CN109724897A - 胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的黏度检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的黏度检测方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂以适量水分散后，加入人工胃液形成高黏度的稳定溶胶，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法测定所述溶胶的动力黏度。本发明方法简便快速、结果准确，在模拟人体胃肠环境中测定动力黏度，更能体现出胶体果胶铋在人体中的黏度情况，以体现出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的胶体特性。
Description
技术领域
本发明属于胶体果胶铋质量控制技术领域，涉及一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的黏度检测方法。
背景技术
胶体果胶铋及其胶囊是山西振东安特生物制药有限公司前身太原市红星制药厂的首创药品。该药品于1992年7月经原国家***首先批准太原市红星制药厂生产上市。
胶体果胶铋为胃粘膜保护剂，具有保护胃肠黏膜、杀灭幽门螺杆菌和止血作用，可以促进溃疡愈合、炎症好转，并可降低溃疡的复发率。其作用机制是基于胶体果胶铋的较强胶体特性，在酸性介质中形成高黏度溶胶，可在胃黏膜上形成有效保护膜，使糜烂面和溃疡灶与胃酸及胃蛋白酶隔离，对受损黏膜起到保护作用，增强胃黏膜的屏障作用，促进溃疡组织修复和愈合；可刺激内源性***素和表皮生长因子产生，加速溃疡面愈合和炎症消失。因此，胶体果胶铋对消化性溃疡和慢性胃炎具有较好的治疗作用。此外，由于胶体果胶铋与受损伤粘膜的粘附性具有高度选择性，对消化道出血有止血作用。
胶体果胶铋胶囊的活性成分为“胶体果胶铋”，不是“铋”，不属于简单的改酸根，更不属于“不改变药理作用的改盐”。因此，胶体果胶铋作为一种全新的化合物(复合物)，能够更好地保护胃黏膜、根除幽门螺杆菌。
于学敏等(维敏胶囊各项试验研究结论概述[J]. 中国新药杂志, 1993, 2(3):34-36)研究表明，安特®胶体果胶铋胶囊在人工胃液中的特性黏数为126，胶体次枸橼酸铋钾的特性黏数为17，前者为后者的7.4倍。鲁巍峰(中国健康成人铋剂的吸收与药代动力学研究[D]. 北京: 中国协和医科大学, 2001)报道安特®胶体果胶铋胶囊人体几乎不吸收，胶体次枸橼酸铋片的AUC0-24hr是安特®胶体果胶铋胶囊的15.6倍。上述两个指标提示，胶体果胶铋与胶体次枸橼酸铋的活性成分不同，这也很好的解释了《中国药典临床用药须知》2015年版中胶体果胶铋“是一种新型胶体铋制剂”这一提法的正确性。
大量药理及临床资料表明，铋盐类药物对胃肠疾病的治疗作用与其跟受损伤胃肠黏膜的粘附性呈正相关。而粘附性又与药物的胶体特性有关，胶体特性好的铋盐不仅能增强对胃肠黏膜的保护作用，同时也有利于杀灭幽门螺杆菌。
黏度可以反映出药物的胶体特性。胶体果胶铋的黏度越大，在胃粘膜上形成的保护膜越牢固，对糜烂面和溃疡灶的保护作用越强；反之，黏度越小，在胃粘膜上形成的保护膜越薄弱，对糜烂面和溃疡灶的保护作用越弱。
因此，为了保证临床用药的有效性，有必要建立胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中黏度的检测方法，控制其黏度的限度。
然而，虽然胶体果胶铋及其胶囊剂已经收载于《中国药典》2015年版二部，但在其质量标准中却没有列入黏度的检测项。
CN 102507381A、CN 105560188A和CN 105496968A中涉及到了胶体果胶铋黏度的检测方法，虽然其检测的标的物分别是胶体果胶铋胶囊或干混悬剂，但都是按照《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ G黏度测定法中的第三法来测定药物的特性黏数。其测定步骤是将药物加水分散并定容后，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温水浴中，并使水浴液面高于球C，放置15min后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3，自管口1处抽气，使滤液的液面缓缓升高至球C中部，放开管口3，再放开管口1，使滤液在管内自然下落，准确记录液面从测定线m1下降至测定线m2处的流出时间T，同样条件下测定纯水的流出时间T0，按照公式[η]=ln(T/T0)/C计算出滤液的特性黏数[η]。式中，C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。
上述特性黏数的检测方法不仅实验步骤多，操作繁琐，检测时间长，而且对实验人员操作的熟练程度要求较高，测量结果误差较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单快速的胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的黏度检测方法，以更准确的体现出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的胶体特性。
本发明所述的胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的黏度检测方法是：将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂以适量水分散后，加入人工胃液形成高黏度的稳定溶胶，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法测定所述溶胶的动力黏度。
