CN109734856B - 含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物及其制备方法和应用，所述嵌段共聚物由油溶性聚肽嵌段和水溶性温敏型嵌段组成。其制备方法，通过N‑羧基‑氨基酸酐开环聚合法(NCA‑ROP)与活性酰胺化反应得到链的一端含有卟啉端基和另一端的端基为叠氮基的油溶性均聚肽；通过原子转移自由基聚合法得到分子量较大的端基为炔基的水溶性温敏型均聚物；最后通过点击化学过程得到所述含有卟啉端基的两亲性温敏型嵌段共聚物。本发明还公开了由所述制备的嵌段共聚物得到的自组装体。本发明的制备方法操作简单、易行、成功率较高；制备的含有卟啉端基的嵌段共聚物在药物释放、光动力学治疗、组织功能材料等领域具有巨大的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于高分子聚肽合成技术领域，尤其是涉及一种新型含有卟啉端基的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物及其制备方法和应用。
背景技术
两亲性嵌段共聚物(block copolymer)是指在溶剂中溶解能力差异较大的两种不同嵌段排列在主链两端的单一线性大分子聚合物分子，最为常见的是“亲水-亲油”型两嵌段共聚物，由亲水链段(Hydrophilic Chain)和疏水链段(Hydrophobic Chain)组成。这类聚合物在不良溶剂中往往会形成以亲水链段为壳，亲油链段为核的有序组装结构，也是一种良好的自组装材料，在药物传输与释放、诊断影像学、纳米反应器等方面有着广泛的应用。
聚肽是由氨基酸单体自身脱水缩合得到的高分子聚合物，根据组分不同分为聚肽均聚物与聚肽杂化嵌段共聚物，后者相对而言更难以合成。嵌段聚肽也可以分为两种：组分均为聚肽的嵌段聚肽(block copolypeptide)以及组分为聚肽和其他链段的杂化聚肽嵌段聚合物(polypeptide hybrid)。肽链存在着强烈的氢键作用，使得聚肽链形成独特的二级结构(α螺旋、β折叠)，在生物材料、自组装材料、组织功能材料等领域有着巨大的应用前景。
聚肽共聚物的合成中，杂化嵌段聚肽居多，但是含有卟啉端基的杂化嵌段聚肽的报道并不多见，而且得到的产物分布指数宽、分子量小、很少具有紫外、荧光等光学活性，这限制了对聚肽杂化嵌段共聚物的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备方法，用其合成出一类新型结构的含有卟啉端基的两亲性聚肽嵌段共聚物，该类聚合物含有近红外吸光度的吸光分子即卟啉端基，具有良好的生物相容性与降解性，在生物材料、自组装材料、组织功能材料等领域的应用提供新的一类两亲性聚肽共聚物材料，在药物的输送释放、作为光敏剂用于光动力临床治疗等领域的应用提供新的一类自组装材料。
实现本发明目的的具体技术方案是：
一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物，特点是所述含有卟啉端基的嵌段共聚物包括油溶性嵌段和水溶性温敏型嵌段，其结构如下式所示：
式中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；n＝50-100。
所述的两亲性聚肽嵌段共聚物以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯为单体，通过原子转移自由基聚合法(ATRP)得到亲水性均聚物链段，以化学改性后的氨基酸衍生物为单体通过氨基酸环内酸酐开环聚合法(NCA-ROP)及活性酰胺化反应得到含有卟啉端基的疏水性均聚肽链段；联合点击化学法(click chemistry)将两种均聚物链段连接制备了所述两亲性聚肽嵌段共聚物。
所述的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物，其透光率为50％时的温度为浊点温度(Tcp)，在0.2mg/mL水溶液升温过程中的Tcp值为68.0-77.0℃。
一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物的制备方法，该方法包括以下具体步骤：步骤1：均聚合反应
i)油溶性聚肽的制备
以L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐为原料，在有机溶剂中，以5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉为引发剂，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-96小时；之后与叠氮丁酸酰胺反应，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-96小时，得到式(a)所示的油溶性聚肽，如反应式(1)所示：
其中，n＝50-100；
ii)水溶性温敏型嵌段的制备
以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯为原料，在有机溶剂中，以2-氯丙酸炔丙酯为引发剂，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-84小时，得到式(b)所示的水溶性温敏型嵌段，如反应式(2)所示：
其中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；
步骤2：点击化学改性反应
向有机溶剂中加入步骤1制备的油溶性聚肽和水溶性温敏型嵌段，去除体系中的氧，再加入氯化亚铜、五甲基二乙基三胺组成的催化体系，反应温度控制在40-110℃，反应时间为20-70小时，得到式(c)所示的两亲性聚肽嵌段共聚物，如反应式(3)所示：
式中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；n＝50-100；其中：
步骤1油溶性聚肽的制备中，所述L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐、5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与叠氮丁酸的摩尔比为50-100:1:1.5；
