CN109796544B - 2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法及其检验方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2，6‑二‑O‑甲基‑β‑环状糊精的工业制备方法及其检验方法，包括步骤：S1：将β‑环状糊精于投料前烘干；S2：低温条件下，将无水氧化钡、氢氧化钡和N,N‑二甲基甲酰胺混合后充分搅拌；之后加入烘干后的β‑环状糊精并搅拌，然后滴加硫酸甲酯并搅拌，全部滴加完成后继续搅拌预设时间；S3：关闭S2中的低温***并持续搅拌升温至20～30℃，保持温度继续反应20～60h；S4：将S3的产物用三氯甲烷萃取后中和；S5：将中和后的产物依次盐洗和水洗，抽滤并收集滤液；S6：将滤液脱水，之后蒸馏浓缩至滤液浓缩至粘稠状；S7：将浓缩液烘干，之后重结晶，得到目标产物2，6‑二‑O‑甲基‑β‑环状糊精。
Description
技术领域
本发明涉及有机高分子化合物合成技术领域，具体涉及一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法及其检验方法。
背景技术
[2,6-二-O-甲基]7-β-环状糊精，Heptakis(2,6-di-o-methyl)-β-cyclodextrin是该产品的标准名称，可简写为2，6-二-O-甲基-β-环状糊精或2，6-二-O-甲基-β-环糊精，部分外文资料简写为2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin，分子式为C56H98O35，分子量1331.36，外观为白色粉末，化学结构式如下：
2，6-二-O-甲基-β-环状糊精，是以β-环状糊精为主要原料，进行定向甲基化反应而得到的产品。β-环状糊精(β-Cyclodextrins)，简写为β-CD，其是由7个处于椅式构像的D-吡喃葡萄糖以α(1-4)糖苷键连接缩合环化而成的白色固体，其结构式中的每个吡喃葡萄糖单元的2,3和6三个位子上具有羟基。其中，环糊精是1891年Villiers发现的一类物质，此后被广泛研究，该类物质是由淀粉经葡萄糖转移酶发酵生成的一组由α-1，4-糖苷键首尾连接的环状低聚糖，根据分子中的葡萄糖单元个数的差异可以分为不同的种类，α，β，γ-环糊精(α，β，γ-CD)为最常见的3种，它们依次包含了6、7、8个葡萄糖单元。β-环糊精(β-CD)是由7个D-吡喃葡萄糖单元首尾相连形成的具有“锥筒”状的“内疏水，外亲水”的化合物，6-位伯羟基位于小口端，2、3-位的仲羟基位于大口端。这种特殊的空腔以及内部的疏水环境能与一些大小、极性、性质匹配的客体分子或者基团形成包合物，对于改善客体分子的溶解性，提高客体分子的稳定性，以及缓释等方面有较大的影响，使环糊精在医药、环境、材料、酶催化、日用化工、包装工业以及食品工业等方面得到广泛的应用。
2，6-二-O-甲基-β-环状糊精主要用作百日咳菌保护性抗原生长促进剂，也用于生物化学和化学领域的应用和理论研究。百日咳菌保护性抗原生产促进剂，可消除疫苗副作用，其作为刚出生的孩子第一个必须注射的一种菌苗，长期以来国内外都是采用静止法培养生长。这种方法培养的菌苗不但产率低，而且培养生长的菌苗在人体上注射后会引起各种副作用，如发烧、抽疯、化脓等。以2，6-二-O-甲基-β-环状糊精作为百日咳保护性抗原生长促进剂，在摇篮条件下培养，其产率不但比静止法提高2～3倍，而且由此法培养生长的菌苗注入人体后无副作用。世界卫生组织已批准用2，6-二-O-甲基-β-环状糊精作促进剂培养生长百日咳菌保护性抗原疫苗。国内几大生物制品研究所利用我们研制的2，6-二-O-甲基-β-环状糊精作为促进剂培养的百日咳保护性抗原菌苗，已通过***的标准，大批量应用多年，性能稳定，满足了疫苗培养的需要。
关于[2,6-二-O-甲基]7-β-环状糊精的制备方法，人们进行了诸多研究。例如：崔艳丽等在公开刊物(浙江医科大学学报1997，26，2)中发表了一篇关于2，6-二-O-甲基-β-环状糊精合成的研究文章。该研究文章阐述了2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的实验室制备方法。该方法可在实验室小剂量制取，无法实现工业化大量生产。宋全道等在公开刊物(中国医药工业杂志1999，11，008)中发表了一篇关于部分甲基化β-环糊精的合成、毒性及增溶作用的研究文章。该研究文章阐述了甲基-β-环状糊精的实验室制备方法。该方法可在实验室小剂量制取，无法实现工业化大量生产。杨波等在公开刊物(中国医药工业杂志2004，35，5)中发表了一篇关于部分甲基化β-环糊精混合物的制备及表征的研究文章。该研究文章阐述了甲基-β-环状糊精的实验室制备方法。该方法可在实验室小剂量制取，无法实现工业化大量生产。杨芬等在公开刊物(沈阳医药大学硕士学位论文2008，5)中发表了一篇关于动物源性食品中碘醚柳胺含量检测方法的研究及2，6-二-O-甲基-β-环状糊精合成工艺的研究文章。该研究文章阐述了2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的实验室制备方法。