CN109721502A - 一种邻氯苯甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法,包括以下步骤:将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合,在相转移催化剂的作用下进行亲核加成反应,得到包括2‑氯‑α‑羟基苯乙腈的亲核加成反应液;然后和碳酸盐混合进行布赫雷尔‑伯格反应,得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔‑伯格反应液;再将布赫雷尔‑伯格反应液依次进行碱水解、脱色和酸化,得到邻氯苯甘氨酸。本发明提供的制备方法不使用有机溶剂和氨水,降低了生产废水中的COD及氨氮的产生,减轻了废水后处理压力,使生产过程更加环保,同时降低了生产成本;且本申请采用分步合成邻氯苯海因的方法来制备邻氯苯甘氨酸,解决了原有“一锅煮”的方法易产生有色杂质,使产品色泽及收率受到影响的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的技术领域,特别涉及一种邻氯苯甘氨酸的制备方法。
背景技术
邻氯苯甘氨酸,是一种用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病药物氯吡格雷(chopidogrel)的重要中间体,其制备方法文献报道较多,现有合成邻氯苯甘氨酸的主要方法是以邻氯苯甲醛为主要原料,经氰化,水解,脱色,中和得到目标产物。
中国专利CN 101058547介绍了在甲醇、水和碳酸氢盐存在下,加入氰化盐水溶液及氨水,然后再加入邻氯苯甲醛,“一锅煮”制得邻氯苯海因,再经碱水解、脱色、中和等过程制备邻氯苯甘氨酸。其工业路线为:
该专利制备邻氯苯甘氨酸的方法存在回收甲醇成本高、氨水回收利用难及设备要求高的问题,且对环境存在一定的污染。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种邻氯苯甘氨酸的制备方法。本发明提供的制备方法不使用有机溶剂和氨水,降低了生产废水中的COD及氨氮的产生,减轻了废水后处理压力,使生产过程更加环保,同时降低了生产成本。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合,在相转移催化剂的作用下进行亲核加成反应,得到包括2-氯-α-羟基苯乙腈的亲核加成反应液;
(2)将步骤(1)得到的亲核加成反应液和碳酸盐混合进行布赫雷尔-伯格反应,得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔-伯格反应液;
(3)将步骤(2)得到的布赫雷尔-伯格反应液依次进行碱水解、脱色和酸化,得到邻氯苯甘氨酸。
优选地,所述步骤(1)中氰化盐溶液为***溶液或***溶液,质量浓度为20%~50%;
所述步骤(1)中水与邻氯苯甲醛的质量比为(3~8):1;
所述步骤(1)中邻氯苯甲醛、相转移催化剂、氰化盐的摩尔比为1:0.01~0.1:1~2。
优选地,所述步骤(1)中相转移催化剂为季铵盐类化合物。
优选地,所述步骤(1)中亲核加成反应的温度为25~90℃,反应的时间为2~10h。
优选地,所述步骤(2)中碳酸盐为碳酸铵和/或碳酸氢铵;
所述步骤(2)中的碳酸盐与所述步骤(1)中的邻氯苯甲醛的摩尔比为(1~5):1。
优选地,所述步骤(2)中布赫雷尔-伯格反应的温度为50~100℃,反应的时间为3~10h。
优选地,所述步骤(3)中碱水解包括以下步骤:
将氢氧化钠水溶液和所述布赫雷尔-伯格反应液混合进行水解反应;
所述水解反应的pH值≥12;所述水解反应的温度为130~140℃,压力为0.25~0.4MPa,时间为3~8h。
优选地,所述步骤(3)中的脱色为活性炭脱色,所述脱色的温度为50~80℃。
优选地,所述步骤(3)中的酸化包括以下步骤:
使用盐酸将脱色所得脱色液的pH值调节至5.0~7.0,得到邻氯苯甘氨酸晶体;
所述盐酸的质量浓度为10~35%;所述酸化的温度为20~50℃。
优选地,所述酸化后还包括过滤和干燥;所述干燥为真空干燥,所述真空干燥的温度为50~80℃,真空度为0.01~0.1MPa,时间为8~24h。
本发明提供了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法,包括以下步骤:将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合,在相转移催化剂的作用下进行亲核加成反应,得到包括2-氯-α-羟基苯乙腈的亲核加成反应液;然后和碳酸盐混合进行布赫雷尔-伯格反应,得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔-伯格反应液;再将布赫雷尔-伯格反应液依次进行碱水解、脱色和酸化,得到邻氯苯甘氨酸。本发明提供的制备方法不使用有机溶剂和氨水,降低了生产废水中的COD及氨氮的产生,减轻了废水后处理压力,使生产过程更加环保,同时降低了生产成本;并且本申请采用分步合成邻氯苯海因的方法来制备邻氯苯甘氨酸,解决了原有“一锅煮”的方法易产生有色杂质,使产品色泽及收率受到影响的问题。实施例结果表明,由本发明提供的制备方法制备的邻氯苯甘氨酸的HPLC纯度≥99.0%,收率可达70%。