步骤1水溶性温敏型嵌段的制备中，所述单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯与2-氯丙酸炔丙酯的摩尔比为100:1-1.5；
步骤2中，所述油溶性聚肽、水溶性温敏型嵌段与催化体系的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；所述催化体系中氯化亚铜与五甲基二乙基三胺的摩尔比为1:1-1.5。
一种自组装体，特点是所述自组装体由含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物自组装形成，其形态结构为：为球状胶束、棒状胶束结构。
一种自组装体的制备方法，具体包括：将含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物溶解在有机溶剂中，形成共聚物的稀溶液，浓度为0.06-1mg/ml，向其中滴入共聚物的稀溶液1-2倍体积的混合溶剂，滴加速率为0.8-0.14μL/s，温度为25℃，得到所述的自组装体；其中，所述混合溶剂为水+甲醇，其体积比为：水∶甲醇＝1∶2。
所制得的自组装体为具有有序结构的自组装材料，当浓度为0.06mg/ml时，得到的自组装体为棒状胶束；当浓度为1mg/ml时，得到的自组装体为球状胶束。
一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物在制备自组装材料、组织功能材料和生物材料中的应用。
一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物在药物输送与释放中的应用。
所述自组装体在药物输送与释放中的应用。
本发明反应机理：本发明以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯与L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐为原料，分别以2-氯丙酸炔丙酯、5-(4-氨基苯基)-10，15，20-三苯基卟啉为引发剂，采用原子转移自由基聚合法(ATRP)、氨基酸环内酸酐开环聚合法(NCA-ROP)、活性酰胺化反应制备了链端基为炔基的聚单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEGMA)温敏型均聚物与含有卟啉端基和另一端基为叠氮基的聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)(PBLG)均聚物。其次，利用“炔基-叠氮基”点击化学反应，选择性使用氯化亚铜、五甲基二乙基三胺为催化体系，制备含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物PBLG-b-PEGMA。
本发明的实质性特点和优点在于：
1、选择性高，对于设计具有特定聚合度含有聚肽的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物具有较高的应用价值，也适用于其他不同种类的聚肽链段。
2、产物的多分散指数(PDI)窄。点击化学法制备的嵌段聚肽PDI分布相对更窄。图2是利用本方法制备的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物凝胶渗透色谱(GPC)测试的数据，PDI＝1.22。
3、适用性广。通过改变5-(4-氨基苯基)-10，15，20-三苯基卟啉与BLG-NCA单体的摩尔比例，可以制备得到不同聚合度的均聚肽PBLG；通过改变单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯、引发剂/催化体系的摩尔比，可以制备得到不同聚合度的均聚物PEGMA，再通过点击化学反应，得到不同聚合度组成的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物。
4、操作简单。在两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物中引入卟啉端基，使得两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物具有光学性能，操作简便且成功率高。所述两亲性温敏型嵌段共聚物的分布指数较窄、生物相容性、降解性好。本发明两亲性温敏型嵌段共聚物在自组装材料、组织功能材料、生物材料等方面存在着广泛的应用前景，在药物的输送释放、作为光敏剂用于光动力临床治疗等领域也有较大的应用潜力。本发明为合成具有光性能端基的两亲性聚肽嵌段绝毫无提供了一种简便、有效的方法。
附图说明
图1为含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的核磁共振氢谱图；
图2为含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的GPC谱图；
图3为含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的紫外可见光谱图；
图4为含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的荧光发射光谱图；
图5为含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)在浓度为0.2mg/mL时透光率随温度变化的曲线图；
图6是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.8μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2)，得到的自组装体的SEM图，为规整棒状；
图7是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.8μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2)，得到的自组装体的TEM图，为实心规整棒状；
