CN109715181A - 细菌 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能够结合***细胞并产生过氧化氢的细菌及其代谢物，其在益生菌组合物和食物产品中的用途及其选择方法。本发明还涉及所述细菌、代谢物和益生菌组合物用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种新颖细菌及其代谢物，其在益生菌组合物和食物产品中的用途以及选择益生菌的方法。本发明还涉及所述细菌、代谢物和组合物用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的用途。
背景技术
人体被无数的微生物所定殖，这些微生物代表了超过1000种细菌物种。微生物群的组成和密度对每个身体部位都是特定的。大多数细菌生命体存在于胃肠道(GIT)中，特别是在大肠的肠腔中，其中存在两个群体，即肠腔和黏膜相关的群体，它们彼此之间存在差异。微生物群在人类健康中起着重要的作用。微生物群促进肠组织成熟、宿主营养、病原体耐受性、上皮细胞增殖、宿主能量代谢和免疫应答。GIT微生物群的组成和多样性的改变与若干疾病相关联，例如炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、类风湿性关节炎、特应性湿疹、哮喘和1型糖尿病。
成人的微生物群随着时间的推移是相当稳定的，且在个体中是独特的。同卵双胞胎中优势微生物群体的相似性高于无亲缘关系的受试者，说明宿主遗传因素对微生物群组成有影响。一些动物研究表明，主要组织相容性复合物参与肠道微生物群的遗传调节。然而，人们对究竟是哪些基因或其他因素决定或调节了微生物组成谱知之甚少。
覆盖肠道上皮的黏膜层作为宿主防御的第一层起着重要的作用，但它也使肠微生物群与宿主之间能够发生接触。黏液主要由黏蛋白、含有蛋白质核心的大型糖蛋白和附着的低聚糖组成。尽管黏液层阻止了细菌与结肠上皮细胞的直接接触，但它为GIT细菌提供了黏附位点，因此在细菌定殖中起着重要作用。分泌的黏液除了为细菌提供黏附位点外，还提供了内源性底物。在碳水化合物来源有限的情况下，黏液可能是主要的营养来源。
除了肠道的微生物群，其他黏膜组织，例如泌尿生殖道、皮肤、口腔和鼻腔组织，也有它们自己的共生微生物库。这些组织中微生物群的平衡对宿主的健康也同样重要。目前对这些组织中的微生物谱还知之甚少。在健康***中，若干乳杆菌属(Lactobacillus)物种占主导地位，包括卷曲乳杆菌(L.crispatus)、格氏乳杆菌(L.gasseri)、詹氏乳杆菌(L.jensenii)和惰性乳杆菌(L.iners)。在细菌性***炎中，微生物群的平衡朝向厌氧菌定殖转变，特别地，***加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、阿托波菌属(Atopobium)物种、若干普雷沃尔菌属(Prevotella)物种例如二路普雷沃尔菌(P.bivia)和口颊普雷沃菌(P.buccalis)、以及巨型球菌属(Megaspaera)物种可能是常见的(Srinivasan和Fredricks2008)。
许多目前可商购的益生菌补充剂和微生物群调节产品对于在促进每个个体所希望的健康效果方面是无效的，而且效果通常因人而异。因此，对能够更有效地介导健康效果的更具特异性的或个人定制的产品存在持续需求。
发明内容
本发明基于发明人的以下惊人发现：在体外上皮细胞模型中发现某些细菌菌株通过抗微生物物质的生产和泌尿生殖道病原体定殖的竞争性排除而对泌尿生殖道病原体显示出抑制作用。此外，这些菌株中的一些展示出良好的胆汁和/或酸耐受性，这意味着它们可以耐受胃肠道中的条件，因此特别适合用于口服给予的产品。
