CN109821055A - 一种药物-碘油溶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物‑碘油溶剂及其制备方法。本发明中，在快速搅拌下利用高压将碘油注射液和药物分子溶解并且充分混合，在减压以后小分子药物分散在碘油中，制备得到混合均匀的药物‑碘油溶剂。本发明中制备的药物‑碘油溶剂比药物‑碘油混悬剂和乳剂具有可控的形态、长时间的稳定性、缓慢的药物释放速度，而且药物分子不会对碘油的粘度等理化性能产生明显的影响。本发明中，制备的药物‑碘油溶剂首先在肝癌治疗中首先通过肝癌供血动脉进行注射栓塞。接着，药物‑碘油溶剂中的药物分子可以进一步发挥缓释治疗功效。本发明方法为碘油栓塞的联合治疗提供了很好的方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种药物-碘油溶剂及其制备方法。
背景技术
肝癌是我国以及亚非地区常发的癌症，具有较高的死亡率。在肝癌的治疗中，首选是手术治疗。然而，肝癌多伴有肝硬化从而限制了手术切除，并且在肝癌的中晚期治疗中没有办法进行手术治疗。肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)是公认的肝癌重要的治疗方法。目前，由于碘油(iodinated oil)方便注射、能够选择性的沉积，碘油成为了TACE最常用的栓塞剂。肝癌主要是通过肝动脉供血，肝正常组织是通过门静脉和肝动脉供血。通过TACE治疗，碘油沉积在肝癌组织的肝窦、组织间隙甚至小血管内从而通过缺血杀灭肿瘤细胞，在正常肝脏组织中碘油会被快速清除而不会产生明显损伤。
在TACE治疗，碘油本身没有肿瘤细胞杀伤活性，通过将碘油和化疗药物分子、放疗药物分子或者探针分子结合，能够将肿瘤栓塞和化疗、放疗或者影像手段指导的手术导航结合，从而产生最佳有效的治疗效果。目前，药物分子和碘油很难进行相溶，主要是通过机械混合或者溶剂助来制备得到药物分子-碘油混悬剂，也可以通过药物分子和碘油在乳化剂作用下混合制备得到药物分子-碘油乳剂。通过大量临床研究表明碘油栓塞和化疗或者放疗结合能够取得一定的治疗效果。
然而，不论是药物-碘油混悬剂或者乳剂都是以微米级大颗粒的形态分散在碘油分散剂中，在混合药物注射及注射后很容易沉淀或者分层，不利于长效的治疗。并且，TACE治疗中主要是通过碘油的高粘度来实现碘油充盈的分散在肝癌区域，通过外加溶剂或者乳剂能够对碘油粘度产生影响不利于治疗。所以，如何制备药物分子稳定分散，能够实现长效缓慢释放，对碘油性能没有明显影响的药物-碘油均匀分散溶剂是碘油栓塞和其他治疗联合治疗亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一，在于提供一种药物-碘油溶剂，本发明制备的药物-碘油溶剂具有可控的形态、长时间的稳定性、缓慢的药物释放速度，而且药物分子不会对碘油的粘度产生明显的影响。
其中，所述的药物-碘油溶剂是通过如下步骤制备得到的药物分子和碘油注射液所形成的均匀分散溶剂，其中，所述的药物分子的在碘油注射液中浓度介于0.05-5mg/mL之间；
1)将药物分子分散在第一溶剂中，得到药物分子的第一溶剂分散溶液；
2)将碘油注射液和药物分子的第一溶剂分散溶液加入到高压釜中；
3)加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，搅拌0.5-2h；
4)减压以后，从高压釜中收集制备的药物-碘油溶剂。
优选地，所述的第一溶剂为乙醇。
优选地，所述的药物分子首先分散在乙醇中，药物分子的乙醇分散溶液浓度介于0.5-10mg/mL之间，药物分子的乙醇溶液和碘油注射液的体积比为0.01-0.5:1-10。
优选地，碘油注射液为含碘37.0％～41.0％碘油注射液。
优选地，药物分子为化疗药物分子、放疗药物分子、放疗增敏化疗药物分子、或者光敏药物分子中的一种或者多种。
优选地，化疗药物分子包括表阿霉素、5-氟尿嘧啶核苷、吡柔吡星、平阳霉素、吉西他滨、喜树碱或者紫杉醇中的至少一种。