图8是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.14μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液1倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶0)，得到的自组装体的SEM图，为球状；
图9是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.14μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液1倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶0)，得到的自组装体的TEM图，为实心球状。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明提出的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物，由油溶性聚肽嵌段(末端带有叠氮基的均聚肽：PBLG)和水溶性温敏型嵌段(末端带有炔基的嵌段：PEGMA)组成，即由一个疏水性聚肽和另一个水溶性温敏型嵌段组成，其化学结构如式(1)所示：
式(1)中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；n＝50-100。所述油溶性聚肽为聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)，结构如下式(a)所示。优选地，聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)聚合度n＝100。
式(1)中，优选地，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为5；m＝100。
本发明的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物以化学改性后的氨基酸衍生物为单体，通过N-羧基-氨基酸酐开环聚合法(NCA-ROP)与活性酰胺化反应得到含有卟啉端基且另一端的端基为叠氮基的油溶性均聚肽；以分子量较小的单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯为单体，通过原子转移自由基聚合法(ATRP)得到分子量较大的端基为炔基的水溶性均物；最后通过点击化学过程(click chemistry)将两种均聚物连接形成所述含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物。对比现有技术，本发明的实质性特点和优点在于：1、选择性高，对于设计具有特定聚合度的含有聚肽的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物具有较高的应用价值，还适用于其他不同种类的聚肽链段。2、产物的多分散指数(PDI)窄。点击化学法制备的嵌段多肽PDI分布更窄。图2是利用本方法制备的两亲性聚肽嵌段共聚物凝胶渗透色谱(GPC)测试的数据，PDI＝1.22。3、适用性广。通过改变5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与BLG-NCA单体的比例，可以制备得到不同聚合度的均聚肽PBLG；通过改变单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯、催化体系的摩尔比，可以制备得到不同聚合度的均聚物PEGMA，再通过点击化学反应，得到不同聚合度组成的两亲性聚肽嵌段共聚物。4、操作简单。在两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物中引入卟啉端基，使得两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物具有光学性能，操作简便且成功率高。所述两亲性聚肽嵌段共聚物的分布指数较窄、生物相容性、降解性好。本发明两亲性聚肽嵌段共聚物在自组装材料、组织功能材料和生物材料等方面存在着广泛的应用前景，在药物的输送释放、作为光敏剂用于光动力临床治疗等领域也有较大的应用潜力。
本发明提出的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物的制备方法，包括均聚合反应、原子转移自由基聚合法、活性酰胺化反应、点击化学改性四个反应：
(1)均聚合反应
i)所述油溶性聚肽的制备过程为：
其中，n＝50-100；优选地，n＝100。
以L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐为原料，在有机溶剂中，以5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉为引发剂，反应温度控制在20-40℃，反应时间为72-96小时；优选地，所述反应温度为25℃，所述反应时间为72小时。之后与叠氮丁酸反应，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-96小时，优选地，所述反应温度为70℃，所述反应时间为84小时。得到式(a)所示的油溶性聚肽。
其中，所述原料L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐、5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、叠氮丁酸的摩尔比为50-100:1:1.5；优选地，为100:1:1.5。
其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶剂；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
ii)所述水溶性温敏型嵌段的制备过程为：
