CN109776388B - 一种具有c2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成领域，具体提供了一种具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的制备方法，将具有双官能团化合物、α‑羰基甲酸酯溶于有机溶剂，加入六甲基亚磷酰胺进行反应，随后向反应体系中加入碱，继续反应，得到目的产物。本发明技术为全新的机理，基于原位形成的Kukhtin‑Ramirez加合物与双官能团化合物中极性氨基的***反应，并采用两步一锅法合成策略发生分子内环化反应，以中等至较高的收率合成了一系列具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域；具体提供了一类具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法。
背景技术
具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物作为一类具有特殊结构的吲哚类生物碱，能够用于治疗多种疾病，如抗肿瘤、抗细菌感染等，是非常有用的药效基团。这类化合物通常具有良好的生物和药理活性，如Trigonoliimine C具有潜在的抗HIV病毒的生物活性(J.Am.Chem.Soc.2011,133,10050)；Mitragynine pseudoindoxyl在豚鼠回肠和小鼠输精管中表现出很强的阿片激动活性(J.Med.Chem.2002,45,1949)；从二叶藤Vallesiadichotoma中分离得到的Vallesamidine具有潜在的抗癌活性(Helv.Chim.Acta.1965,48,391)。利用廉价易得的原料、在温和条件下高效合成含有这类分子骨架的天然产物及其类似物，一直是有机合成化学领域的一个研究重点和热点。
具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物具有多样的生物活性和药理作用，与之相关的研究活动以及实际应用的开发，均建立在有效获取该类化合物的基础之上。然而，从动植物以及微生物体内分离提取此类吲哚啉衍生物的方法，不仅周期长、成本高，所获取化合物的量也有限，因此，有关具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的有机合成方法吸引了众多有机化学家的浓厚兴趣，同时也建立了一些有效的合成方法。
在已有的报道中，对于具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物最常用的合成策略均是通过重氮酸酯作起始物的分子内环化反应实现的。2013年Liang等人报道了钯催化下芳基重氮甲酸酯与N-取代-2-碘苯胺的交叉偶联反应，在CO存在下合成了具有α-季碳中心的吲哚啉衍生物(Chem.Commun.2013,49,561)。
2014年，Hu等人报道了Rh2(OAc)4催化下重氮酸酯与2-氨基苯基酮的重氮分解反应。通过分子内Aldol型反应，酮羰基单元捕获氮叶立德，实现了具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成(Chem.Commun.2014,50,951)。
随后，该小组利用Rh(II)/
酸共催化的合成策略，从初始原料邻氨基查尔酮出发，分子内捕获氮叶立德完成关环，合成了一系列具有C2季碳中心的吲哚啉衍生(J.Org.Chem.2014,79,8440)。
2017年，Anbarasan等人从o-乙烯基苯胺和α-重氮酸酯形成的氮叶立德出发，在钯催化下实现分子内关环，合成了具有α-季碳中心的吲哚啉衍生物(ACS Catal.2017,7,6283)。
综合上述，关于具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法只有少量报道，且这些方法仍然存在以下不足之处：只适用于特定结构的分子、初始原料不易得、需使用危险的重氮化物、底物适用范围有限、需要过渡金属参与等，现有方法仍然不能满足结构多样的具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成需要，因此，从简单易得的原料出发，发展构建该类化合物的简便、高效的合成新方法，仍然是有机合成化学中一个重要的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效合成具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的新方法。
本发明采用以下的技术方案实现：
一种具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的制备方法，将具有式1结构式的双官能团化合物、式2结构式的α-羰基甲酸酯溶于有机溶剂，加入六甲基亚磷酰胺进行反应，随后向反应体系中加入碱，继续反应至结束，分离得到式3结构的目的产物：
Ar为芳香性基团；
所述的X为N或CH；Y为取代甲酰基、酯基或膦酰基；
所述的A为氨基保护基团；
R1选自芳基、芳基乙烯基中的一种；R2选自烷基、苄基中的一种；
所述碱为碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的至少一种。
本发明技术为全新的机理，基于原位形成的Kukhtin-Ramirez加合物与双官能团化合物中极性氨基的***反应，并采用两步一锅法合成策略发生分子内环化反应，以中等至较高的收率合成了一系列具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物。采用本发明的制备方法以及全新的制备思路，初始原料简便易得，底物适用范围广，反应条件温和。现有技术中需使用α-重氮化物、在过渡金属参与下发生反应，然而重氮化物从商业途径可获得的种类有限，且操作上具有危险性。
本发明人研究发现，通过所述的底物、并进一步通过所述的六甲基亚磷酰胺以及碱种类的控制，可以出人意料地通过本发明全新机理、一锅、高收率地制备目的产物。
研究发现，在本发明创新的制备机理下，进一步对底物的Ar取代基、X、Y、R1取代基以及六甲基亚磷酰胺、碱类别的协同控制，可以进一步提升本发明制备机理的优势，可以进一步提升产物的收率。
本发明中，Ar为芳基、杂环芳基或者至少一个芳基与杂环芳基并合形成稠环芳基。优选地，所述的Ar为苯、五元或六元的杂环芳基、由苯环、杂环芳基中的任意两个及以上芳香环并合形成的稠环芳基。杂环芳基的杂原子优选为O、S或N中的至少一种。