该方法可在实验室小剂量制取，无法实现工业化大量生产。甘永江等在公开刊物(高校化学工程学报2009，12)中发表了一篇关于甲基化-β-环糊精新型合成工艺研究的文章。该研究文章阐述了用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯制备2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的实验室制备方法。该方法可在实验室小剂量制取，无法实现工业化大量生产，且用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯是否会降低工业生产产率，还有待验证。康琼等在公开刊物(咸阳师范学院学报2013.3)中发表了一篇关于β-环糊精及其衍生物的应用研究进展的文章。该研究文章在理论上详细阐述了β-环糊精的选择性修饰方法，包括第2位、第6位反应原理及难易程度。该文章研究内容处于理论研究阶段，无法实现工业化大量生产。
此外，查阅国内外相关检验标准资料，未查到对2，6-二-O-甲基]7-β-环状糊精的检验标准。进一步查阅国内几个大的试剂公司如Sigam Chemical Company、FluKaChemiKa-BichemiKa Company、Aldrich chemical company.inc的商品目录，这些国外较大生产厂家对该产品没有给出相同的规格指标。除给出该化合物的分子式、分子量之外，有的公司给出该产品的核磁共振谱、碳元素分析表、拉曼光谱或质谱数据等；对控制产品质量的指标较少。
基于此，提供一种新型的一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法及检验方法具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明旨在提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法及其检验方法。本发明提供的2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法为国内首创，其打破了原有只能实验室小剂量生产的限制，成功解决了国内无法工业大量制备2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的现状，进而对大批量制造无副作用的百日咳疫苗和预防儿童百日咳病有良好的促进效果，具有显著的社会效益。本发明制备方法的技术要点是利用适当的反应体系造成这三个羟基电负性的差异，使之用甲基化试剂进行亲核取代反应的难易不同而生成2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
为此，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法，包括以下步骤：S1：将β-环状糊精于投料前烘干，至失水率3％～20％；S2：低温条件下，将无水氧化钡、氢氧化钡和N,N-二甲基甲酰胺混合后充分搅拌；之后加入烘干后的β-环状糊精并搅拌，然后滴加硫酸甲酯并搅拌，全部滴加完成后继续搅拌第一预设时间；S3：关闭S2中的低温***并持续搅拌升温至20-30℃，保持温度继续反应20-60h；S4：将S3得到的产物采用三氯甲烷萃取，之后加入饱和碳酸氢钠溶液中和；S5：将中和后的产物依次进行盐洗和水洗，之后抽滤并收集滤液；S6：将滤液进行脱水处理，之后蒸馏浓缩，至滤液浓缩至粘稠状；S7：将浓缩液烘干，以去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品重结晶，得到目标产物2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
优选地，S1中：烘干处理具体为：温度为90℃～130℃，时间为2～15h。
优选地，S2中：低温具体为-10℃～10℃；无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比依次为30：50：(40～70)：(10～35)；且硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：(10～25)。
优选地，S2中：β-环状糊精分数次加入，相邻两次间隔5～30min，且β-环状糊精全部加完后继续搅拌0.5～3h；硫酸甲酯分数次加入，每份1.5～4h滴加完，并持续搅拌15～60min；第一预设时间为10～25h；更优选地，β-环状糊精和硫酸甲酯均分为1～5次加入。
优选地，S4中：中和具体为：于10～30℃条件下，将饱和碳酸氢钠溶液缓慢加入萃取后的产品中，继续搅拌第二预设时间，之后静置分层，取液相；其中，饱和碳酸氢钠溶液于1～5h加完，第二预设时间为5～18h。
优选地，S5中：盐洗具体为：采用饱和盐水分数次洗涤中和后的产物，且洗涤过程中，温度为10～30℃，每次搅拌0.5～3h，静置分层0.5～3h；水洗具体为：采用纯净水分数次洗涤中和后的产物，且洗涤过程中，温度为10～30℃，每次搅拌0.5～3.5h，静置分层0.5～3.5h；更优选地，盐洗和水洗均分2-5次进行。
