CN109758604B - 一种皮肤修复制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种皮肤表创修复制剂及其制备方法和应用,以壳聚糖、透明质酸和普鲁兰糖等天然高分子多糖为原料,以琥珀酸酐为连接臂,以4‑二甲氨基吡啶为催化剂,1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐为脱水剂,产物透析去除催化剂和脱水剂,冷冻干燥得到透明质酸基普鲁兰糖,与壳聚糖物理混合制膜,得到皮肤表创修复膜制剂;或采用琥珀酰化壳聚糖链接透明质酸与普鲁兰糖,获得化学接枝的壳聚糖‑透明质酸‑普鲁兰高分子材料的表创修复膜制剂。本发明皮肤表创修复制剂具有良好的生物相容性,能够有效的止血、抗菌、吸收创面积液、保持创面湿润、促进上皮细胞生长、加速创面愈合,而且其制备原料来源广泛,成本低廉,制备条件温和、生产路线简单、产品质量易控。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药材料领域,特别涉及一种皮肤修复制剂及其制备方法和应用。
背景技术
皮肤是身体与环境之间必不可少的界面,皮肤创伤造成死亡的关键因素主要是不受控制的出血和伤口的感染。临床应用中的常规伤口敷料是天然或合成绷带,如棉球、纱布等,其止血效果差,不能预防感染更不能促进伤口愈合,甚至粘附于干燥的伤口表面造成二次创伤。许多临床止血制剂使用止血活性蛋白质如纤维蛋白,胶原蛋白和凝血酶,虽然其止血效果显著,但难以在医院外储存和使用。对于伤口感染,主要原因是由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等引起的细菌感染,它们很容易通过伤口进入体内,到达组织的较深部位,导致败血症甚至死亡。为了减少广谱抗生素的滥用,需要寻找抗生素替代品。为了克服这些缺点,研究者探求一种具有止血、抗菌并能促进伤口愈合的新型伤口敷料。
壳聚糖(Chitosan,CS)是一种是由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到的聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-β-D葡萄糖。这种天然高分子具有优良的生物相容性、血液相容性、安全性、生物降解性,在医药、食品、化妆品和生物医学工程等诸多领域应用广泛。其结构中存在游离氨基,使其在酸性pH值下形成阳离子,正电荷使壳聚糖分子能够与带负电荷的微生物细胞表面结构相互作用,从而防止它们与微生物细胞进行正常的物质交换使其具有良好的抗菌效果;同时壳聚糖可以引起红细胞形变、聚集,加速伤口止血。透明质酸(Hyaluronic acid,HA)是一种由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的非硫酸化糖胺多糖,广泛存在于各种***炎的细胞外基质中,其具有良好的生物相容性和生物降解性,能够促进细胞生长和分化,并促进伤口愈合。普鲁兰多糖(Pullulan,Pu)是出芽短梗霉产生的胞外多糖,易溶于水、安全无毒。因其成膜性好,常作为保色、保鲜和抗氧化的包装材料,在食品、化妆品和医药行业具有广泛的用途。琥珀酸通过美国食品药品监督管理局GRAS认证,作为添加剂、防腐剂、pH调节剂广泛用于食品工业,也是合成磺胺药、止血药、抗生素以及维生素A、维生素B的原料用于医药工业。琥珀酸是三羧酸循环(TCA)的中间产物,可被琥珀酸脱氢酶氧化成为延胡索酸同时产生FADH2为细胞提供能量,有文献研究琥珀酸还具有抑菌效果(Yang L H,Lau S C K,Lee O O,et al.Potential roles of succinic acidagainst colonization by a tubeworm[J].Journal of Experimental Marine Biology&Ecology,2007,349(1):1-11.)。糖类组合物可促进伤口愈合,如CN108553481A公开了一种具有促进伤口愈合作用的糖类组合物及其应用,所述的糖类组合物含有羧甲基壳聚糖、白芨多糖、岩藻聚糖硫酸酯、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质酸寡糖和古罗糖醛酸寡糖,但其制备方法繁琐,提纯复杂。此外,硫酸软骨素属于药品,限制其应用范围;又如CN108498846A公开了一种缓释型壳聚糖抗菌敷料及其制备方法,以壳聚糖和聚乙烯醇作为壳层,人表皮生长因子和牛血清蛋白作为芯层,虽然人表皮生长因子能够有效的促进皮肤创面组织修复,但是其价格昂贵且活性难以保证;而且牛血清蛋白的储存条件为2-8℃,这些因素成为限制其应用的范围。
发明内容
本发明为解决现有技术中制备繁琐、处方中存在药物而限制其临床使用的问题。本发明的目的在于提供一种皮肤表创修复制剂,该制剂具有止血、抗菌、促进伤口愈合的作用。
本发明的另一目的在于提供该制剂的制备方法。
本发明是通过下述技术方案实现的:
本发明利用天然壳聚糖高分子抗菌性和琥珀酸的抑菌作用,透明质酸促进伤口愈合功能与普鲁兰糖的良好成膜性,产生了良好的生物相容性,能够有效的止血、抗菌、吸收创面积液、保持创面湿润、促进上皮细胞生长、加速创面愈合的协同效果。