不希望受理论束缚，口服给予益生菌菌株可以通过增强肠黏膜免疫改善泌尿生殖***健康，从而影响***免疫，使其环境不易接受病原体。通过益生菌菌株进行病原体抑制的一个潜在机制是过氧化氢产生。另一个潜在机制是通过益生菌菌株产生乳酸、杀菌素和其他微生物代谢物。此外，益生菌菌株可能有助于增加益生菌和/或本源乳杆菌(indigenous lactobacilli)从直肠皮肤到***的上行，和/或减少病原体从直肠皮肤到***的上行。
因此，本发明提供了一种细菌或其代谢物，其特征在于：
a)当与瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)LH0138相比时，结合亲和力在体外***细胞黏附测定中为至少1.0；以及
b)当在本文的过氧化氢产生测定中确定时，如在1.5小时期间产生的荧光计数测量的，过氧化氢产生水平超过1128581和/或水平高于罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)RC-14。
根据本发明的细菌或其代谢物可进一步表征为：
c)如在酸耐受性测定中定义的，当在pH 2.5测量1.5小时时，以对数变化表示的平均酸耐受性大于-2.6；和/或
d)如在胆汁耐受性测定中定义的，以在0.9％脱水新鲜胆汁中的生长与无胆汁MRS中的生长的百分比表示的平均胆汁耐受性超过40％。
本发明的细菌可以是保藏为DSM 32101、DSM 32108、DSM 32107、DSM 32100、DSM32109、DSM 32113、DSM 32103、DSM 32102、DSM 32097、DSM 32115的细菌菌株或其突变体、变体和/或子代。
根据本发明的另一个方面，提供了一种益生菌组合物，该组合物包含根据本发明的细菌或其代谢物以及合适的载体。
本发明的益生菌组合物可以包含根据本发明的2、3、4、5或6种细菌菌株或其代谢物的组合，任选地与一种或多种另外的细菌菌株组合。
在一个实施例中，本发明的益生菌组合物进一步包含一种或多种选自如下的菌株：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM；乳酸双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)BL-04；副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)LPC37；乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)HN019、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001、嗜酸乳杆菌La-14和/或乳酸双歧杆菌Bi-07。
在一个实施例中，本发明的益生菌组合物进一步包含一种或多种菌株，例如嗜酸乳杆菌NCFM、鼠李糖乳杆菌HN001、乳酸双歧杆菌HN019、短双岐杆菌Bb-03、乳酸双歧杆菌Bi-07、乳酸双歧杆菌BI-04、长双歧杆菌BI-05、嗜酸乳杆菌La-14、保加利亚乳杆菌Lb-64、短乳杆菌Lbr-35、干酪乳杆菌Lc-11、乳酸乳球菌LI-23、植物乳杆菌Lp-115、副干酪乳杆菌Lpc-37、鼠李糖乳杆菌Lr-32、唾液乳杆菌Ls-33、嗜热链球菌St-21、鼠李糖乳杆菌GG、乳酸双歧杆菌Bb-12、鼠李糖乳杆菌GR-1、罗伊氏乳杆菌RC-14、鼠李糖乳杆菌Rosell-11、瑞士乳杆菌Rosell-52、瑞士乳杆菌LAFTI L10、干酪乳杆菌HA-108、鼠李糖乳杆菌HA-111、短乳杆菌HA-112、植物乳杆菌HA-119、发酵乳杆菌HA-179、罗伊氏乳杆菌HA-188。
该益生菌组合物可进一步包含益生元组分。
本发明还提供了生产本发明的益生菌组合物的方法，该方法包括将所选的细菌或其代谢物与合适的载体组合。
本发明进一步提供了包含根据本发明的益生菌组合物的食物产品。
根据本发明的另一个方面，当与瑞士乳杆菌LH0138相比时，提供的细菌或其代谢物在体外***细胞黏附测定中具有至少1.0的结合亲和力值。