优选地，S6中：脱水处理具体为：于滤液中撒入无水硫酸钠，充分搅拌后静置5～18h；蒸馏浓缩中，温度为70～150℃。
优选地，S7中：烘干过程中：烘干过程中：温度为60～135℃，时间为30～60h；重结晶过程中：将粗产品与三氯甲烷比例按1：(3～10)重新溶解，静置5～15h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干。
优选地，S7中还包括步骤：将目标产物2，6-二-O-甲基-β-环状糊精粉碎至40～70目。
第二方面，根据本发明方法制备得到的2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
第三方面，本发明提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的检验方法，元素百分含量测定中，碳元素百分含量为49.9～51.10％，氢元素百分含量为7.10～7.80；水溶解试验中，溶液呈透明，且无机械杂质；灼烧残渣试验中，残渣量≤0.1％。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：
(1)本发明提供的2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法为国内首创，其打破原有只能实验室小剂量生产的限制，成功解决了国内无法工业大量制备2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的现状，进而对大批量制造无副作用的百日咳疫苗和预防儿童百日咳病有良好的促进效果，具有显著的社会效益。
(2)本发明提供的制备方法产率达到国际较高水平。此制备方法生产出来的2，6-二-O-甲基-β-环状糊精，与国际同类型技术比较：国外采用各种技术获得的此产品产率一般在70％～80％，而本方法生产2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的产率大于80％，平均达到85％，从而达到国外同类产品生产较高水平。
(3)本发明制备方法中产生的三废经过治理，符合国家卫生和环保要求。此外，本发明制定了2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的检验标准，使得该产品的性能检测更严格、科学、准确。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例中2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工艺过程示意图；
图2为本发明实施例中2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的制备流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
本发明提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法，如图1和图2所示，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，温度控制在90℃～130℃，烘干时间2～15h，失水率3％～20％。
S2：于反应釜1中依次加入无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺，充分搅拌，降温至+10℃至-10℃保持；无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比为30：50：(40～70)：(10～35)，且分1～5次加入β-环状糊精，相邻两次间隔5～30min，全部加完继续搅拌0.5～3h；然后滴加硫酸甲酯，硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：(10～25)，硫酸甲酯平均分成1～5份，每份1.5～4h滴加完，搅拌15～60min；全部滴加完成后继续搅拌反应10～25h。
S3：关闭S2中的制冷***不停搅拌升温至20～30℃，保持温度继续反应20～60h。
S4：将S3得到的产物用三氯甲烷萃取，之后将萃取后的产物放入反应釜2搅拌，釜温控制在10～30℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中和，1～5h加完，继续搅拌5～18h，静置分层，放出产品溶液。
S5：将中和后的产物依次进行盐洗，采用饱和盐水分2～5次洗涤中和后的产物，釜温控制在10～30℃，每次搅拌0.5～3h，静置分层0.5～3h；之后水洗，采用纯净水分2～5次洗涤，釜温控制在10～30℃，每次搅拌0.5～3.5h，静置分层0.5～3.5h；然后将水洗后的产品溶液用G4砂芯漏斗抽滤，产品滤液放入周转桶中。
S6：向产品滤液桶中撒入无水硫酸钠，充分搅拌，静置5～18h；之后放入反应釜3中常压蒸馏浓缩，釜温控制70～150℃；当釜内产品溶液浓缩至粘稠状，放出；溶剂回收处理后再用。