一种皮肤表创修复制剂,其是由普鲁兰糖、琥珀酸酐、透明质酸、壳聚糖制备得到的:以琥珀酸酐为连接臂,合成琥珀酰化普鲁兰糖,酯化链接透明质酸,获得透明质酸-普鲁兰糖接枝物,采用壳聚糖物理混合透明质酸基普鲁兰糖后获得或采用琥珀酰化壳聚糖链接透明质酸与普鲁兰糖,获得化学接枝的壳聚糖-透明质酸-普鲁兰糖。
本发明所述的制剂,其普鲁兰糖、琥珀酸酐、透明质酸、壳聚糖的质量比为(0.5-2):(2-4):(0.5-2):(0.5-2),优选(1-2):(2-4):(1-2):(1-2)。
所述的普鲁兰多糖的分子量为200-2000KDa;所述的透明质酸的分子量为5-1000KDa;所述的壳聚糖的分子量为50-2000KDa。
本发明一种皮肤表创修复制剂,其结构式为式I或式II。
或
本发明还提供上述皮肤表创修复制剂的制备方法。
一种技术方案,本发明以琥珀酸为连接臂,合成琥珀酰化普鲁兰糖,进一步酯化链接透明质酸,获得透明质酸-普鲁兰糖接枝物,采用壳聚糖物理混合透明质酸基普鲁兰糖后,得到皮肤表创修复膜制剂。
一种皮肤表创修复制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜中,加热反应,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到琥珀酰普鲁兰糖;
(2)琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;
(3)将透明质酸与二甲基亚砜混合,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)所述透明质酸溶液滴加到所述琥珀酰普鲁兰糖溶液中,加热反应,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)将壳聚糖与醋酸溶液混合,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)将透明质酸琥珀酰普鲁兰糖与去离子水混合,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)将所述壳聚糖溶液滴加到所述透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,搅拌均匀,将混合溶液透析,透析液冷冻干燥,即得皮肤表创修复制剂。
上述步骤(1)中所述普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶和二甲基亚砜的质量比为(0.5-2):(2-4):(0.2-1):150;优选2:(2-4):(0.2-1):150。
上述步骤(1)所述加热反应为40-80℃下反应6-72小时。优选,反应温度40-60℃,反应时间12-36小时;最佳反应温度为50℃、反应时间为24h。
上述步骤(2)中所述琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为(0.5-2):(0.2-1):(1-2):150;优选,2:(0.2-1):(1-2):150。
上述步骤(3)中所述透明质酸与二甲基亚砜质量比为(0.5-2):(40-60),优选,1:(40-60)。
上述步骤(4)中所述加热反应为40-80℃下反应6-72小时。优选,反应温度40-60℃,反应时间36-60小时;最佳反应温度为50℃、反应时间为48h。
上述步骤(4)中所述透明质酸溶液与琥珀酰普鲁兰糖溶液质量比为(0.5-2):(1-4),优选1:(1-4)。
上述步骤(5)中所述的醋酸溶液浓度为1-20%,优选,醋酸浓度1-5%。所述壳聚糖与醋酸溶液按质量比(0.5-2):(10-30)混合,优选1:(10-30)混合。
上述步骤(6)中所述的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖与去离子水按质量比(0.5-2):(40-60)混合,优选1:(40-60)混合。
上述步骤(7)中所述壳聚糖溶液与透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液的质量比为(0.5-2):(1-6),优选1:(1-6)。
上述步骤(1)、(4)、(7)中所述的透析的工艺,将反应液置于透析袋中,采用去离子水透析48-72h。
上述步骤(1)、(4)、(7)中所述的冷冻干燥具体工艺为:将所得到的透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h。
本发明提供的制备方法一的化学反应方程式为:
本发明的第二种技术方案,采用琥珀酰化壳聚糖链接透明质酸与普鲁兰糖,获得化学接枝的壳聚糖-透明质酸-普鲁兰糖,即得皮肤表创修复膜制剂。
一种皮肤表创修复制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将壳聚糖、琥珀酸酐分散于甲醇溶液中,加热反应,将反应液透析,透析液冷冻干燥,得到琥珀酰壳聚糖;
(2)琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液;
(3)将普鲁兰糖按溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)将透明质酸溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将所述琥珀酰壳聚糖溶液、所述普鲁兰糖溶液和所述透明质酸溶液混合均匀,加热反应,反应液进行透析,透析液冷冻干燥,得到皮肤表创修复制剂。