其中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100。优选地，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为5。
以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯为原料，在有机溶剂中，以2-氯丙酸炔丙酯为引发剂，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-84小时，得到式(b)所示的水溶性温敏型嵌段。优选地，所述反应温度为70℃，所述反应时间为72小时。
其中，所述原料单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯、2-氯丙酸炔丙酯的摩尔比为100:1-1.5；优选地，为100:1.5。所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶剂；优选地，为二氧六环。
(2)点击化学改性反应：
其中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；n＝50-100。优选地，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为5；m＝100；n＝100。
向有机溶剂中加入步骤(1)制备的油溶性聚肽和水溶性温敏型嵌段，去除体系中的氧，再加入氯化亚铜、五甲基二乙基三胺组成的催化体系，反应温度控制在40-110℃，反应时间为20-70小时，得到所述含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物。其中，所述催化体系的组成为氯化亚铜、五甲基二乙基三胺的摩尔比为1:1-1.5；优选地，为1:1.5。其中，步骤(1)制备的油溶性聚肽、水溶性温敏型嵌段、催化体系的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；优选地，为1:1.5:1.5。其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶剂；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明还提出了一种自组装体，所述自组装体是具有有序结构的自组装材料，由上述的两亲性聚肽嵌段共聚物自组装而成，形成亲水-亲油结构；为碗状、棒状胶束。与现有技术相比，其特点在于：1.自组装材料通常由两亲性小分子(如十二烷基苯磺酸钠等)或两亲性嵌段共聚物(如PEO-b-PS等)构成。以含有卟啉端基的双亲性聚肽杂化嵌段共聚物为自组装前体的有序自组装材料却并不多见。2、对于自组装体，尤其是胶束，具有特殊的亲水-亲油结构，是一种良好的潜在药物载体材料。然而，目前常见的非聚肽类自组装前体材料存在着生物相容性差，降解性差，毒性大等缺点，限制了这种材料的发展。聚肽，作为构成生命物质蛋白质的重要组成部分，具有其他材料不具备的优异的生物相容性，以其作为自组装前体材料，有望解决其在药物载体等应用领域的难题。
本发明还提出了由所述含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物制备得到的自组装体的制备方法，将所述的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物溶解在有机溶剂中，形成共聚物的稀溶液，浓度为0.06-1mg/ml，向其中滴入共聚物的稀溶液1-2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2或1∶0)，滴加速率为0.8-0.14μL/s，得到具有有序结构的自组装材料，当浓度为0.06mg/ml时，得到的自组装体为棒状胶束；当浓度为1mg/ml时，得到的自组装体为球状胶束。经测量，棒状胶束的平均长度为170nm，平均宽度为60nm。其中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
0.8-0.14μL/s的滴加速率是非常重要的技术手段。如图6所示，是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.8μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2)，得到的自组装体的SEM图，为规整棒状。如图7所示，是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.8μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2)，得到的自组装体的TEM图，为实心规整棒状。如图8所示，是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.14μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液1倍体积的溶剂水，得到的自组装体的SEM图，为球状。如图9所示，是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.14μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液1倍体积的溶剂水，得到的自组装体的TEM图，为实心球状。
本发明还提出了式(1)所示的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物在制备自组装材料、组织功能材料和生物材料等方面存在着广泛的应用前景，在药物的输送释放、作为光敏剂用于光动力临床治疗领域也有较大的应用潜力。
实施例1
含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物的制备