S7：将浓缩液分盘进入烘干室烘干，温度控制60～135℃，烘干时间30～60h，去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品与三氯甲烷比例按1：(3～10)重新溶解，静置5～15h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干，得到目标产品2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
进一步地，申请人查阅国内外相关检验标准资料，未查到对2,6-二-O-甲基-β-环状糊精的检验标准。进一步查阅国内几个大的试剂公司如Sigam Chemical Company、FluKaChemiKa-BichemiKa Company、Aldrich chemical company.inc的商品目录，这些国外较大生产厂家对该产品没有给出相同的规格指标。除给出该化合物的分子式、分子量之外，有的公司给出该产品的核磁共振谱、碳元素分析表、拉曼光谱或质谱数据等，对控制产品质量的指标较少。因此，本发明进一步提供了2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的检验方法。具体地：
(一)主题内容与适用范围
本发明规定了[2.6-二-O-甲基]7-β-环状糊精(有时简写为2.6-二甲基-β-环状糊精)的技术条件，检测规则，检验方法，包装，运输及储存等。用于生产此产品及应用此产品的检验标准。
(二)标准名称
[2.6-二-O-甲基]7-β-环状糊精、Heptakis(2.6-di-o-methyl)-β-cyclodextrin是该产品的标准名称，有时也简写为2.6-二-O-甲基-β-环状糊精或2.6-二甲基-β-环状糊精，有些外文资料中常简写为2.6-di-o-methyl-β-cyclodextrin。
(三)引用标准
GB/T619-1988化学试剂采样及验收规则
GB9741-88化学试剂灼烧残渣测定通用方法
GB/T6682-1992分析实验室用水规格和试验方法
GB15346-1994包装及标志
(四)技术条件
[2.6-二-O-甲基]7-β-环状糊精的分子式：C56H98O35，
分子量：1331.36
外观：白色粉末
本发明产品的技术条件：
(五)检验规则
按照GB/T619-1988的规定，在生产中确定在每批产品包装前取样，取样点至少四个，为了防止吸潮，采样容器用聚乙烯小袋、或可密封的聚乙烯或玻璃小瓶，取完样立即封闭，贴上写明日期、批号的标签。以备送检。
(六)检验方法
1、碳、氢元素百分含量的测定
仪器：有机元素分析仪，仪器的精度和准确度均在±0.3％以内。
原理：试样有机化合物在有机元素分析仪中，在高温、催化剂的作用下，燃烧分解，化合物中的碳和氢元素都定量地转化成相应的小分子化合物，如碳元素转化成CO2、氢元素转化成H2O、这些小分子化合物经过仪器中的色谱柱分离，仪器将自动根据CO2和H2O的峰面积计算出碳和氢元素各自的百分含量。
分析操作：待分析的试样最好放在干燥器中保存，以防吸水。若试样已吸潮，应将试样放在称量瓶中，放入烘箱中，在100℃～105℃的温度下烘1小时，然后转入干燥器内，待样品冷却后，按仪器的要求准确称取一定量的样品进行分析。
分析结果：该[2.6-二-O-甲基]7-β-环状糊精试样的分析结果碳含量应在49.90～51.10％，氢含量应在7.10～7.80％之内为合格。
2、水溶解试验
称取0.5克(2.6-二-O-甲基)7-β-环状糊精试样，溶于3毫升蒸馏水中，溶液应透明，无机械杂质。
3、灼烧残渣
称取(2.6-二-O-甲基)7-β-环状糊精试样(5±0.1)g，精确到1mg，放于已在650±50℃条件下恒重的坩埚中，然后将此装有试样的坩埚先放在电炉上，用小火使试样完全碳化，再将坩埚置于高温炉(电阻炉)中，缓缓加热，直至650±50℃的条件下，烧至恒重，残渣重量不得大于5.0毫克。
灼烧残渣的质量百分数按下式计算：
式中：x—灼烧残渣的质量百分数：％
m2—残渣和空坩埚的质量：克(g)
m1—空坩埚的质量：克(g)
m—样品的质量：克(g)
下面结合具体实施方式进行说明：
实施例一
本实施例提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，温度控制在130℃，烘干时间2h，失水率20％。
S2：于反应釜1中依次加入无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺，充分搅拌，降温至10℃保持；无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比为30：50：40：35，且分5次加入β-环状糊精，相邻两次间隔5min，全部加完继续搅拌3h；然后滴加硫酸甲酯，硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：10，硫酸甲酯平均分成5份，每份1.5h滴加完，搅拌60min；全部滴加完成后继续搅拌反应10h。
S3：关闭S2中的制冷***不停搅拌升温至30℃，保持温度继续反应20h。