胶体果胶铋在乙醇等有机溶剂中不溶，在水中结块，但振摇后能均匀分散在水中。同时，将胶体果胶铋直接加入人工胃液中也不能溶解。因此，本发明需要先加入适量水将胶体果胶铋分散后，再加入人工胃液，以形成稳定的溶胶用于测定其动力黏度。
其中，所述的人工胃液是按照《中国药典》2015年版四部通则中0921崩解时限检查法项下的人工胃液配制方法配制的。
具体地，本发明所述的人工胃液采用胃蛋白酶进行配制，所述胃蛋白酶系自猪、羊或牛的胃黏膜中提取制得，按干燥品计算，每lg中含胃蛋白酶活力10000～15000单位。
进一步地，本发明在制备所述胶体果胶铋溶胶时，所使用的水与人工胃液的体积比为0.2～1∶1。
更进一步地，本发明所述制备的胶体果胶铋溶胶中，胶体果胶铋的含量以铋计为0.5～2.0mg/ml。
进而，本发明是在20～40℃的恒温条件下，测定所述胶体果胶铋溶胶的动力黏度。
更优选地，本发明将所述胶体果胶铋溶胶恒温放置15min后，再进行动力黏度的测定。
本发明所提供的黏度检测方法适合于以各种方法制备的胶体果胶铋原料药，以及任何含胶体果胶铋的单方或复方制剂，包括普通片剂、胶囊、分散片、颗粒剂、干混悬剂、散剂、肠溶片、结肠溶片、肠溶胶囊、结肠溶胶囊等一切适宜的剂型。
本发明将胶体果胶铋及含胶体果胶铋制剂在人工胃液中形成溶胶后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法测定其动力黏度，与使用第二法乌氏毛细管黏度计测定法测定其特性黏数比较，检测方法更加简便快速、结果准确。
含胶体果胶铋制剂的服用方法为餐前半小时随水服用，胶体果胶铋在胃中实际上是处于胃酸与水的综合作用环境中。本发明的黏度检测方法实际上是在模拟人体胃肠环境中测定的动力黏度，更能体现出胶体果胶铋在人体中的黏度情况。
本发明将黏度作为胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的质量检测指标，更能保证了临床用药的有效性。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明实施例中使用的仪器包括：微机型数字显示黏度计：NDJ-8S，上海衡平仪器仪表厂；分析天平：AR1530C，奥豪斯仪器有限公司；低温恒温水浴：DC-0506W，上海衡平仪器仪表厂。
实施例中使用的人工胃液按照以下方法配制：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml，胃蛋白酶10g，摇匀，加水稀释成1000ml。其中的稀盐酸是取盐酸234ml，加水稀释至1000ml得到的含HCl应为9.5～10.5%的稀盐酸溶液。
实施例1：测定胶体果胶铋原料药的动力黏度。
取胶体果胶铋原料药3.0g，置烧杯中，加水100ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力10000单位)400ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于20℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，测得动力黏度为279.85mPa·s。
实施例2：测定胶体果胶铋胶囊(规格40mg，以铋计)的动力黏度。
取胶体果胶铋胶囊4.0g，置烧杯中，加水200ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力12000单位)300ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于25℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，测得动力黏度为250.51mPa·s。
实施例3：测定胶体果胶铋胶囊(规格50mg，以铋计)的动力黏度。
取胶体果胶铋胶囊5.0g，置烧杯中，加水150ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力15000单位)350ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于25℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，测得动力黏度为478.90mPa·s。
实施例4：测定胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计)的动力黏度。
取胶体果胶铋胶囊5.5g，置烧杯中，加水120ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力10000单位)380ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于37℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，测得动力黏度为864.07mPa·s。
实施例5：测定胶体果胶铋分散片(规格50mg，以铋计)的动力黏度。
取胶体果胶铋分散片7.0g，置烧杯中，加水250ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力12000单位)250ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于40℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，测得动力黏度为781.64mPa·s。
实施例6：测定胶体果胶铋颗粒(规格150mg，以铋计)的动力黏度。
取胶体果胶铋颗粒10.0g，置烧杯中，加水300ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力15000单位)200ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于40℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，测得动力黏度为168.21mPa·s。