具体实施方式
本发明提供了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合,在相转移催化剂的作用下进行亲核加成反应,得到包括2-氯-α-羟基苯乙腈的亲核加成反应液;
(2)将步骤(1)得到的亲核加成反应液和碳酸盐混合进行布赫雷尔-伯格反应,得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔-伯格反应液;
(3)将步骤(2)得到的布赫雷尔-伯格反应液依次进行碱水解、脱色和酸化,得到邻氯苯甘氨酸。
本发明提供的制备方法的具体反应过程如式I所示:
本发明将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合,在相转移催化剂(PCT)的作用下进行亲核加成反应,得到包括2-氯-α-羟基苯乙腈的亲核加成反应液。在本发明中,所述的氰化盐溶液优选为***溶液或***溶液,质量浓度优选为20%~50%,更优选为30%。在本发明中,所述水与邻氯苯甲醛的质量比优选为(3~8):1,更优选为4:1。在本发明中,所述的邻氯苯甲醛、相转移催化剂、氰化盐的摩尔比优选为1:0.01~0.1:1~2,更优选为1:0.05:1.5。在本发明中,所述相转移催化剂优选为季铵盐类化合物,如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵等。本发明对所述的氰化盐、邻氯苯甲醛、相转移催化剂的来源没有特别的限制,采用市售的相应产品即可。在本发明中,优选将所述水、相转移催化剂和氰化盐溶液先混合,向其中加入邻氯苯甲醛。在本发明中,所述混合优选采用搅拌的方式实现,本发明对所述搅拌的转速和时间没有特别的要求,保证各组分充分混合即可。
在本发明中,所述亲核加成反应的温度优选为25~90℃,更优选为30~50℃,反应的时间优选为2~10h,更优选为4~6h。本发明对所述亲核加成反应的反应装置没有特别的要求,采用本领域熟知的反应装置即可,如三口烧瓶等。本发明对所述亲核加成反应的加热方式没有特别的要求,采用本领域熟知的加热方式,保证反应所需的温度和时间即可。
得到包括2-氯-α-羟基苯乙腈的亲核加成反应液后,本发明将所述的亲核加成反应液和碳酸盐混合进行布赫雷尔-伯格反应,得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔-伯格反应液。在本发明中,所述的碳酸盐优选为碳酸铵和/或碳酸氢铵;所述的碳酸盐与所述的邻氯苯甲醛的摩尔比优选为(1~5):1,更优选为(2~3):1。在本发明中,优选将所述碳酸盐加入到所述亲核加成反应液中进行混合。本发明对所述碳酸盐的来源没有特别的要求,采用市售的碳酸盐即可。在本发明中,所述布赫雷尔-伯格反应的温度优选为50~100℃,更优选为50~60℃,反应的时间优选为3~10h,更优选为4~6h。本发明采用分步合成邻氯苯海因的方法来制备邻氯苯甘氨酸,可解决原有“一锅煮”的方法易产生有色杂质,使产品色泽及收率受到影响的问题。
得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔-伯格反应液后,本发明将所述布赫雷尔-伯格反应液依次进行碱水解、脱色和酸化,得到邻氯苯甘氨酸。在本发明中,所述的碱水解优选包括以下步骤:将氢氧化钠水溶液和所述布赫雷尔-伯格反应液混合进行水解反应。在本发明中,所述水解反应的pH值优选≥12;所述水解反应的温度优选为130~140℃,更优选为135℃,压力优选为0.25~0.4MPa,更优选为0.3MPa,时间优选为3~8h,更优选为5h。在本发明中,所述氢氧化钠溶液的质量浓度优选为20~40%,更优选为30%,本发明优选将所述氢氧化钠溶液加入到所述布赫雷尔-伯格反应液中,调节体系的pH值至≥12。在本发明中,所述水解反应优选在自升压高压反应釜中进行,将所述体系的pH值调节至≥12后,即将体系转入至所述自升压高压反应釜中。
碱水解完成后,本发明将得到的水解液进行脱色。在本发明中,所述脱色优选为活性炭脱色,所述脱色的温度优选为50~80℃,更优选为50℃。在本发明中,优选将活性炭加入所述水解液中搅拌脱色,脱色完成后通过过滤将活性炭除去。本发明优选将水解液降温至脱色温度,然后加入活性炭进行脱色;本发明对所述活性炭的用量和搅拌的转速以及搅拌的时间没有特别的要求,保证将水解液的杂色脱除即可。
脱色完成后,本发明将所得脱色液进行酸化。在本发明中,所述酸化优选包括以下步骤:使用盐酸将脱色所得脱色液的pH值调节至5.0~7.0,得到邻氯苯甘氨酸晶体。
在本发明中,所述盐酸的质量浓度优选为10~35%,更优选为25~35%;所述酸化的温度优选为20~50℃,更优选为50℃。本发明优选将脱色液降温至酸化温度,然后加入盐酸进行酸化;本发明通过酸化使所述脱色液析出邻氯苯甘氨酸晶体。