S4：将S3得到的产物用三氯甲烷萃取，之后将萃取后的产物放入反应釜2搅拌，釜温控制在30℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中和，1h加完，继续搅拌18h，静置分层，放出产品溶液。
S5：将中和后的产物依次进行盐洗，采用饱和盐水分2次洗涤中和后的产物，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3h；之后水洗，采用纯净水分2次洗涤，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3.5h；然后将水洗后的产品溶液用G4砂芯漏斗抽滤，产品滤液放入周转桶中。
S6：向产品滤液桶中撒入无水硫酸钠，充分搅拌，静置18h；之后放入反应釜3中常压蒸馏浓缩，釜温控制70℃；当釜内产品溶液浓缩至粘稠状，放出；溶剂回收处理后再用。
S7：将浓缩液分盘进入烘干室烘干，温度控制135℃，烘干时间30h，去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品与三氯甲烷比例按1：10重新溶解，静置5h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干，得到目标产品2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
实施例二
本实施例提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，温度控制在90℃，烘干时间15h，失水率3％。
S2：于反应釜1中依次加入无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺，充分搅拌，降温至-10℃保持；无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比为30：50：70：10，且分2次加入β-环状糊精，相邻两次间隔30min，全部加完继续搅拌0.5h；然后滴加硫酸甲酯，硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：25，硫酸甲酯平均分成2份，每份4h滴加完，搅拌15min；全部滴加完成后继续搅拌反应25h。
S3：关闭S2中的制冷***不停搅拌升温至20℃，保持温度继续反应60h。
S4：将S3得到的产物用三氯甲烷萃取，之后将萃取后的产物放入反应釜2搅拌，釜温控制在10℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中和，5h加完，继续搅拌5h，静置分层，放出产品溶液。
S5：将中和后的产物依次进行盐洗，采用饱和盐水分5次洗涤中和后的产物，釜温控制在10℃，每次搅拌3h，静置分层0.5h；之后水洗，采用纯净水分5次洗涤，釜温控制在10℃，每次搅拌3.5h，静置分层0.5h；然后将水洗后的产品溶液用G4砂芯漏斗抽滤，产品滤液放入周转桶中。
S6：向产品滤液桶中撒入无水硫酸钠，充分搅拌，静置5h；之后放入反应釜3中常压蒸馏浓缩，釜温控制150℃；当釜内产品溶液浓缩至粘稠状，放出；溶剂回收处理后再用。
S7：将浓缩液分盘进入烘干室烘干，温度控制60℃，烘干时间60h，去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品与三氯甲烷比例按1：3重新溶解，静置15h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干，得到目标产品2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
另外，为了进一步凸显本发明技术方案的优势，设置以下对比例。需要说明的是，下述对比例均在实施例一的基础上改变相关参数设置而成。
对比例一
本对比例提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，温度控制在130℃，烘干时间2h，失水率20％。
S2：于反应釜1中依次加入氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺，充分搅拌，降温至10℃保持；氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比为50：40：35，且分5次加入β-环状糊精，相邻两次间隔5min，全部加完继续搅拌3h；然后滴加硫酸甲酯，硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：10，硫酸甲酯平均分成5份，每份1.5h滴加完，搅拌60min；全部滴加完成后继续搅拌反应10h。
S3：关闭S2中的制冷***不停搅拌升温至30℃，保持温度继续反应20h。
S4：将S3得到的产物用三氯甲烷萃取，之后将萃取后的产物放入反应釜2搅拌，釜温控制在30℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中和，1h加完，继续搅拌18h，静置分层，放出产品溶液。