通过三光气法将L-谷氨酸-γ-苄酯转变为单体L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐，以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯与L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐为单体，分别采用原子转移自由基聚合法(ATRP)、氨基酸环内酸酐开环聚合法(NCA-ROP)、活性酰胺化反应得到了亲水性的聚单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEGMA)温敏型均聚物与含有卟啉端基疏水性聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)(PBLG)均聚肽。再利用点击化学反应(click chemistry)，将两种嵌段链连接而形成含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物。
氮气保护下，将L-谷氨酸苄酯6.02g(25.2mmol)、三光气2.64g(8.4mmol)和乙酸乙酯180ml加入到装有冷凝回流管干燥的500ml三口瓶中，于85℃的油浴中回流搅拌反应至体系澄清透明，反应时间大约5h左右。停止反应并冷却至室温后，用冰水及冰碳酸氢钠水溶液洗至中性并用无水硫酸钠干燥。用石油醚重结晶，真空干燥，得到白色固体L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐(BLG-NCA)，产率77％。
在干燥的50ml双口瓶内加入1.35g(5mmol)BLG-NCA单体及13ml干燥DMF溶剂，通氮除氧60min。加入5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉29.4mg(0.05mmol)引发聚合，避光反应72小时。反应结束后，无水***沉淀，重复操作3遍，得到棕褐色固体含有卟啉端基的聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)，产率82％。
在氮气保护下，首先取1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCl251.8mg(1.31mmol)及N,N-二异丙基乙胺DIEA(231μL)于10ml试管内加溶剂DMF(1555μL)搅拌溶解一段时间；继续添加叠氮丁酸(6μL)及溶剂DMF(168μL)后活化3h；最后添加HOBT177.5mg(1.31mmol)，DMAP(16μL)，之前合成的卟啉PBLG100mg(0.005mmol)，N,N-二异丙基乙胺DIEA(128μL)及溶剂DMF(1278μL)封管后70℃避光反应84h。最后使用二氯甲烷溶解并用无水***沉淀数次并透析后干燥，得到浅棕黄色固体端基为叠氮基的聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)，产率81％。
在氮气保护下，首先取引发剂炔丙酯PCP(8μL)、配体五甲基二乙基三胺PMDETA(22μL)、原料甲基丙烯酸聚乙二醇酯EGMA(1ml)于10ml试管内加溶剂DMF(1100μL)搅拌溶解一段时间；继续添加催化剂CuCl 3.47mg(0.04mmol)封管后70℃避光反应72h。最后使用二氯甲烷溶解并用无水***沉淀数次后透析并干燥，得到淡黄色粘稠状聚单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEGMA)，产率77％。
在氮气保护下，首先取配体五甲基二乙基三胺PMDETA(30μL)、原料PEGMA 100mg(0.005mmol)、原料PBLG100mg(0.005mmol)于10ml试管内加溶剂DMF(2000μL)搅拌溶解一段时间；继续添加催化剂CuCl 0.88mg(0.008mmol)封管除水干燥后的后50℃避光反应70h。最后溶解沉淀数次并透析后干燥，得到棕黄色粘稠状产物，产率81％。
如图1所示，图1为含有卟啉端基的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的核磁共振氢谱图，其特征峰(5.04,7.30,2.45，4.09-3.56，3.39ppm)及其对应的积分面积比证明了PBLG-b-PEGMA共聚物的成功合成。
如图2所示，图2含有卟啉端基的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的GPC谱图，通过图谱可以看出聚合物具有较窄的分布指数(PDI＝1.22)。
图3为含有卟啉端基的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的紫外可见光谱图，通过图谱可以看出聚合物具有卟啉端基的吸收峰，在423nm附近。
图4为含有卟啉端基的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)的荧光激发光谱图，通过图谱可以看出聚合物具有卟啉端基的发射峰，在650nm附近。
图5为含有卟啉端基的两亲性温敏型聚肽杂化嵌段共聚物(PBLG-b-PEGMA)在浓度为0.2mg/mL时透光率随温度变化的曲线图，通过图谱可以看出聚合物在升降温过程中的Tcp值为64.7℃。
图6是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.8μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2)，得到的自组装体的SEM图，为规整棒状，平均长度为170nm，平均宽度为60nm。
图7是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.8μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液2倍体积的混合溶剂(水∶甲醇＝1∶2)，得到的自组装体的TEM图，为实心规整棒状，平均长度为170nm，平均宽度为60nm。
图8是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.14μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液1倍体积的溶剂水，得到的自组装体的SEM图，为球状。