根据本发明的另一个方面，提供了选择细菌或其代谢物的方法，该方法包括：
a)使用以下方法测定***细胞黏附，该方法包括：
i)使一种或多种测试细菌生长；
ii)使对照培养物瑞士乳杆菌LH0138生长；
iii)用一个或多个***上皮细胞孵育所述一种或多种测试细菌和所述对照培养物瑞士乳杆菌LH0138；
iv)测量所述测试细菌和对照与所述一个或多个***上皮细胞的黏附；以及
b)使用以下方法测定过氧化氢产生，该方法包括：
i)使一种或多种测试细菌生长；
ii)使罗伊氏乳杆菌RC-14对照培养物生长；
iii)孵育所述一种或多种测试细菌和所述对照培养物，持续相同的时间；
iv)测量所述一种或多种测试细菌和所述一种或多种对照中的过氧化氢产生；以及
c)选择细菌，所述细菌当与瑞士乳杆菌LH0138对照相比时以至少100％的亲和力黏附于所述一个或多个***上皮细胞，且产生的过氧化氢多于所述罗伊氏乳杆菌RC-14对照培养物。
在一个实施例中，在分开的小瓶中，在步骤a)iii)和步骤b)iii)中孵育测试细菌和对照。
在另一个方面，该方法进一步包括：
d)在pH 2.5测定步骤c)中所选的细菌的平均酸耐受性1.5小时；和/或
e)测定步骤c)中所选的细菌在0.9％胆汁中的平均胆汁耐受性；以及
f)选择一种或多种细菌，所述细菌当在pH 2.5测量1.5小时时，以对数变化表示的平均酸耐受性大于-2.6，和/或以在0.9％胆汁中的生长与无胆汁MRS中的生长的百分比表示的平均胆汁耐受性超过40％。
本发明仅一步提供了通过本发明的方法选择的细菌或其代谢物。
在另一方面，本发明提供了本发明的细菌或代谢物或通过本发明的方法选择的细菌或代谢物、或本发明的益生菌组合物用于制造预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的制剂的用途。
本发明还提供了本发明的细菌或代谢物或通过本发明的方法选择的细菌或代谢物、或本发明的益生菌组合物，用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍。
在一个实施例中，用途、使用的细菌或代谢物是进一步用于预防和/或治疗胃肠道疾病。
在另一个方面，本发明提供了预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的方法，该方法包括给予受试者药学有效量的根据本发明的细菌或其代谢物或通过本发明的方法选择的细菌或其代谢物，或本发明的益生菌组合物。
在另一个实施例中，该方法进一步用于预防和/或治疗胃肠道疾病。
附图说明
现将参考附图，仅通过举例的方式描述本发明的实施例，在这些附图中：
图1显示了补充有10％马血清的GEM培养基中病原体的生长情况。
图2显示了测试菌株上清液的***加德纳菌(A)和***阿托波菌(B)菌株的生长情况。水平标题第二行中所示的数字显示了测试菌株培养48h后GEM培养基的pH。红线表示50％抑制。
具体实施方式
除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY ANDMOLECULAR BIOLOGY[微生物学和分子生物学词典]，第20版，John Wiley and Sons[约翰威利父子公司]，纽约(1994)，以及Hale和Marham，THE HARPER COLLINS DICTIONARY OFBIOLOGY[哈珀柯林斯生物学词典]，Harper Perennial[哈珀永久出版社]，纽约州(1991)为技术人员提供了本披露中所使用的许多术语的通用词典。
本公开并不受本文披露的示例性方法和材料的限制，并且与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本公开的实施例的实践或测试。数值范围包括限定范围的数值在内。