S5：将中和后的产物依次进行盐洗，采用饱和盐水分2次洗涤中和后的产物，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3h；之后水洗，采用纯净水分2次洗涤，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3.5h；然后将水洗后的产品溶液用G4砂芯漏斗抽滤，产品滤液放入周转桶中。
S6：向产品滤液桶中撒入无水硫酸钠，充分搅拌，静置18h；之后放入反应釜3中常压蒸馏浓缩，釜温控制70℃；当釜内产品溶液浓缩至粘稠状，放出；溶剂回收处理后再用。
S7：将浓缩液分盘进入烘干室烘干，温度控制135℃，烘干时间30h，去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品与三氯甲烷比例按1：10重新溶解，静置5h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干，得到目标产品2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
对比例二
本对比例提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，温度控制在130℃，烘干时间2h，失水率20％。
S2：于反应釜1中依次加入无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺，充分搅拌，降温至15℃保持；无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比为30：50：40：35，且分5次加入β-环状糊精，相邻两次间隔5min，全部加完继续搅拌3h；然后滴加硫酸甲酯，硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：10，硫酸甲酯平均分成5份，每份1.5h滴加完，搅拌60min；全部滴加完成后继续搅拌反应10h。
S3：关闭S2中的制冷***不停搅拌升温至30℃，保持温度继续反应20h。
S4：将S3得到的产物用三氯甲烷萃取，之后将萃取后的产物放入反应釜2搅拌，釜温控制在30℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中和，1h加完，继续搅拌18h，静置分层，放出产品溶液。
S5：将中和后的产物依次进行盐洗，采用饱和盐水分2次洗涤中和后的产物，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3h；之后水洗，采用纯净水分2次洗涤，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3.5h；然后将水洗后的产品溶液用G4砂芯漏斗抽滤，产品滤液放入周转桶中。
S6：向产品滤液桶中撒入无水硫酸钠，充分搅拌，静置18h；之后放入反应釜3中常压蒸馏浓缩，釜温控制70℃；当釜内产品溶液浓缩至粘稠状，放出；溶剂回收处理后再用。
S7：将浓缩液分盘进入烘干室烘干，温度控制135℃，烘干时间30h，去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品与三氯甲烷比例按1：10重新溶解，静置5h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干，得到目标产品2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
对比例三
本对比例提供一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业大批量制备方法，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，温度控制在130℃，烘干时间2h，失水率20％。
S2：于反应釜1中依次加入无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺，充分搅拌，降温至10℃保持；无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与β-环状糊精的质量比为30：50：40：35，加入β-环状糊精和硫酸甲酯，全部加完后继续搅拌反应10h；硫酸甲酯与β-环状糊精的质量比为24：10。
S3：关闭S2中的制冷***不停搅拌升温至30℃，保持温度继续反应20h。
S4：将S3得到的产物用三氯甲烷萃取，之后将萃取后的产物放入反应釜2搅拌，釜温控制在30℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液中和，1h加完，继续搅拌18h，静置分层，放出产品溶液。
S5：将中和后的产物依次进行盐洗，采用饱和盐水分2次洗涤中和后的产物，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3h；之后水洗，采用纯净水分2次洗涤，釜温控制在30℃，每次搅拌0.5h，静置分层3.5h；然后将水洗后的产品溶液用G4砂芯漏斗抽滤，产品滤液放入周转桶中。