优选地，放疗药物分子包括131I、177Lu、64Cu标记的放疗分子中的至少一种。
优选地，放疗增敏化疗药物分子包括多西他赛、姜黄素、替拉扎明、顺铂、多柔比星或者丝裂霉素C中的至少一种。
优选地，光敏药物分子包括吲哚菁绿、新吲哚菁绿IR-820、5-氨基酮戊酸或者卟啉染料中的至少一种。
本发明的另一目的，在于提供一种药物-碘油溶剂在肿瘤治疗药剂或栓塞剂中的应用。
本发明的再一目的，在于提供一种药物-碘油溶剂的制备方法，其包括如下步骤：
1)将药物分子分散在乙醇中，得到药物分子的乙醇分散溶液；
2)将碘油注射液和药物分子的乙醇分散溶液加入到高压釜中；
3)加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，搅拌0.5-2h；
4)减压以后，从高压釜中收集制备的药物-碘油溶剂。
进一步优选，所述的药物分子乙醇分散溶液浓度介于0.5-5mg/mL之间；药物分子的乙醇溶液和碘油注射液的体积比为0.1-0.2:2-5。
优选地，步骤3)的搅拌速率是8000-12000rpm。
本发明提供了一种药物-碘油溶剂的制备方法，使得药物分子和碘油混合为均匀、单一分散、无颗粒形成、稳定的溶剂；
本发明的有益效果：
1.利用本发明方法制备得到的药物-碘油溶剂，能够实现碘油和药物分子充分混合，实现药物分子均匀、稳定的分散在碘油中。本发明的药物-碘油溶剂，放置两周，无明显层降。在放置十二天以后，荧光强度仍然能够维持本值3/4以上。
2.制备的药物-碘油溶剂中的碘油的粘度、溶解性、扩散性没有受到明显的影响，可以继续应用在肝癌的栓塞治疗中。
3.本发明中通过药物-碘油溶剂进行栓塞治疗，并且同时实现药物的缓慢释放达到协同治疗效果，或者在初步治疗肝癌缩小以后进行分子影像导航的手术切除。
附图说明
图1碘油(IO)、ICG、Dox、阿霉素-碘油溶剂(IO@ICG)和吲哚菁绿/阿霉素-碘油溶剂(IO@ICG/Dox)的吸收曲线,体温环境放置两周以后IO@ICG和IO@ICG/Dox的图片；
图2 ICG和IO@ICG的荧光成像图和强度；
图3 ICG和IO@ICG的荧光随着时间的变化。
具体实施方式
以下通过具体的制备例和实施例可使本发明得到更清楚地说明：
本发明的制备方法，在一实施例中，采用的是化疗药物分子，通过化疗药物分子-碘油溶剂在肝癌供血动脉进行栓塞以后，化疗药物-碘油溶剂在肝癌中长时间富集，化疗药物分子缓慢释放，可实现栓塞和化疗的长时间治疗(三周以上)；作为举例
1)本发明中的阿霉素-碘油溶剂的制备方法包括以下步骤：
(a)首先，称取5-10mg阿霉素，加入到2mL乙醇中，并利用超声波清洗器超声5min使其混合均匀；
(b)接着，往高压反应釜中加入2-5mL碘油注射液；
(c)然后，往高压反应釜中加入100-200μL阿霉素乙醇溶液；
(d)密封高压反应釜以后，通过***加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，开启搅拌桨搅拌(8000-12000rpm)，维持温度压力稳定，搅拌0.5-2h；
(e)然后缓慢排气减压，收集阿霉素-碘油溶剂。
本发明的制备方法，在另一实施例中，采用的是放疗药物分子，通过放疗药物分子-碘油溶剂在肝癌供血动脉进行栓塞以后，放疗药物-碘油溶剂在肝癌中长时间富集，可实现栓塞和放疗的长时间治疗(三周以上)；
本发明的制备方法，在另一实施例中，采用的是放疗增敏化疗药物分子，通过放疗增敏化疗药物分子-碘油溶剂在肝癌供血动脉进行栓塞以后，放疗增敏化疗药物-碘油溶剂在肝癌中长时间富集，正常组织放疗增敏化疗药物分子-碘油溶剂完全代谢，同时实现长时间的化疗，并且对肝癌区域进行增敏放疗；
本发明的的制备方法，在再一实施例中，采用的是光敏药物分子，光敏药物/化疗药物-碘油溶剂或者光敏药物/放疗药物-碘油溶剂在肝癌供血动脉进行栓塞，正常组织光敏药物分子-碘油溶剂完全代谢，肿瘤区域光敏药物分子-碘油溶剂仍然有剩余时，对肿瘤区域通过全息分子影像导航***进行手术切除和(或)光学治疗。
具体地，作为举例
2)本发明中的吲哚菁绿-碘油溶剂的制备方法包括以下步骤：