上述步骤(1)中所述壳聚糖、琥珀酸酐和甲醇的质量比为(0.5-2):(2-4):(50-100);优选,1:(2-4):(50-100)。
上述步骤(2)中所述琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为(0.5-2):(0.2-1):(1-2):150;优选2:(0.2-1):(1-2):150。
上述步骤(3)将普鲁兰糖按质量比(0.5-2):(40-60)溶于二甲基亚砜中,优选,质量比为1:(40-60)。
上述步骤(4)将透明质酸按质量比(0.5-2):(40-60)溶于二甲基亚砜中,优选,质量比为1:(40-60)。
上述步骤(5)将所述琥珀酰壳聚糖溶液、所述普鲁兰糖溶液和所述透明质酸溶液按质量比(0.5-2):(1-2):(1-4),优选1:(1-2):(1-4)混合。
上述步骤(1)所述加热反应为40-80℃下反应6-72小时,优反应温度40-60℃,反应时间12-36小时;最佳反应温度为50℃、反应时间为24h。
上述步骤(5)中所述加热反应为40-80℃下反应6-72小时,优反应温度40-60℃,反应时间36-48小时;最佳反应温度为50℃、反应时间为48h。
上述步骤(1)、(5)中所述的透析的工艺,将反应液置于透析袋中,采用去离子水透析48-72h。
上述步骤(1)、(5)中所述的冷冻干燥具体工艺为:将所得到的透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h。
本发明提供的制备方法二的化学反应方程式为:
本发明的皮肤表创修复膜制剂在制备伤口敷料中得到应用。通过压制或湿法纺丝法制成皮肤创面修复膜。所述敷料包括但不限于蚕丝、天丝、竹炭、纸、全棉、涤纶、混纺布等敷贴,可以根据不同的用途选择辅料类型。
有益效果
1、本发明利用天然壳聚糖高分子抗菌性和琥珀酸酐的抑菌作用,透明质酸促进伤口愈合功能与普鲁兰糖的良好成膜性,产生了良好的生物相容性,能够有效的止血、抗菌、吸收创面积液、保持创面湿润、促进上皮细胞生长、加速创面愈合的协同效果。通过实验证明(试验例1-3),该制剂能够有效的止血、抗菌和显著促进伤口愈合的功效,因此可以在制备伤口敷料中得到应用。
2、本发明一种制备方法:利用琥珀酸酐作为连接臂,以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)为脱水剂,使透明质酸接枝到普鲁兰糖链上,反应完毕,催化剂DMAP、脱水剂EDC·HCl、二甲基亚砜(DMSO)溶剂均可经透析法去除,透析液冻干后得产物即为透明质酸接枝普鲁兰糖;壳聚糖溶于醋酸溶液,透明质酸接枝普鲁兰糖溶于水,两者混合均匀,多余醋酸可经过透析法去除,透析液冻干后得到海绵状高分子复合产物即为皮肤表创修复制剂。
3、本发明第二种制备方法:利用壳聚糖和琥珀酸酐作为原料,通过酰胺化反应,制备琥珀酰壳聚糖,以改善壳聚糖的水溶性;以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)为脱水剂,琥珀酰壳聚糖和透明质酸接枝到普鲁兰糖长链上,反应完毕,催化剂DMAP、脱水剂EDC·HCl、二甲基亚砜DMSO溶剂均可经透析法去除,透析液冻干后得产物即为皮肤表创修复制剂。
4、该制剂经红外与核磁证明了透明质酸琥珀酰普鲁兰多糖高分子材料成功合成,通过实验证明,该制剂具有快速止血、抗菌、保持创面湿润以及促进伤口愈合等多重功效,而且发明提供的制备方法的主要原料来源广泛均为天然高分子多糖,成本低廉,膜制剂不添加任何药品,比将四种物料简单物理混合更具有优良的生物相容性和生物降解性,尤其是在抗菌、止血和促进伤口愈合方面的功效显著。本发明的合成条件温和、生产路线简洁、工艺流程简单、可操作性强、生产质量更易于控制,本发明制备的产品较现有类似产品相比,具有更快的创面修复能力。
附图说明
图1为实施例1制备的产品以及对照品的红外图谱。其中图中a为普鲁兰糖;b为琥珀酰普鲁兰糖;c为透明质酸;d为实施例1制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
图2为实施例2制备的产品以及对照品的红外图谱;其中图中a为普鲁兰糖;b为透明质酸;c为壳聚糖;d为琥珀酰壳聚糖;e为实施例2制备的壳聚糖-透明质酸-普鲁兰糖。
图3为实施例1制备的产品以及对照品的核磁图谱,图中a为实施例1制备的产品透明质酸接枝普鲁兰糖;b为琥珀酰普鲁兰多糖;c为琥珀酸酐;d为透明质酸;e为普鲁兰糖。
图4为实施例1制备的产品以及对照品的抗菌实验结果,图中a为金黄色葡萄球菌抑菌环,b为大肠杆菌抑菌环。
图5为实施例1制备的产品以及对照品的凝血性实验结果,图5中a为空白对照,b为样品。
图6为敷用实施例1制备的产品对大鼠创面进行修复的实验结果,图中a为创伤当天状态图,b为采用不同处理方式修复14天后伤口愈合状态图。
图7为实施例1制备的产品样品图。
具体实施方式
下面结合附图,对本发明的具体实施方式进行详细描述,但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示,否则在整个说明书和权利要求书中,术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分,而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1