S6：向产品滤液桶中撒入无水硫酸钠，充分搅拌，静置18h；之后放入反应釜3中常压蒸馏浓缩，釜温控制70℃；当釜内产品溶液浓缩至粘稠状，放出；溶剂回收处理后再用。
S7：将浓缩液分盘进入烘干室烘干，温度控制135℃，烘干时间30h，去除溶剂得到粗产品；之后将粗产品与三氯甲烷比例按1：10重新溶解，静置5h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干，得到目标产品2，6-二-O-甲基-β-环状糊精。
进一步地，对各实施例和对比例制备得到的目标产物进行表征；详见表1。
表1各实施例和对比例目标产物的理化性质统计表
| 产率/％ | 碳含量/％ | 氢含量/％ | 水溶解试验 | 灼烧残渣/％ | |
| 实施例一 | 85 | 50.80 | 7.60 | 合格 | 0.05 |
| 实施例二 | 88 | 51.02 | 7.58 | 合格 | 0.03 |
| 对比例一 | 70 | 47.38 | 7.01 | 合格 | 0.08 |
| 对比例二 | 75 | 45.69 | 7.95 | 不合格 | 0.13 |
| 对比例三 | 63 | 43.59 | 6.97 | 不合格 | 0.15 |
本发明提供的2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法为国内首创，其打破原有只能实验室小剂量生产的限制，成功解决了国内无法工业大量制备2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的现状，进而对大批量制造无副作用的百日咳疫苗和预防儿童百日咳病有良好的促进效果，具有显著的社会效益。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对步骤、数字表达式和数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。
Claims (1)
1.一种2，6-二-O-甲基-β-环状糊精的工业制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将β-环状糊精于投料前烘干，至失水率3％～20％；
S2：低温条件下，将无水氧化钡、氢氧化钡和N,N-二甲基甲酰胺混合后充分搅拌；之后加入所述烘干后的β-环状糊精并搅拌，然后滴加硫酸甲酯并搅拌，全部滴加完成后继续搅拌第一预设时间；
S3：关闭所述S2中的低温***并持续搅拌升温至20～30℃，保持温度继续反应20～60h；
S4：将所述S3得到的产物采用三氯甲烷萃取，之后加入饱和碳酸氢钠溶液中和；
S5：将所述中和后的产物依次进行盐洗和水洗，之后抽滤并收集滤液；
S6：将所述滤液进行脱水处理，之后蒸馏浓缩，至滤液浓缩至粘稠状；
S7：将浓缩液烘干，以去除溶剂得到粗产品；之后将所述粗产品重结晶，得到目标产物2，6-二-O-甲基-β-环状糊精；
所述S7中还包括步骤：将所述目标产物2，6-二-O-甲基-β-环状糊精粉碎至40～70目；
所述S1中：所述烘干处理具体为：温度为90℃～130℃，时间为2～15h；
所述S2中：所述低温具体为-10℃～10℃；所述无水氧化钡、氢氧化钡、N,N-二甲基甲酰胺与所述β-环状糊精的质量比依次为30：50：(40～70)：(10～35)；且硫酸甲酯与所述β-环状糊精的质量比为24：(10～25)；
所述β-环状糊精分数次加入，相邻两次间隔5～30min，且β-环状糊精全部加完后继续搅拌0.5～3h；所述硫酸甲酯分数次加入，每份1.5～4h滴加完，并持续搅拌15～60min；所述第一预设时间为10～25h；所述β-环状糊精和所述硫酸甲酯均分为1～5次加入；
所述S4中：所述中和具体为：于10～30℃条件下，将饱和碳酸氢钠溶液缓慢加入所述萃取后的产品中，继续搅拌第二预设时间，之后静置分层，取液相；其中，所述饱和碳酸氢钠溶液于1～5h加完，第二预设时间为5～18h；
所述S5中：所述盐洗具体为：采用饱和盐水分数次洗涤所述中和后的产物，且洗涤过程中，温度为10～30℃，每次搅拌0.5～3h，静置分层0.5～3h；所述水洗具体为：采用纯净水分数次洗涤所述中和后的产物，且洗涤过程中，温度为10～30℃，每次搅拌0.5～3.5h，静置分层0.5～3.5h；盐洗和水洗均分2～5次进行；
所述S6中：所述脱水处理具体为：于所述滤液中撒入无水硫酸钠，充分搅拌后静置5～18h；所述蒸馏浓缩中，温度为70～150℃；
所述S7中：所述烘干过程中：温度为60～135℃，时间为30～60h；所述重结晶过程中：将所述粗产品与三氯甲烷比例按1：(3～10)重新溶解，静置5～15h后，抽滤，蒸馏浓缩回收溶剂，浓缩液再次烘干。
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| CN104558253A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-29 | 福建工程学院 | 2-O-甲基-6-O-（2-羟丙基）-β-环糊精的绿色合成方法 |
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