本文提供的标题并不是对本公开的各个方面或实施例的限制，这些方面或实施例可以通过将本说明书作为一个整体来参考而得到。因此，把说明书作为一个整体参考时，以下即将定义的术语得以更全面地定义。
术语的其他定义可在整个本说明书中出现。在更详细地描述示例性的实施例之前，应理解本公开并不限于所描述的具体实施例，因为这些实施例当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述具体实施例的目的，而并不意图是限制性的，因为本公开的范围仅由所附权利要求限定。
在提供数值范围的情况中，应理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值(至下限的个位的十分之一，除非上下文另有清楚规定)也被具体披露。在所陈述的范围中的任何规定值或中间值与所陈述的范围中的任何其他规定值或中间值之间的每个较小范围，被涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括或排除在该范围中，而且其中任一个、没有一个或两个极限值被包括在较小范围中的每个范围也被涵盖在本公开中，但依据所陈述的范围中的任何被具体排除的极限值而定。在所陈述的范围包含极限值的一个或两个的情况下，将那些所包含的极限值的一个或两个排除在外的范围也包含在本公开中。
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如本文和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。
本文讨论的出版物只是针对它们在本申请的提交日之前的公开而提供。本文中的内容都不应理解为承认此类出版物构成所附权利要求书中的现有技术。
应该理解的是，在以下情况下，与本发明的一个广泛方面相关的所述优选实施例同样适用于本文所述的本发明的其他广泛方面相关的所述优选实施例的每一个。进一步应当理解，除非上下文中另外指出，否则本文所述的优选实施例可以被组合。
如本文所使用的，术语“细菌(bacterium)”或“细菌的(bacterial)”是指任何细菌种类、菌株或其组合，且不限于目前公认的益生菌。然而，本发明使用的细菌菌株是适合人类和/或动物消费的菌株。本领域技术人员将容易地知道来自本文所述的属中的特定物种和/或菌株，其用于食物和/或农业工业中并且其通常被认为适合于人类和/或动物消费。此类细菌菌株典型地是非致病性的，并且通常认为对于人类使用是安全的(例如GRAS)。
术语“细菌”一词通常用来指整个细菌，例如整个活的细菌。
适用于本发明的细菌包括但不限于双歧杆菌属、短杆菌属、丙酸杆菌属、乳球菌属、链球菌属、乳杆菌属、肠球菌属、小球菌属、明串珠菌属和/或酒球菌属。
在一个实施例中，该细菌属于乳杆菌属。合适的乳杆菌菌株包括：嗜酸乳杆菌、噬淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、短乳杆菌、干酪乳杆菌、卷曲乳杆菌、发酵乳杆菌、***乳杆菌(L.vaginalis)、弯曲乳杆菌、保加利亚德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、詹氏乳杆菌、黏膜乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌和瘤胃乳杆菌。
在另外的方面，本发明还提供了新颖的细菌菌株DGCC11795、DGCC11864、DGCC11860、DGCC4299、DGCC11865、DGCC1753、DGCC5111、DGCC911、DGCC11887和DGCC11881。这些菌株已经由杜邦营养生物科学公司根据国际承认用于专利程序目的的微生物保藏的布达佩斯条约(Budapest Treaty)于2015年7月29日保藏于莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心(布伦瑞克英豪丰大街7B，邮编D-38124(Inhoffenstr.7B，D-38124Braunschweig))，登录号DSM 32101、DSM 32108、DSM 32107、DSM 32100、DSM 321 09、DSM 321 13、DSM 32103、DSM 32102、DSM 32097和DSM 32115。
