物的氢化，能够以优秀的产率得到环状内酰胺，但是其对映选择性比较差(参考文献二：Wysocki,J.；Schlepphorst,C.；Glorius.F.Synlett.2015,26,1557.)；

随后，周小组使用钯催化体系成功实现了3-羟基吡唑的不对称氢化，能取得较好的结果，但是其底物范围局限于含氟的化合物(参考文献三：Chen,Z.-P.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Yu,C.-B.；Zhou,Y.-G.Chem.Sci.2015,6,3415.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱催化不对称氢化2-羟基嘧啶化合物来合成手性环状脲化合物的方法，为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种铱催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法，

式中：R为C1-C6的烷基或芳基；R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基，所述取代基为F、Cl、CF₃、Me、MeO中的至少一种；

优选不对称氢化反应包括催化剂制备和底物氢化两个阶段

(1)催化剂制备

将铱金属前体、手性配体、有机溶剂混合，常温搅拌10～20分钟，得到催化剂

(2)氢化反应

将所得催化剂、添加剂、有机溶剂加入2-羟基嘧啶底物中，转入高压釜中，充氢气100～1000psi，在25～80摄氏度下搅拌12～24小时生成产物。

所述的有机溶剂优选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。

所述铱金属前体优选自甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体，双(环辛烯)氯化铱二聚体，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体或双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸。

所述手性配体优选自(1R,1’R,2S,2’S)-DuanPhos,(S,S)-MeDuPhos,(R)-DifluorPhos,(R)-MeOBiphep,(R)-SegPhos,(R)-(S)-Cy₂PF-P^tBu₂，优选双膦配体：(R)-SegPhos,和(S,S)-f-Binaphane。

优选所述方法的投料比例为：铱的金属前体、手性配体、添加剂、底物摩尔比为：0.01-0.05:0.022-0.110:0.04-0.10:1。

优选所述添加剂为三氯异氰尿酸，碘，N-溴代丁二酰亚胺。

所述不对称氢化反应时，反应压力为100-1200psi,优选400psi-800psi，反应温度为0-100摄氏度，优选25-80摄氏度。

本发明在芳香化合物中引入一个存在异构化官能团时，能够在一定程度上降低芳香性，从而提高底物的活性，更容易被氢化，该类策略对于构建环状酰胺，脲类化合物是一类非常有效的方法，在合成化学上具有非常重要的意义。

本发明有益效果

1.反应体系干净，产物的对映选择性好，最高可以取得95％ee；

2.能够很好的得到手性环状脲类化合物；

3.催化剂制备方便，反应操作简便实用；

4.氢化反应条件温和。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，实施案例中选择性的给出一些实施例，但本发明并不限于下述的实施例。

不对称氢化反应包括催化剂制备和底物氢化两个阶段

(1)催化剂制备，将铱金属前体和手性双膦配体，加入有机溶剂中在室温下搅拌10分钟，然后直接用于对2-羟基嘧啶的氢化反应。

(2)氢化反应，将上述催化剂和有机溶剂加入底物中，封入氢化釜中，通入氢气在25～80摄氏度下搅拌12～24小时生成产物。反应条件如下：氮气保护下，上述催化剂和有机溶剂加入2-羟基嘧啶底物的安培瓶中，移至反应釜中，通入氢气，一定温度下下反应12～24小时后释放氢气，减压浓缩除去溶剂后，柱层析分离得到目标产物。

本发明催化剂为铱的金属前体和双膦配体的配合物，铱的金属前体及双膦配体均为市售且无需任何处理。

实施例1-13双取代底物氢化反应条件的优化

在反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(底物用量的0.5mol％-5mol％)和手性双膦配体(底物用量的1.1mol％-11mol％)，氮气置换后加入有机溶剂(1.0-4.0mL)，室温搅拌10分钟；然后用有机溶剂(1.0-2.0mL)将此溶液转到预先放有底物1a(0.1mmol)和添加剂(底物用量的5mol％-30mol％)的反应瓶中，移至反应釜中，通入氢气(400psi-800psi)，40-80摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到目标产物，反应式和配体结构如下：

注：式中[Ir(COD)Cl]₂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，chiral ligand为手性配体，Additive为添加剂，Solvent为溶剂。

其产率为转化率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，详见表1。

表1.2-羟基嘧啶1a的不对称氢化条件优化^a

实施例14-19铱催化不对称氢化双取代底物合成手性环状脲2

在反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(底物用量的1.0mol％)和(S,S)-f-Binaphane(底物用量的2.2mol％)，氮气置换后加入有机溶剂(1.0mL)，室温搅拌10分钟；然后用有机溶剂(2.0mL)将此溶液转到预先放有底物1(0.3mmol)和三氯异氰尿酸(10mol％)的安培瓶中，移至反应釜中，通入氢气(800psi)，40摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

注：式中[Ir(COD)Cl]₂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，(S,S)-f-binaphane为手性配体，TCCA为三氯异氰尿酸，DCM为二氯甲烷。

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。

表2.铱催化不对称氢化合成手性环状脲2^a

实施例3：单取代底物氢化合成手性环状脲

在反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(底物用量的1.0mol％)和(R)-C₁-TunePhos(底物用量的2.2mol％)，氮气置换后加入有机溶剂(1.0mL)，室温搅拌0.5小时；然后用有机溶剂(2.0mL)将此溶液转到预先放有底物3(0.3mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(10mol％)的安培瓶中，移至反应釜中，通入氢气(800psi)，40摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

注：式中[Ir(COD)Cl]₂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，(R)-C₁-TunePhos为手性配体，

DCDMH为1,3-二氯-5,5-二甲基海因，THF为四氢呋喃。

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表3。

表3.铱催化不对称氢化合成手性环状脲3^a

(4R,6R)-4-methyl-6-phenyltetrahydropyrimidin-2(1H)-one(2a):92％yield,95％ee.¹H NMR(400

Claims

1.一种铱催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法，其特征在于，

式中：

R为C1-C6的烷基或芳基；

R'为含有取代基的芳基、杂芳基或烷基，

所述取代基为F、Cl、CF₃、Me、MeO中的至少一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，不对称氢化反应包括催化剂制备和底物氢化两个阶段：

(1)催化剂制备

将铱金属前体、手性配体、有机溶剂混合，常温搅拌10～20分钟，得到催化剂；

(2)氢化反应

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述铱金属前体选自甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体，双(环辛烯)氯化铱二聚体，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体或双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述配体选自(1R,1’R,2S,2’S)-DuanPhos,(S,S)-MeDuPhos,(R)-DifluorPhos,(R)-MeOBiphep,(R)-SegPhos,(R)-(S)-Cy₂PF-P^tBu₂。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的投料比例为：铱的金属前体、手性配体、添加剂、底物摩尔比为：0.01-0.05:0.022-0.110:0.04-0.10:1。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述添加剂为三氯异氰尿酸，碘，N-溴代丁二酰亚胺。