(1)称取分子量为200KDa医用级普鲁兰糖50g,琥珀酸酐200g,4-二甲氨基吡啶10g溶于2500mL二甲基亚砜中,50℃下反应24h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,即得琥珀酰普鲁兰糖;
(2)称取步骤(1)制备的琥珀酰普鲁兰糖50g,4-二甲氨基吡啶10g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25g溶于3000mL二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;
(3)称取分子量为5KDa医用级透明质酸50g溶于2500mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)将2500mL步骤(3)制备的透明质酸溶液以30滴/min滴加到3000mL步骤(2)制备的琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在50℃下反应48h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)称取分子量为50KDa医用级壳聚糖50g溶于1000mL 1%醋酸溶液中,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)称取步骤(4)制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖50g溶于2500mL去离子水中,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)将1000mL步骤(5)制备的壳聚糖溶液以30滴/min滴加到2500mL步骤(6)制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在50℃下反应48h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到海绵状皮肤表创修复制剂如图7。
实施例2
(1)称取分子量为50KDa医用级壳聚糖50g,琥珀酸酐150g分散于甲醇溶液中,50℃反应24h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到琥珀酰壳聚糖;
(2)称取步骤(1)制备的琥珀酰壳聚糖50g,4-二甲氨基吡啶10g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25g溶于2500mL二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液;
(3)称取分子量为200KDa的医用级普鲁兰糖25g溶于200mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)称取分子量为5KDa医用级透明质酸25g溶于200mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将200mL步骤(3)制备的普鲁兰糖溶液和200mL步骤(4)制备的透明质酸溶液滴加到2500mL步骤(2)制备的琥珀酰壳聚糖溶液中,50℃下反应48h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到海绵状皮肤表创修复制剂。
实施例3
(1)称取分子量为200KDa医用级普鲁兰糖50g,琥珀酸酐50g,4-二甲氨基吡啶5g溶于2500mL二甲基亚砜中,60℃下反应36h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,即得琥珀酰普鲁兰糖;
(2)称取步骤(1)制备的琥珀酰普鲁兰糖50g,4-二甲氨基吡啶5g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐50g溶于3000mL二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;
(3)称取分子量为5KDa医用级透明质酸50g溶于2000mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)将2000mL步骤(3)制备的透明质酸溶液以30滴/min滴加到3000mL步骤(2)制备的琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在50℃下反应48h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)称取分子量为50KDa医用级壳聚糖50g溶于1000mL 2%醋酸溶液中,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)称取步骤(4)制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖50g溶于2000mL去离子水中,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)将1000mL步骤(5)制备的壳聚糖溶液以30滴/min滴加到2000mL步骤(6)制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在50℃下反应48h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到海绵状皮肤表创修复制剂如图7。