(a)首先，称取0.5-1mg吲哚菁绿，加入到2mL乙醇中，并利用超声波清洗器超声5min使其混合均匀；
(b)接着，往高压反应釜中加入2-5mL碘油注射液；
(c)然后，往高压反应釜中加入100-200μL阿霉素乙醇溶液；
(d)密封高压反应釜以后，通过***加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，开启搅拌桨搅拌(8000-12000rpm)，维持温度压力稳定，搅拌0.5-2h；
(e)然后缓慢减压，收集吲哚菁绿-碘油溶剂。
3)本发明中的吲哚菁绿/阿霉素-碘油溶剂的制备方法包括以下步骤：
(a)首先，称取0.5-1mg吲哚菁绿，0.5-1mg阿霉素加入2mL乙醇溶液并利用超声波清洗器超声5min使其混合均匀；
(b)接着，往高压反应釜中加入2-5mL碘油注射液；
(c)然后，往高压反应釜中加入100-200μL吲哚菁绿/阿霉素乙醇溶液；
(d)密封高压反应釜以后，通过***加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，开启搅拌桨搅拌(8000-12000rpm)，维持温度压力稳定，搅拌0.5-2h；
(e)然后缓慢减压，收集吲哚菁绿/阿霉素-碘油溶剂。
按照本发明以上的制备例，制备之后，碘油的粘度、溶解性、扩散性没有受到明显的影响。
4)本发明药物-碘油溶剂对于肝癌栓塞协同治疗包括以下步骤：
(a)将阿霉素-碘油溶剂在肝癌供血动脉进行栓塞，阿霉素-碘油溶剂在肝癌中长时间富集，化疗药物分子缓慢释放，实现栓塞和化疗的长时间治疗；
(b)将吲哚菁绿-碘油溶剂或者吲哚菁绿/阿霉素-碘油溶剂在肝癌供血动脉进行栓塞并且利用核磁共振成像监测肿瘤区域，栓塞2-4周后肿瘤区域明显缩小，对肿瘤区域通过吲哚菁绿荧光成像进行全息分子影像导航手术切除。
实施例1
阿霉素-碘油溶剂的制备，包括以下步骤：
(a)首先，称取5mg阿霉素，加入到2mL乙醇中，并利用超声波清洗器超声5min使其混合均匀；
(b)接着，往高压反应釜中加入2mL碘油注射液；
(c)然后，往高压反应釜中加入200μL阿霉素乙醇溶液；
(d)密封高压反应釜以后，通过***加压至10Mpa，温度控制在30℃，待温度压力稳定后，开启搅拌桨搅拌9000rpm，维持温度压力稳定，搅拌1h；
(e)然后缓慢排气减压，收集阿霉素-碘油溶剂。
实施例2
吲哚菁绿-碘油溶剂的制备，包括以下步骤：
(a)首先，称取1mg吲哚菁绿，加入到2mL乙醇中，并利用超声波清洗器超声5min使其混合均匀；
(b)接着，往高压反应釜中加入5mL碘油注射液；
(c)然后，往高压反应釜中加入150μL阿霉素乙醇溶液；
(d)密封高压反应釜以后，通过***加压至20Mpa，温度控制在40℃，待温度压力稳定后，开启搅拌桨搅拌8000rpm)，维持温度压力稳定，搅拌2h；
(e)然后缓慢减压，收集吲哚菁绿-碘油溶剂。
实施例3
吲哚菁绿/阿霉素-碘油溶剂的制备，包括以下步骤：
(a)首先，称取0.75mg吲哚菁绿，0.75mg阿霉素加入到2mL乙醇中，并利用超声波清洗器超声5min使其混合均匀；
(b)接着，往高压反应釜中加入2.5mL碘油注射液；
(c)然后，往高压反应釜中加入150μL吲哚菁绿/阿霉素乙醇溶液；
(d)密封高压反应釜以后，通过***加压至15Mpa，温度控制在50℃，待温度压力稳定后，开启搅拌桨搅拌12000rpm，维持温度压力稳定，搅拌0.5h；
(e)然后缓慢减压，收集吲哚菁绿/阿霉素-碘油溶剂。
如图1所示，IO@ICG中ICG分子的吸收曲线发生变化，不过ICG特征峰依然保持。IO@ICG/Dox中ICG和Dox分子的吸收曲线发生变化，不过ICG和Dox特征峰能够保持。并且，IO@ICG和IO@ICG/Dox中ICG峰变窄，和ICG构建成的纳米结构展示想吸收曲线类似。在常温环境中，将IO@ICG和IO@ICG/Dox制剂放置两周，溶剂没有发生明显沉降，说明了溶剂较好的溶剂稳定性。