我们特此确认保***已授权本申请人在本申请中参考这些保藏的生物材料，并且无保留且不可反悔地同意其保藏的生物材料对公众开放。
本发明进一步提供了所保藏的细菌菌株的突变体、变体和/或子代。
如本文所使用的，术语“突变体”是指由亲代(即保藏)菌株的修饰而产生的任何微生物。例如，突变体可能是由对保藏的菌株进行基因修饰而产生的微生物。
如本文所使用的，术语“变体”是指来源于亲代(即保藏菌株)的天然存在的微生物。例如，变体可能是适应特定细胞培养条件而产生的微生物。
如本文所使用的，术语“子代”意指由任何一种保藏菌株繁殖或增殖而产生的任何微生物。因此，“子代”意指任何一种保藏菌株的任何直系后代。因此，子代菌株本身可以被识别为与亲代(即保藏)菌株相同的菌株。对于本领域技术人员显而易见的是，由于无性繁殖的过程，子代菌株在基因上几乎与亲代菌株完全相同。因此，在一个实施例中，子代可以在基因上与亲代相同，并可被认为是亲代菌株的“克隆”。可替代地，子代可以实质上在基因上与亲代菌株完全相同。
在全长细菌基因组中，突变体、变体或子代与其亲代菌株相比至少具有90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％的序列同一性。此外，突变体、变体或子代将保留与保藏的亲代菌株相同的表型，例如，突变体、变体或子代可以表现出与亲代菌株相同或等效水平的体外***细胞黏附和过氧化氢产生。
如本文中所使用的术语“代谢物”是指在益生菌产品的制造和储存期间以及在哺乳动物中的胃肠道转运期间，细菌的生长、生存、持续、转运或存在期间，作为细菌代谢的结果，由细菌产生或修饰的所有分子。实例包括所有有机酸、无机酸、碱、蛋白质和肽、酶和辅酶、氨基酸和核酸、碳水化合物、脂质、糖蛋白、脂蛋白、糖脂、维生素、所有生物活性化合物、含有无机组分的代谢物、以及所有小分子，例如亚硝酸分子或含有亚硫酸的分子。
一种或多种代谢物典型地从细胞培养的上清液中获得，其中将细菌细胞从上清液中除去。在一个实施例中，细胞可以在厌氧条件下在37℃下在MRS培养基中生长6到24小时。根据进一步的实施例，细菌细胞培养可生长到细胞密度至少约OD6000.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0，例如从1.5到2.5OD600。细胞可适当地通过离心或通过过滤除去。显而易见的是，上清液可以直接用于本发明的制剂中，或者在使用前可以通过任何合适的方法从上清液中分离出一种或多种代谢物。
本发明中适用的代谢物包括但不限于来自上述提及的细菌的任一种的代谢物。
根据本发明，该细菌或其代谢物的特征在于参照对照菌株，其体外***细胞黏附。黏附性可通过将细菌或其代谢物与***细胞混合来测量，并根据任何合适的测试或测定来测量黏附性。在一个实施例中，细菌被标记(例如，使用放射性或荧光标记)并应用于培养的人***上皮细胞。将未附着的细菌洗去，并测量每个样品的标记(如放射性或荧光)。在另一个实施例中，使用合适的抗体检测细菌。在另外的实施例中，培养和鉴定黏附的细菌。在又另外的实施例中，如果已知***细胞中结合细菌的受体，则可使用亲和柱。
根据本发明的一个方面，将***细胞黏附与瑞士乳杆菌LH0138(其ATCC安全保藏号为SD5587)进行比较。