实施例4
(1)称取分子量为200KDa医用级普鲁兰糖50g,琥珀酸酐100g,4-二甲氨基吡啶25g溶于2500mL二甲基亚砜中,60℃下反应60h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,即得琥珀酰普鲁兰糖;
(2)称取步骤(1)制备的琥珀酰普鲁兰糖50g,4-二甲氨基吡啶25g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐50g溶于3000mL二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;
(3)称取分子量为5KDa医用级透明质酸50g溶于3000mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)将3000mL步骤(3)制备的透明质酸溶液以30滴/min滴加到3000mL步骤(2)制备的琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在60℃下反应60h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)称取分子量为50KDa医用级壳聚糖50g溶于1000mL 5%醋酸溶液中,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)称取步骤(4)制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖50g溶于3000mL去离子水中,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)将1000mL步骤(5)制备的壳聚糖溶液以30滴/min滴加到3000mL步骤(6)制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在50℃下反应48h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到海绵状皮肤表创修复制剂。
实施例5
(1)称取分子量为50KDa医用级壳聚糖50g,琥珀酸酐100g分散于甲醇溶液中,40℃反应36h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到琥珀酰壳聚糖;
(2)称取步骤(1)制备的琥珀酰壳聚糖50g,4-二甲氨基吡啶25g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐50g溶于2500mL二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液;
(3)称取分子量为200KDa的医用级普鲁兰糖50g溶于400mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)称取分子量为5KDa医用级透明质酸50g溶于400mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将400mL步骤(3)制备的普鲁兰糖溶液和400mL步骤(4)制备的透明质酸溶液滴加到2500mL步骤(2)制备的琥珀酰壳聚糖溶液中,60℃下反应60h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到海绵状皮肤表创修复制剂。
实施例6
(1)称取分子量为50KDa医用级壳聚糖50g,琥珀酸酐200g分散于甲醇溶液中,60℃反应12h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到琥珀酰壳聚糖;
(2)称取步骤(1)制备的琥珀酰壳聚糖50g,4-二甲氨基吡啶25g,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐50g溶于2500mL二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液;
(3)称取分子量为200KDa的医用级普鲁兰糖40g溶于400mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)称取分子量为5KDa医用级透明质酸50g溶于400mL二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将400mL步骤(3)制备的普鲁兰糖溶液和400mL步骤(4)制备的透明质酸溶液滴加到2500mL步骤(2)制备的琥珀酰壳聚糖溶液中,60℃下反应60h,将反应液进行透析48h,透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h,得到海绵状皮肤表创修复制剂。