Ar中，所述的芳基、杂环芳基或稠环芳基的芳环上允许带有取代基；所述的取代基优选为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
本发明中，当X为N时，Y优选为膦酰基；当X为CH时，Y为取代甲酰基或酯基。所述的取代甲酰基(表达式为-CO-R)，优选为烷基取代的甲酰基(R为烷基)、芳基取代的甲酰基(R为芳基)，所述的芳基取代的甲酰基例如为苯基甲酰基、取代苯基甲酰基。所述的膦酰基可以是硫杂化的膦酰基。(例如-P(S)RR)。
本发明人研究发现，X优选为CH，且Y为取代甲酰基。该结构相对于其他类型的双官能团化合物，可以出人意料地提升产物收率。
更进一步优选，X为CH，且Y为芳基取代的甲酰基。
所述的-A可以是行业内所熟知的用于保护氨基的基团，优选为-Ts(对甲苯磺酰基)、-Cbz、-Boc或-Fmoc。
作为优选，所述双官能团化合物包括邻氨基苯甲醛衍生物。
进一步优选，所述的双官能团化合物具有式1-A、式1-B或式1-C结构式：
R3～R6独自为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂环芳基中的一种；
所述的R7、R8独自为苯基；
所述的R9为C1-C6烷基、苄基；
R10～R14独自为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂环芳基中的一种。
本发明人研究发现，采用式1-C结构的化合物，相对于式1-A、式1-B，可以出人意料地提升一锅制备的收率。
进一步研究发现，R3优选为H，该位置为吸电子或者供电子基团均一定程度影响产物收率。R4优选为C1-C6烷基时，可以出人意料地提升产物收率。R5可以是H、吸电子基团或者供电子基团。R6优选为H，在该位置设置供电子以及吸电子基团，均一定程度影响产物的收率。
作为优选，R3、R5、R6为氢；R4为C1-C6的烷氧基，进一步优选为甲氧基。
研究还发现，R10～R13中，除位于对位的R13为强供电基团时，可以显著提升产物收率。
作为优选，R10、R11、R13、R14为氢；R12为C1-C6的烷氧基，进一步优选为甲氧基。研究发现，该优选的底物下，可以出人意料地高达92％。
本发明式2的α-羰基甲酸酯包括含有不同取代基的苯甲酰甲酸酯、β,γ-不饱和苯甲酰甲酸酯化合物。
优选地，所述的R1选自芳基、芳基乙烯基中的一种。
本发明研究还发现，式2化合物中，R1基团选择对产物收率也具有较大影响。作为优选，所述的R1苯基或取代苯基。所述的取代苯基的取代基例如为卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。研究发现，R1优选为苯基或者取代苯基时，可以出人意料地提升产物的收率。
R2选自C1-C6烷基或苄基；优选为乙基。
进一步优选，R1为苯基、R2为乙基。该优选的底物可以出人意料地进一步提升产物的收率。
作为优选，α-羰基甲酸酯、双官能团化合物的摩尔比为1：(1～1.5)。
作为优选，α-羰基甲酸酯、六甲基亚磷酰胺的摩尔量的1：(1～1.5)。
本发明研究发现，采用本发明要求的碱，可以出人意料地成功制备目的产物。
作为优选，所述的碱为碳酸铯。优选的碱可以进一步提升目的产物的收率。
作为优选，碱与α-羰基甲酸酯的摩尔投料比为1:1～2.5:1。
本发明人研究还发现，在对底物、六甲基亚磷酰胺和碱的控制的基础上，进一步控制反应溶剂体系，有助于进一步提升本发明全新机理的制备优势，有助于进一步提升制备效果。
所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或多种。
作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷。研究发现，在该优选的有机溶剂体系下，可以出人意料地进一步提升本发明创新地制备机理的效果，提升目的产物的收率。
本发明研究发现，进一步控制制备过程中的温度，有助于进一步提升制备效果。
作为优选，在低于0℃下投加六甲基亚磷酰胺，投加完成后升温至室温下反应；室温下反应完成后投加所述的碱；保持在该温度下继续反应至结束。
作为优选，所述的室温为10～40℃。
作为优选，双官能团化合物、α-羰基甲酸酯、六甲基亚磷酰胺在室温下反应时间优选为0.5～2h。
碱投加完成后继续反应时间为2小时至20小时。
进一步优选，本发明制备方法，将α-羰基甲酸酯及双官能团化合物溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下将六甲基亚磷酰胺(可预先用所述的反应溶剂稀释)滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温搅拌反应0.5-2小时后，将碱加入反应体系中，再室温下反应2小时至20小时；随后分离、纯化得到目的产物。
本发明所述的制备方法，包括一种优选的具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法(见合成线路B)，将式1-A、式1-B或式1-C结构式的反应底物α-羰基甲酸酯及双官能团化合物溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下将六甲基亚磷酰胺滴加至反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1:(1～1.5):(1～1.5)，滴加完毕后将所得反应混合物移出低温反应器，并置于室温搅拌反应2小时。反应完成后，将一定量的碱加入反应体系中，室温下反应2小时至20小时。然后将溶剂在减压下脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得具有C2季碳中心的吲哚啉目标化合物(式3-A、式3-B或式3-C)。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15:1～5:1；以所得纯品计算收率。根据目标化合物的不同，收率可高达92％。目标化合物制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小。
线路B
有益效果：
1、本发明提供了一种全新的制备具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的制备机理；