如图2所示，在650nm激发下IO@ICG具有明显的荧光发射性能。并且，通过IO@ICG和ICG在该激发下的荧光强度进行对比，IO@ICG在该波长下比ICG的荧光强度有明显提高。
如图3所示，随着时间的变化，ICG的荧光随着时间不断的降低，并且在ICG的荧光半衰期为三天左右。制备的IO@ICG的荧光性能随着时间的延长也会发生降低的情况，但是能够在较长时间维持较高的荧光强度。在放置十二天以后，IO@ICG的荧光强度仍然能够维持本值3/4以上。该结果充分的说明了，本专利中制备的IO@ICG具有优异的时间稳定性。
在本发明中，通过本发明方法制备的药物-碘油溶剂。相比于药物-碘油混悬剂或者乳剂，药物-碘油溶剂制具有可控的浓度、分散性，具有更好的稳定性和可以预期的释放行为。另外，药物的加入对碘油的物理性能没有产生明显的影响，从而保证了药物-碘油溶剂在肝癌栓塞中的应用。该药物-碘油溶剂能够应用在肝癌的栓塞治疗和其他药物治疗的协同中。
Claims (11)
1.一种药物-碘油溶剂，其特征在于：所述的药物-碘油溶剂是通过如下步骤制备得到的药物分子和碘油注射液所形成的均匀分散溶剂，其中，所述的药物分子在碘油注射液中浓度介于0.05-5mg/mL之间；
1)将药物分子分散在第一溶剂中，得到药物分子的第一溶剂分散溶液；
2)将碘油注射液和药物分子的第一溶剂分散溶液加入到高压釜中；
3)加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，搅拌0.5-2h；
4)减压以后，从高压釜中收集制备的药物-碘油溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：碘油注射液为含碘37.0％～41.0％碘油注射液。
3.根据权利要求1所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：所述的第一溶剂为乙醇。
4.根据权利要求3所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：所述的药物分子首先分散在乙醇中，乙醇分散溶液浓度介于0.5-10mg/mL之间，药物分子的乙醇溶液和碘油注射液的体积比为0.01-0.5:1-10。
5.根据权利要求1所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：药物分子为化疗药物分子、放疗药物分子、放疗增敏化疗药物分子、或者光敏药物分子中的一种或者多种。
6.根据权利要求5所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：
化疗药物分子包括表阿霉素、5-氟尿嘧啶核苷、吡柔吡星、平阳霉素、吉西他滨、喜树碱或者紫杉醇中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：
放疗药物分子包括131I、177Lu、64Cu标记的放疗分子中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：
放疗增敏化疗药物分子包括多西他赛、姜黄素、替拉扎明、顺铂、多柔比星或者丝裂霉素C中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的一种药物-碘油溶剂，其特征在于：
光敏药物分子包括吲哚菁绿、新吲哚菁绿IR-820、5-氨基酮戊酸或者卟啉染料中的至少一种。
10.如权利要求1至9任一项所述的一种药物-碘油溶剂在肿瘤治疗药剂或栓塞剂中的应用。
11.一种药物-碘油溶剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将药物分子分散在乙醇中，得到药物分子的乙醇分散溶液；
2)将碘油注射液和药物分子的乙醇分散溶液加入到高压釜中；
3)加压至10-20Mpa，温度控制在30-50℃，待温度压力稳定后，搅拌0.5-2h；
4)减压以后，从高压釜中收集制备的药物-碘油溶剂。
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