试验例1红外光谱检测
以实施例1制备的样品为例,取适量样品进行红外检测,采用KBr压片法,40-4000cm-1波数扫描。测定透明质酸、普鲁兰糖、琥珀酰普鲁兰糖以及实施例1制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖的红外图谱。检测结果如图1所示,图中a为普鲁兰糖;b为琥珀酰普鲁兰糖;c为透明质酸;d为实施例1制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;图中b显示琥珀普鲁兰糖在1731cm-1处出现酯羰基吸收峰,在1714cm-1处出现羧基吸收峰;实施例1制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖样品在1734cm-1出现酯键羰基峰,在1655cm-1和1603cm-1酰胺Ⅰ带和酰胺Ⅱ带吸收峰;说明透明质酸成功接枝到琥珀酰普鲁兰多糖上,获得新型高分子材料。实施例1中制备的壳聚糖-透明质酸接枝普鲁兰糖制剂为物理混合法制得,红外图谱中不在分析。
以实施例2制备的样品为例,取适量样品进行红外检测,采用KBr压片法,40-4000cm-1波数扫描。测定透明质酸、普鲁兰糖、壳聚糖、琥珀酰壳聚糖以及实施例2制备的透明质酸琥珀酰普鲁兰糖的红外图谱。检测结果如图2所示,图中a为普鲁兰糖;b为透明质酸;c为壳聚糖;d为琥珀酰壳聚糖;e为实施例2制备的壳聚糖-透明质酸-普鲁兰糖;图中c显示琥珀壳聚糖在1670cm-1和1554cm-1处出现酰胺Ⅰ带和酰胺Ⅱ带吸收峰,在1404cm-1处出现羧基吸收峰;实施例2制备的壳聚糖-透明质酸-普鲁兰糖样品在1734cm-1出现酯键羰基峰,在1692cm-1处出现属于透明质酸的羧基峰;说明透明质酸、普鲁兰多糖成功接枝到壳聚糖分子上,获得新型高分子材料。
试验例2核磁共振波谱检测
以实施例1制备的样品为例,取实施例1所制备的样品10mg溶于D2O中600MHz核磁检测,并测定透明质酸与普鲁兰多糖原料氢核磁图谱。检测结果如图3所示,图中a为实施例1制备的产品透明质酸接枝普鲁兰糖;b为琥珀酰普鲁兰多糖;c为琥珀酸酐;d为透明质酸;e为普鲁兰糖;图中可以看出实施例1制备的样品具备透明质酸和普鲁兰多糖特征峰。
试验例3抗菌实验试验
取实施例1所制备的样品5mg溶于1mL去离子水中,以金黄色葡萄球菌和大肠杆菌作为实验对象,取50μL样品溶液滴到滤纸片上,在37℃恒温培养24h,观察样品对金黄色葡萄球菌和的抑制作用,图4所示,图中a为金黄色葡萄球菌抑菌环,b为大肠杆菌抑菌环。图中显示,实施例1制备的样品对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有显著的抑制作用。
试验例4体外凝血实验
取实施例1所制备的样品10mg于EP管中,在37℃保温30min,选取健康雄性昆明种小鼠,眼眶取血,每只EP管中加入1mL新鲜血液,在37℃保温。血液凝固以倒置试管无血液流动为准,凝血时间以开始采血至血液凝固为止。如图5所示,图5中a为空白对照,b为是是实施例1所制备的样品。图中显示,实施例1制备的样品凝血时间显著比空白组凝血时间提前。
试验例5伤口愈合实验
取体重200g的SD大鼠10只,随机分为实验组和对照组两组每组5只,大鼠背部脱毛并剪开1.5cm×1.5cm全皮层开放伤口,空白对照组以纱布包扎伤口,实验组伤口以实施例1制备的皮肤表创修复制剂包扎伤口,14天后观察伤口愈合情况。结果见图6,图中a为创伤当天状态图,b为采用不同处理方式修复14天后伤口愈合状态图。图中显示使用本发明制备的皮肤表创修复制剂可以显著促进伤口愈合,并且能够减轻炎症反应,愈合后的疤痕显著比空白对照组疤痕小。
本发明所有实施例及权利要求范围内的皮肤表创修复制剂都具有同实施例1相同的技术效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
2.如权利要求1所述的一种皮肤表创修复制剂,其特征在于,所述普鲁兰糖、琥珀酸酐、透明质酸、壳聚糖的质量比为(0.5-2):(2-4):(0.5-2):(0.5-2)。
3.如权利要求2所述的一种皮肤表创修复制剂,其特征在于,所述普鲁兰糖、琥珀酸酐、透明质酸、壳聚糖的质量比为(1-2):(2-4):(1-2):(1-2)。
4.如权利要求1所述的一种皮肤表创修复制剂,其特征在于,所述的普鲁兰糖的分子量为200-2000KDa;所述的透明质酸的分子量为5-1000KDa;所述的壳聚糖的分子量为50-2000KDa。
5.如权利要求1所述的一种皮肤表创修复制剂,其特征在于,通过下述制备方法制备得到的:
(1)将普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜中,加热反应,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到琥珀酰普鲁兰糖;
(2)琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;