在本发明中,所述酸化后优选还包括过滤和干燥。本发明优选将所述酸化后的体系降温至室温后再进行过滤。在本发明中,所述干燥优选为真空干燥,所述真空干燥的温度优选为50~80℃,更优选为80℃,真空度优选为0.01~0.1MPa,更优选为0.1MPa,时间优选为8~24h,更优选为12h。本发明对所述过滤和真空干燥的方法没有特别的要求,采用本领域熟知的方法即可。
本发明提供的制备方法不使用有机溶剂和氨水,降低了生产废水中的COD及氨氮的产生,减轻了废水后处理压力,使生产过程更加环保,同时降低了生产成本;并且本申请采用分步合成邻氯苯海因的方法来制备邻氯苯甘氨酸,解决了原有“一锅煮”的方法易产生有色杂质,使产品色泽及收率受到影响的问题。
下面结合实施例对本发明提供的邻氯苯甘氨酸的制备方法进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
500mL的三口烧瓶中加入水(200mL)、四丁基溴化铵(5.7g)和30%的***溶液(70.0g),体系室温搅拌30min。向体系加入邻氯苯甲醛(50.0g),加毕,体系缓慢升温至35℃反应4h。反应结束后,向体系加入碳酸氢铵(79.0g),加毕,体系在55℃继续反应4h。
反应结束后,向体系加入30%的液碱调节体系pH值至≥12。然后将反应液转入自升压高压反应釜,体系升温至135℃,压力0.3MPa,反应5h。
反应结束后,体系降温至70℃,加入活性炭(1g),该温度下搅拌脱色1h。脱色结束后,过滤除去活性炭。滤液降至50℃,用31%的盐酸调节滤液pH值至5.5~6.0。体系降温至室温,过滤,滤饼用适量水漂洗,于70℃真空干燥过夜,得白色结晶性粉末,即产品邻氯苯甘氨酸46.0g,HPLC纯度≥99.0%,收率70%。
实施例2
500mL的三口烧瓶中加入水(200mL)、三甲基苄基氯化铵(5.0g)和30%的***溶液(70.0g),体系室温搅拌30min。向体系加入邻氯苯甲醛(50.0g),加毕,体系缓慢升温至30℃反应6h。反应结束后,向体系加入碳酸氢铵(79.0g),加毕,体系在60℃继续反应6h。
反应结束后,向体系加入30%的液碱调节体系pH值至≥12。然后将反应液转入自升压高压反应釜,体系升温至135℃,压力0.3MPa,反应5h。
反应结束后,体系降温至70℃,加入活性炭(1g),该温度下搅拌脱色1h。脱色结束后,过滤除去活性炭。滤液降至50℃,用31%的盐酸调节滤液pH值至5.5~6.0。体系降温至室温,过滤,滤饼用适量水漂洗,于70℃真空干燥过夜,得白色结晶性粉末,即产品邻氯苯甘氨酸45.0g,HPLC纯度≥99.0%,收率68%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种邻氯苯甘氨酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将水、氰化盐溶液与邻氯苯甲醛混合,在相转移催化剂的作用下进行亲核加成反应,得到包括2-氯-α-羟基苯乙腈的亲核加成反应液;
(2)将步骤(1)得到的亲核加成反应液和碳酸盐混合进行布赫雷尔-伯格反应,得到包括邻氯苯海因的布赫雷尔-伯格反应液;
(3)将步骤(2)得到的布赫雷尔-伯格反应液依次进行碱水解、脱色和酸化,得到邻氯苯甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中氰化盐溶液为***溶液或***溶液,所述氰化盐溶液的质量浓度为20%~50%;
所述步骤(1)中水与邻氯苯甲醛的质量比为(3~8):1;
所述步骤(1)中邻氯苯甲醛、相转移催化剂、氰化盐的摩尔比为1:0.01~0.1:1~2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中相转移催化剂为季铵盐类化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中亲核加成反应的温度为25~90℃,反应的时间为2~10h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中碳酸盐为碳酸铵和/或碳酸氢铵;
所述步骤(2)中的碳酸盐与所述步骤(1)中的邻氯苯甲醛的摩尔比为(1~5):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中布赫雷尔-伯格反应的温度为50~100℃,反应的时间为3~10h。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中碱水解包括以下步骤:
将氢氧化钠水溶液和所述布赫雷尔-伯格反应液混合进行水解反应;
所述水解反应的pH值≥12;所述水解反应的温度为130~140℃,压力为0.25~0.4MPa,时间为3~8h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中的脱色为活性炭脱色,所述脱色的温度为50~80℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中的酸化包括以下步骤:
使用盐酸将脱色所得脱色液的pH值调节至5.0~7.0,得到邻氯苯甘氨酸晶体;
所述盐酸的质量浓度为10~35%;所述酸化的温度为20~50℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述酸化后还包括过滤和干燥;所述干燥为真空干燥,所述真空干燥的温度为50~80℃,真空度为0.01~0.1MPa,时间为8~24h。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111269134A (zh) * | 2020-04-01 | 2020-06-12 | 九江中星医药化工有限公司 | 一种苯甘氨酸及其衍生物的方法 |
CN111574389A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-08-25 | 河北威远生物化工有限公司 | 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 |
CN112174841A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-01-05 | 唐山晋广化工有限公司 | 一种对氯苯甘氨酸生产方法 |
CN114644566A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005232105A (ja) * | 2004-02-20 | 2005-09-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | マンデロニトリル誘導体の製造法 |
CN103502205A (zh) * | 2011-04-12 | 2014-01-08 | 住友化学株式会社 | 苯乙醇腈化合物的制造方法 |
CN106380415A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 宁夏紫光天化蛋氨酸有限责任公司 | 一种d,l‑苯甘氨酸及其类似物的制备方法 |
-
2018
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005232105A (ja) * | 2004-02-20 | 2005-09-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | マンデロニトリル誘導体の製造法 |
CN103502205A (zh) * | 2011-04-12 | 2014-01-08 | 住友化学株式会社 | 苯乙醇腈化合物的制造方法 |
CN106380415A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 宁夏紫光天化蛋氨酸有限责任公司 | 一种d,l‑苯甘氨酸及其类似物的制备方法 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111269134A (zh) * | 2020-04-01 | 2020-06-12 | 九江中星医药化工有限公司 | 一种苯甘氨酸及其衍生物的方法 |
CN111269134B (zh) * | 2020-04-01 | 2022-09-20 | 九江中星医药化工有限公司 | 一种苯甘氨酸及其衍生物的制备方法 |
CN111574389A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-08-25 | 河北威远生物化工有限公司 | 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 |
CN111574389B (zh) * | 2020-05-14 | 2023-08-18 | 河北威远生物化工有限公司 | 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 |
CN112174841A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-01-05 | 唐山晋广化工有限公司 | 一种对氯苯甘氨酸生产方法 |
CN112174841B (zh) * | 2020-11-09 | 2023-02-17 | 唐山晋广化工有限公司 | 一种对氯苯甘氨酸生产方法 |
CN114644566A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种2-氨基-2-苯基丁酸的制备方法 |
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