实施例7：仪器精密度试验。
取胶体果胶铋原料药4.0g，置烧杯中，加水100ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力12000单位)400ml，搅拌均匀，将烧杯垂直固定于25℃±0.1℃恒温水浴中，放置15min后，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法进行测定，重复测定6次，测得动力黏度分别为648.0、634.6、643.4、624.6、623.5、634.6mPa·s，相对标准偏差RSD=1.54%，仪器精密度良好。
实施例8：重复性试验。
按照下述方法制备胶体果胶铋原料药、胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计)、胶体果胶铋胶囊(规格50mg，以铋计)的供试品溶液各6份，在37℃±0.1℃测定动力黏度。测定结果见表1～表3。
取胶体果胶铋原料药4.0g，置烧杯中，加水100ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力10000单位)400ml，搅拌均匀，作为供试品溶液。
取胶体果胶铋胶囊(规格100mg)4.0g，置烧杯中，加水120ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力12000单位)380ml，搅拌均匀，作为供试品溶液。
取胶体果胶铋胶囊(规格50mg)5.0g，置烧杯中，加水150ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力15000单位)350ml，搅拌均匀，作为供试品溶液。
结果：胶体果胶铋原料药及不同规格胶体果胶铋胶囊各6份样品测定结果的RSD均不大于2.0%，方法重复性良好。
实施例9：溶液的稳定性试验。
按照下述方法制备胶体果胶铋原料药、胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计)、胶体果胶铋胶囊(规格50mg，以铋计)的供试品溶液，在37℃±0.1℃下，分别于0、1、2、3、4、5、6h时测定动力黏度。测定结果见表4～表6。
取胶体果胶铋原料药4.0g，置烧杯中，加水120ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力15000单位)380ml，搅拌均匀，作为供试品溶液。
取胶体果胶铋胶囊(规格100mg)4.0g，置烧杯中，加水150ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力10000单位)350ml，搅拌均匀，作为供试品溶液。
取胶体果胶铋胶囊(规格50mg)5.0g，置烧杯中，加水100ml，搅拌使分散，再加人工胃液(胃蛋白酶活力12000单位)400ml，搅拌均匀，作为供试品溶液。
结果：胶体果胶铋原料药及不同规格胶体果胶铋胶囊的供试品溶液在0、1、2、3、4、5、6h测定结果的RSD均不大于2.0%，表明供试品溶液在6h内稳定性良好。
实施例10：测定胶体果胶铋原料药的特性黏数。
取100ml容量瓶，加24ml水，用人工胃液定容至刻度，摇匀，得溶剂。
取胶体果胶铋原料药25mg于100ml容量瓶中，加24ml水，振摇或超声使分散，用人工胃液定容至刻度，得样品，将样品过滤，得待测液。
将待测液经3号垂熔玻璃漏斗过滤，弃掉初滤液，取续滤液20ml置于乌氏粘度计的球B内，垂直固定在25℃±1℃的恒温水浴中，静置15min，用夹子夹紧乌氏粘度计管口3顶部的橡胶管，由乌氏粘度计的管口1处吸取液体，使液面到达顶部小球中部以上，松开乌氏粘度计管口3的夹子，使乌氏粘度计管1中的液体自由下落，记录液面从m1刻度下降到m2刻度的时间，重复操作2次，2次测量结果差值不得超过0.1s，取两次测量结果的平均值，记为T。
取20ml溶剂作为空白，重复以上操作，两次测量值应相同，记为T0。
实际测得T=9.1490min，T0=9.2010min，空白液的流出时间反而大于样品溶液的流出时间，如果按照特性黏数的计算公式[η]=ln(T/T0)/C，计算出样品溶液的特性黏数值为-152.43，说明《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第二法乌氏毛细管黏度计测定法不适合用于以本发明水和人工胃液分散的胶体果胶铋的黏度测定。
Claims (6)
1.一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂的黏度检测方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂以适量水分散后，加入人工胃液形成高黏度的稳定溶胶，按照《中国药典》2015年版四部通则中0633黏度测定法的第三法旋转黏度计测定法测定所述溶胶的动力黏度。
2.根据权利要求1所述的黏度检测方法，其特征是所述的人工胃液按照《中国药典》2015年版四部通则中0921崩解时限检查法项下的人工胃液配制方法配制。
3.根据权利要求1所述的黏度检测方法，其特征是所述水与人工胃液的体积比为0.2～1∶1。
4.根据权利要求1所述的黏度检测方法，其特征是所述胶体果胶铋溶胶中，胶体果胶铋的含量以铋计为0.5～2.0mg/ml。
5.根据权利要求1所述的黏度检测方法，其特征是在20～40℃的恒温条件下测定所述胶体果胶铋溶胶的动力黏度。
6.根据权利要求1所述的黏度检测方法，其特征是将所述胶体果胶铋溶胶恒温放置15min后，再进行动力黏度的测定。
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