(3)将透明质酸与二甲基亚砜混合,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)将透明质酸溶液滴加到琥珀酰普鲁兰糖溶液中,加热反应,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)将壳聚糖与醋酸溶液混合,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)将透明质酸琥珀酰普鲁兰糖与去离子水混合,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)将壳聚糖溶液滴加到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,搅拌均匀,将混合溶液透析,透析液冷冻干燥,即得皮肤表创修复制剂;
或通过下述方法制备得到的:
(1)将壳聚糖、琥珀酸酐分散于甲醇溶液中,加热反应,将反应液透析,透析液冷冻干燥,得到琥珀酰壳聚糖;
(2)琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液;
(3)将普鲁兰糖溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)将透明质酸溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将琥珀酰壳聚糖溶液、普鲁兰糖溶液和透明质酸溶液混合均匀,加热反应,反应液进行透析,透析液冷冻干燥,得到皮肤表创修复制剂。
6.一种权利要求1-5任意一项所述皮肤表创修复制剂式I的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜中,加热反应,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到琥珀酰普鲁兰糖;
(2)琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;
(3)将透明质酸与二甲基亚砜混合,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)将透明质酸溶液滴加到琥珀酰普鲁兰糖溶液中,加热反应,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)将壳聚糖与醋酸溶液混合,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)将透明质酸琥珀酰普鲁兰糖与去离子水混合,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)将壳聚糖溶液滴加到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,搅拌均匀,将混合溶液透析,透析液冷冻干燥,即得皮肤表创修复制剂。
7.如权利要求6所述皮肤表创修复制剂式I的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜中,40-80℃下反应6-72小时,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到琥珀酰普鲁兰糖;所述普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶和二甲基亚砜的质量比为(0.5-2):(2-4):(0.2-1):150;
(2)琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;所述琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为(0.5-2):(0.2-1):(1-2):150;
(3)将透明质酸与二甲基亚砜按质量比为(0.5-2):(40-60)混合,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)按质量比为(0.5-2):(1-4)将所述透明质酸溶液滴加到所述琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在40-80℃下反应6-72h,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)将壳聚糖与1%-20%醋酸溶液按质量比(0.5-2):(10-30)混合,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)将透明质酸琥珀酰普鲁兰糖与去离子水按质量比(0.5-2):(40-60)混合,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)按质量比(0.5-2):(1-6)将所述壳聚糖溶液滴加到所述透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,搅拌均匀,将混合溶液透析,透析液冷冻干燥,即得皮肤表创修复制剂。
8.如权利要求7所述皮肤表创修复制剂式I的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜中,40-60℃下反应12-36小时,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到琥珀酰普鲁兰糖;所述普鲁兰糖、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶和二甲基亚砜的质量比为2:(2-4):(0.2-1):150;