要求保护的细菌或代谢物的进一步特征在于，参照对照菌株，产生H2O2的能力。H2O2产生可通过合适的测试或测定来测量。在一个实施例中，菌株在37℃下在通气下孵育3h诱导H2O2产生。在1.5h和3h孵育后从通气培养基中取样品，用过氧化氢荧光检测试剂盒测量样品中H2O2的存在。在另一个实施例中，菌株在含辣根过氧化物酶的四甲基联苯胺(TMB)琼脂中好氧条件下培养若干天。在暴露于环境空气后，产生过氧化氢的菌落变成蓝色。(RabeLK，Hillier SL.J Clin Microbiol[临床微生物学杂志]2003，41(7)：3260-3264)。在另外的实施例中，H2O2可以使用以下检测：基于辣根过氧化物酶的荧光测定法用Amplex Red，基于HRP的分光光度测定法用3，5，3′5′-四甲基联苯胺，基于硫氰酸汞高铁的产生的分光光度测定法，或者基于氧化亚铁的分光光度测定法(在二甲酚橙(FOX)方法的存在下)。
细菌或其代谢物可进一步根据其对胆汁和/或酸的耐受性进行选择。这些特性可能有助于细菌或其代谢物在胃和胃肠道的条件下生存，因此是对益生菌有利的特性。
任何合适的胆汁耐受性测定可用于确定平均胆汁耐受性。在一个实施例中，胆汁抗性测定包括在培养基(例如MRS)中孵育菌株培养物，所述培养基含有定义量的脱水新鲜胆汁(如牛胆汁，可由来自BD的品牌名DifcoTM获得)，例如0.9％或0.3％在37℃下在厌氧条件下孵育24小时。孵育前后测定生长情况，胆汁耐受性结果用含胆汁生长(OD)与不含胆汁生长的百分比表示。
任何合适的酸耐受性测定可用于确定平均酸耐受性。在一个实施例中，酸耐受性测定包括在37℃下在合适的培养基(例如PBS)中在中性pH(即pH 7.2)水平和在一个比较酸性pH(例如pH 2.5或pH 3.5)孵育细菌细胞至少90分钟。十倍稀释系列生长于MRS琼脂，并且在厌氧条件下在37℃下孵育48h后菌落计数。酸耐受性结果表示为暴露在酸性条件下后与中性pH相比CFU的生长对数减少。
本发明进一步提供了益生菌组合物，其包含根据本发明方法选择的一种或多种细菌菌株。该组合物可包含单个菌株，或本发明的2、3、4、5、6、7、8、9或10种菌株的组合。该益生菌组合物可进一步包含另外的菌株，例如可商购的益生菌细菌菌株。
根据一个实施例，本发明的益生菌组合物还包含一种或多种另外的细菌菌株。
在一些实施例中，另外的微生物可以是来自以下一个或多个属的细菌：乳球菌属、链球菌属、小球菌属、肠球菌属、明串珠菌属、肉杆菌属、丙酸杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属、短杆菌属和漫游球菌属。在一个优选的实施例中，至少一种另外的益生菌微生物选自乳杆菌属、链球菌属、肠球菌属、双歧杆菌属和酵母属(Saccharomyces)。
在优选的实施例中，另外的益生菌微生物是细菌，优选益生乳酸菌和/或益生双歧杆菌。在一个实施例中，优选的另外的微生物来自乳杆菌属或双歧杆菌属或其混合物。合适地，微生物可以是来自物种嗜酸乳杆菌、弯曲乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌和/或两歧双歧杆菌的菌株。在一个实施例中，优选地，微生物可以是来自嗜酸乳杆菌、弯曲乳杆菌、唾液乳杆菌和/或乳酸双歧杆菌的菌株。
双歧杆菌可以是任何具有益生菌效应的双歧杆菌，典型地使用属于动物双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌和青春双岐杆菌物种的菌株。
乳酸菌可以是下列任何一种：嗜酸乳杆菌、噬淀粉乳杆菌(Lactobacillisamylovorus)、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、德氏乳杆菌、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、乳酸乳杆菌、副干酪乳杆菌、戊糖乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、和唾液乳杆菌。