图9是溶解在THF内的嵌段多肽，以0.14μL/s的速率滴加共聚物的稀溶液1倍体积的溶剂水，得到的自组装体的TEM图，为实心球状。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物，其特征在于，所述含有卟啉端基的嵌段共聚物包括油溶性嵌段和水溶性温敏型嵌段，其结构如下式所示：
式中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；n＝50-100。
2.根据权利要求1所述的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物，其特征在于，所述的两亲性聚肽嵌段共聚物以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯为单体，通过原子转移自由基聚合得到亲水性均聚物链段，以化学改性后的氨基酸衍生物为单体通过氨基酸环内酸酐开环聚合及活性酰胺化反应得到含有卟啉端基的疏水性均聚肽链段；联合点击化学法将两种均聚物链段连接制得所述两亲性聚肽嵌段共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物，其特征在于，所述含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物的透光率为50％时的温度为浊点温度(Tcp)，在0.2mg/mL水溶液升温过程中的Tcp值为68.0-77.0℃。
4.一种含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
步骤1：均聚合反应
i)油溶性聚肽的制备
以L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐为原料，在有机溶剂中，以5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉为引发剂，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-96小时；之后与叠氮丁酸进行酰胺反应，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-96小时，得到式(a)所示的油溶性聚肽，如反应式(1)所示：
其中，n＝50-100；
ii)水溶性温敏型嵌段的制备
以单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯为原料，在有机溶剂中，以2-氯丙酸炔丙酯为引发剂，反应温度控制在60-80℃，反应时间为72-84小时，得到式(b)所示的水溶性温敏型嵌段，如反应式(2)所示：
其中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；
步骤2：点击化学改性反应
向有机溶剂中加入步骤1制备的油溶性聚肽和水溶性温敏型嵌段，去除体系中的氧，再加入氯化亚铜、五甲基二乙基三胺组成的催化体系，反应温度控制在40-110℃，反应时间为20-70小时，得到式(c)所示的两亲性聚肽嵌段共聚物，如反应式(3)所示：
式中，单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯的聚合度x为3-5；m＝100；n＝50-100；其中：
步骤1油溶性聚肽的制备中，所述L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐、5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与叠氮丁酸的摩尔比为50-100:1:1.5；
步骤1水溶性温敏型嵌段的制备中，所述单甲醚甲基丙烯酸聚乙二醇酯与2-氯丙酸炔丙酯的摩尔比为100:1-1.5；
步骤2中，所述油溶性聚肽、水溶性温敏型嵌段与催化体系的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；所述催化体系中氯化亚铜与五甲基二乙基三胺的摩尔比为1:1-1.5。
5.一种自组装体，其特征在于，所述自组装体由权利要求1或2所述的含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物自组装形成，其形态结构：为球状胶束、棒状胶束结构。
6.一种权利要求5所述自组装体的制备方法，其特征在于，将含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物溶解在有机溶剂中，形成共聚物的稀溶液，浓度为0.06-1mg/ml，向其中滴入共聚物的稀溶液1-2倍体积的混合溶剂，滴加速率为0.8-0.14μL/s，温度为25℃，得到所述的自组装体；其中，所述混合溶剂为水+甲醇，其体积比为：水∶甲醇＝1∶2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所制得的自组装体为具有有序结构的自组装材料，当浓度为0.06mg/ml时，得到的自组装体为棒状胶束；当浓度为1mg/ml时，得到的自组装体为球状胶束。
8.一种权利要求1或2所述含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物在制备自组装材料和组织功能材料中的应用。
9.一种权利要求1或2所述含有卟啉端基两亲性聚肽嵌段共聚物在制备药物载体的应用。
10.一种权利要求5所述的自组装体在制备药物载体的应用。
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| Porphyrin-Functionalized Amphiphilic Diblock Copolypeptides for Photodynamic Therapy;Li Zeyong等;《Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry》;20101118;第49卷(第1期);第286–292页 * |
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