(2)琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰普鲁兰糖溶液;所述琥珀酰普鲁兰糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为2:(0.2-1):(1-2):150;
(3)将透明质酸与二甲基亚砜按质量比为1:(40-60)混合,搅拌均匀,得透明质酸溶液;
(4)按质量比为1:(1-4)将所述透明质酸溶液滴加到所述琥珀酰普鲁兰糖溶液中,在40-60℃下反应36-60h,将反应液进行透析,透析液冷冻干燥得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(5)将壳聚糖与1%-5%醋酸溶液按质量比1:(10-30)混合,搅拌均匀,得到壳聚糖溶液;
(6)将透明质酸琥珀酰普鲁兰糖与去离子水按质量比1:(40-60)混合,搅拌均匀,得到透明质酸琥珀酰普鲁兰糖;
(7)按质量比(0.5-2):(1-6)将所述壳聚糖溶液滴加到所述透明质酸琥珀酰普鲁兰糖溶液中,搅拌均匀,将混合溶液透析,透析液冷冻干燥,即得皮肤表创修复制剂。
9.如权利要求1-5任意一项所述皮肤表创修复制剂式II的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将壳聚糖、琥珀酸酐分散于甲醇溶液中,加热反应,将反应液透析,透析液冷冻干燥,得到琥珀酰壳聚糖;
(2)琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液;
(3)将普鲁兰糖溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)将透明质酸溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将所述琥珀酰壳聚糖溶液、所述普鲁兰糖溶液和所述透明质酸溶液混合均匀,加热反应,反应液进行透析,透析液冷冻干燥,得到皮肤表创修复制剂。
10.如权利要求9所述皮肤表创修复制剂式II的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将壳聚糖、琥珀酸酐分散于甲醇溶液中,40-80℃反应6-72h,将反应液透析,透析液冷冻干燥,得到琥珀酰壳聚糖,所述壳聚糖、琥珀酸酐和甲醇的质量比为(0.5-2):(2-4):(50-100);
(2)琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液,所述琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为(0.5-2):(0.2-1):(1-2):150;
(3)将普鲁兰糖按质量比(0.5-2):(40-60)溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)将透明质酸按质量比(0.5-2):(40-60)溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将琥珀酰壳聚糖溶液、普鲁兰糖溶液和透明质酸溶液按质量比(0.5-2):(1-2):(1-4)混合均匀,40-80℃下反应6-72h,反应液进行透析,透析液冷冻干燥,得到皮肤表创修复制剂。
11.如权利要求10所述皮肤表创修复制剂式II的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将壳聚糖、琥珀酸酐分散于甲醇溶液中,40-60℃反应12-36h,将反应液透析,透析液冷冻干燥,得到琥珀酰壳聚糖,所述壳聚糖、琥珀酸酐和甲醇的质量比为1:(2-4):(50-100);
(2)琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于二甲基亚砜中,室温下磁力搅拌,得到琥珀酰壳聚糖溶液,所述琥珀酰壳聚糖、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二甲基亚砜的质量比为2:(0.2-1):(1-2):150;
(3)将普鲁兰糖按质量比1:(40-60)溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到普鲁兰糖溶液;
(4)将透明质酸按质量比1:(40-60)溶于二甲基亚砜中,搅拌均匀,得到透明质酸溶液;
(5)将琥珀酰壳聚糖溶液、普鲁兰糖溶液和透明质酸溶液按质量比1:(1-2):(1-4)混合均匀,40-60℃下反应36-60h,反应液进行透析,透析液冷冻干燥,得到皮肤表创修复制剂。
12.如权利要求6或9所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:所述透析的工艺,将反应液置于透析袋中,采用去离子水透析48-72h;所述的冷冻干燥工艺为:将所得到的透析液于-60℃预冻12h,所得到的预冻产物于-60℃、0.1Pa的真空度条件下冷冻干燥24h。
13.如权利要求1-5任意一项所述的皮肤表创修复制剂在制备治疗止血、抗菌、促进伤口愈合敷贴或敷料中应用。
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