2、在本发明全新的制备机理下，进一步控制制备过程中的底物取代基、碱和反应溶剂，有助于进一步提升制备效果，提升目的产物收率。
3、提供的具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物Ι具有潜在生物活性及药理作用；提供的合成方法原料易得、反应条件温和、底物适应性广，且属于全新的合成策略。本发明为该类化合物的合成提供了新方法。
具体实施方式：
本发明通过特定制备实施例，更加具体地说明具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物Ι的合成方法，所述实施例的用途仅用于具体说明本发明，尤其是具体实施的实验条件仅是举例说明，并非对本发明的实际保护范围构成任何限定。具体实施方式如下：
以下实施例中所采用的反应底物ΙΙ为α-羰基甲酸酯，采用已知合成方法制备(参见Zhang,X.,et al.Org.Lett.2015,17,3782；Ayyampillai,M.,et al.TetrahedronLett.2014,55,3503)，其结构通式为：
所采用的反应底物ΙΙΙ为双官能团化合物，采用已知合成方法制备(参见Huang,Y.,et al.Org.Lett.2009,11,991；Micheline,G.,et al.Tetrahedron Lett.1985,26,53)，其结构通式为：
本发明所合成的具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物Ι的线路为：
上述结构通式中：
式II中：R1选自苯基、苯基乙烯基中的一种；R2选自C1-C6烷基、苄基中的一种；
式III、I中：Ra选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的一种；
将反应底物α-羰基甲酸酯ΙΙ及双官能团化合物ΙΙΙ溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下六甲基亚磷酰胺滴加至反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1:(1～1.5):(1～1.5)，滴加完毕后将所得反应混合物移出低温反应器，并置于室温搅拌反应2小时。反应完成后，将一定量的碱加入反应体系中，室温下反应2小时至20小时。然后将溶剂在减压下脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物Ι。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15:1～5:1；以所得纯品计算收率。
实施例1
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP1的合成及结构鉴定，结构通式中(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝COPh。
在装有磁搅拌子的25mL Schlenk瓶中，依次加入苯甲酰甲酸乙酯(式II中，R1＝Ph，R2＝Et)36mg(0.2mmol)、邻氨基查尔酮(式III中，Ra＝H，X＝CH,Y＝COPh)83mg(0.22mmol)、1.5mL二氯甲烷，然后在氮气保护、-78℃温度下滴加六甲基亚磷酰胺的二氯甲烷溶液(36mg,溶于0.5mL二氯甲烷)至反应体系中,滴加完毕后将所得反应混合物移出低温反应器，并置于室温搅拌反应2小时。反应完成后，直接将98mg碳酸铯(Cs2CO3,0.30mmol)加入反应体系中，并置于室温下继续反应2小时。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，其中淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15:1～5:1，得顺式产物为白色固体纯品47mg，反式产物为白色固体纯品34mg，总收率为75％，cis/trans为1.4:1。目标化合物IP-1制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小；目标化合物IP-1的理化参数见表1。
和实施例1相比，区别仅在于，采用NaOH、Na2CO3、K2CO3、Et3N、咪唑、哌啶、DABCO作为碱时，反应不能获得目的产物。因此，确定所述的底物在六甲基亚磷酰胺参与，Cs2CO3、DBU、DBN作为碱的条件下可以成功实施本发明的全新的制备机理、一锅高收率地制得目的产物。在该基础上，进一步对反应过程中的反应溶剂体系、反应温度进行合理控制，可以进一步提升制得的目的产物的收率。
实施例2
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-1的合成及结构鉴定，结构通式中(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝COPh。
所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
第二步所用碱为DBU，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为白色固体纯品16mg，反式产物为白色固体纯品34mg，总收率为46％，cis/trans为1:2.1。理化参数见表1。
实施例3
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-2的合成及结构鉴定，结构通式中(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝CO-3-OMe-C6H4(3-甲氧基苯甲酰基)。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Y＝CO-3-MeO-C6H4)，用量为90mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品40mg，反式产物为淡黄色固体纯品24mg，总收率为56％，cis/trans为1.7:1。理化参数见表1。
实施例4
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-3的合成及结构鉴定，结构通式中(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝CO-4-Cl-C6H4(4-氯苯甲酰基)。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Y＝CO-4-Cl-C6H4)，用量为91mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品34mg，反式产物为黄色固体纯品31mg，总收率为57％，cis/trans为1.1:1。理化参数见表1。
实施例5
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-4的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝CO-4-OMe-C6H4(4-甲氧基苯甲酰基)。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Y＝CO-4-OMe-C6H4)，用量为90mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品42mg，反式产物为淡黄色固体纯品55mg，总收率为85％，cis/trans为1:1.3。理化参数见表1。
实施例6
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-5的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝CO-4-Me-C6H4(4-甲基苯甲酰基)。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Y＝CO-4-Me-C6H4)，用量为86mg(0.22mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品19mg，反式产物为黄色固体纯品34mg，总收率为48％，cis/trans为1:1.8。理化参数见表1。
实施例7
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-6的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝4-Me，X＝CH，Y＝COPh(苯甲酰基)。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝4-Me)，用量为86mg(0.22mmol)；得顺式产物为黄色固体纯品38mg，反式产物为黄色固体纯品20mg，总收率为52％，cis/trans为1.9:1。理化参数见表1。
实施例8
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-7的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝4-OMe，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝4-OMe)，用量为90mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品55mg，反式产物为白色固体纯品50mg，总收率为92％，cis/trans为1.1:1。理化参数见表1。
实施例9
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-8的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝4-Cl，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝4-Cl)，用量为91mg(0.22mmol)；得顺式产物为橘黄色固体纯品50mg，反式产物为淡黄色固体纯品28mg，总收率为68％，cis/trans为1.8:1。理化参数见表1。
实施例10
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-9的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝4-CF3，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝4-CF3)，用量为98mg(0.22mmol)；得顺式产物为白色固体纯品57mg，反式产物为黄色固体纯品28mg，总收率为70％，cis/trans为2:1。理化参数见表1。
实施例11
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-10的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝5-Cl，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝5-Cl)，用量为91mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品53mg，反式产物为淡黄色固体纯品31mg，总收率为74％，cis/trans为1.7:1。理化参数见表1。
实施例12
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-11的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝5-Br，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝5-Br)，用量为100mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品59mg，反式产物为淡黄色固体纯品42mg，总收率为82％，cis/trans为1.4:1。理化参数见表1。
实施例13
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-12的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝6-Cl，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝6-Cl)，用量为91mg(0.22mmol)；得顺式产物为淡黄色固体纯品22mg，反式产物为淡黄色固体纯品47mg，总收率为60％，cis/trans为1:2.1。理化参数见表1。
实施例14
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-13的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝CO2Et。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基苯甲醛衍生物(Ra＝H，X＝CH，Y＝CO2Et)，用量为76mg(0.22mmol)；得顺式产物为白色固体纯品26mg，反式产物为白色固体纯品23mg，总收率为48％，cis/trans为1.1:1。理化参数见表1。
实施例15
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-14的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝Ph，R2＝Et，Ra＝H，X＝N，Y＝-P(S)Ph2。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基苯甲醛衍生物(Ra＝H，X＝N，Y＝P(S)Ph2)，用量为108mg(0.22mmol)；得单一反式产物为淡黄色固体纯品57mg，收率为44％。理化参数见表1。
实施例16
具有C2季碳中心的吲哚啉化合物IP-15的合成及结构鉴定，结构通式(式II和III)中R1＝—CH＝CHPh，R2＝Et，Ra＝H，X＝CH，Y＝COPh。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料α-羰基甲酸酯ΙΙ为苯乙烯基甲酰甲酸乙酯(R1＝—CH＝CHPh，R2＝Et)，用量为41mg(0.20mmol)；所用原料双官能团化合物ΙΙΙ为邻氨基查尔酮(Ra＝H，X＝CH，Y＝COPh)，用量为91mg(0.22mmol)；第二步所用碱为DBU，用量为46mg(0.30mmol)；得顺式产物为淡黄色油状液体纯品13mg，反式产物为淡黄色油状液体纯品23mg，总收率为32％，cis/trans为1:1.8。理化参数见表1。
表1.本发明的具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物Ι的化学结构和理化参数
本发明通过所述的底物以及六甲基亚磷酰胺和所述的碱的作用下，可以基于原位形成的Kukhtin-Ramirez加合物一锅法合成目的产物，且通过采用优选底物、配合制备条件，可以获得高达92％的收率。
Claims (11)
1.一种具有C2季碳中心的吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于，将双官能团化合物、α-羰基甲酸酯溶于有机溶剂，在低于0℃下投加六甲基亚磷酰胺，投加完成后升温至室温下反应；室温下反应完成后投加所述的碱；保持在该温度下继续反应至结束，得到目的产物：
所述的双官能团化合物具有式1-A、式1-B或式1-C结构式：
所述的α-羰基甲酸酯具有式2结构式：
目的产物具有式3-A、式3-B或式3-C结构式：
R1选自芳基、芳基乙烯基中的一种；
R2选自烷基、苄基中的一种；
R3～R6独自为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂环芳基中的一种；
所述的R7、R8独自为苯基；
所述的R9为C1-C6烷基或苄基；
R10～R14独自为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂环芳基中的一种；
所述的保护基团A为-Ts、-Cbz、-Boc或-Fmoc；
所述碱为碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯中的至少一种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的双官能团化合物具有式1-C结构式。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R10、R11、R13、R14为氢、R12为C1-C6的烷氧基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，R3、R5、R6为氢、R4为C1-C6的烷氧基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1选自芳基、芳基乙烯基中的一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1选自苯基或取代苯基。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R2选自C1-C6烷基、苄基中的一种。
8.如权利要求1～7任一项所述的制备方法，其特征在于，α-羰基甲酸酯、双官能团化合物的摩尔比为1：(1～1.5)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，α-羰基甲酸酯、六甲基亚磷酰胺摩尔比为1：(1～1.5)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将α-羰基甲酸酯及双官能团化合物溶于有机溶剂，然后在氮气保护、-78℃温度下将六甲基亚磷酰胺滴加至反应体系中，滴加完毕后置于室温搅拌反应0.5-2小时后，将碱加入反应体系中，再室温下反应2小时至20小时；随后分离、纯化得到目的产物。
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| US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
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2019
- 2019-03-22 CN CN201910223550.2A patent/CN109776388B/zh active Active
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| CN109776388A (zh) | 2019-05-21 |
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