根据一个实施例，本发明的益生菌组合物进一步包括一种或多种，例如2、3、4或5种以下可商购的菌株的组合：嗜酸乳杆菌NCFM；乳酸双歧杆菌BL-04；副干酪乳杆菌LPC37；乳酸双歧杆菌HN019、和/或乳酸双歧杆菌Bi-07。
在一个实施例中，本发明的益生菌组合物进一步包括一种或多种菌株，例如嗜酸乳杆菌NCFM、鼠李糖乳杆菌HN001、乳酸双歧杆菌HN019、短双岐杆菌Bb-03、乳酸双歧杆菌Bi-07、乳酸双歧杆菌BI-04、长双歧杆菌BI-05、嗜酸乳杆菌La-14、保加利亚乳杆菌Lb-64、短乳杆菌Lbr-35、干酪乳杆菌Lc-11、乳酸乳球菌LI-23、植物乳杆菌Lp-115、副干酪乳杆菌Lpc-37、鼠李糖乳杆菌Lr-32、唾液乳杆菌Ls-33、嗜热链球菌St-21、鼠李糖乳杆菌GG、乳酸双歧杆菌Bb-12、鼠李糖乳杆菌GR-1、罗伊氏乳杆菌RC-14、鼠李糖乳杆菌Rosell-11、瑞士乳杆菌Rosell-52、瑞士乳杆菌LAFTI L10、干酪乳杆菌HA-108、鼠李糖乳杆菌HA-111、短乳杆菌HA-112、植物乳杆菌HA-119、发酵乳杆菌HA-179和罗伊氏乳杆菌HA-188。
如本文所使用的，术语“益生菌”是指活微生物，如果给予足够的量，对接受者的健康有益。它们适合人类消费，因此无致病性且无毒性。这些益生菌菌株通常具有通过消化道上部存活的能力。益生菌典型地一方面经由与消化道中的驻留菌群的生态相互作用以及另一方面经由“GALT”(肠道相关淋巴组织)以积极的方式影响免疫***的能力对健康行使有益效果。当给予足够数量的益生菌时，它们有能力在肠道内存活。然而，它们不会越过肠道屏障，因此它们的主要作用是在胃肠道的肠腔和/或肠壁上诱导的。然后它们在给予期间形成驻留微生物群的一部分。这种定殖(或临时定殖)允许益生菌细菌行使有益效果，例如抑制存在于菌群中的潜在致病性微生物以及与肠的免疫***相互作用。
虽然没有益生菌使用的下限或上限，但是已经表明，至少106-1012，例如至少106-1010，例如108-109CFU作为日剂量可能在受试者中有效地实现所希望的健康效应。因此，根据本发明使用的益生菌可以包含从106至1012CFU的细菌/g支持物，并且更具体地从108至1012CFU的细菌/g支持物，典型地对于冻干形式是109至1012CFU/g。
合适地，该细菌可以以从约106至约1012CFU的微生物/剂，典型地约108至约1012CFU的微生物/剂的剂量给予。术语“每剂量”意指每天或每次摄入(典型地每天)向受试者提供这种量的微生物。例如，如果微生物将在食物产品中(例如在酸奶中)给予，则酸奶将典型地含有从约108至1012CFU的微生物。然而，可替代地，这种量的微生物可以分成多次给予，每次给予由较小量的微生物负荷组成-，只要受试者在任何特定时间(例如每24小时期间)接受的微生物的总量是从约106至约1012CFU的微生物.例如约108至约1012CFU的微生物。
根据本发明，有效量的微生物的至少一个菌株可以是至少106CFU的微生物/剂量，例如从约106至约1012CFU的微生物/剂量，例如约108至约1012CFU的微生物/剂量。
CFU代表“菌落形成单位”。“支持物”意指食物产品、膳食补充剂或药学上可接受的支持物或载体。
虽然可以根据本发明单独施用细菌或代谢物(即没有任何支持物、稀释剂或赋形剂)，但他们通常作为产品的一部分(特别是作为食物产品、膳食补充剂或药物制剂的组分)在载体或支持物上或载体或支持物中施用。这些产品典型地含有本领域技术人员熟知的另外的组分。
可以从组合物中获益的任何产品都可以用于本发明。这些包括但不限于食物，特别是水果蜜饯(fruit conserve)和乳制品以及乳制品衍生产品和药品。
本发明的细菌组合物可以配制成营养补充剂。细菌组合物可以是呈例如胶囊、片剂、粉末或乳剂等形式。
典型的益生菌成分是冻干粉，每克含有例如1010-1012个活的益生菌细胞。该粉末可进一步包含适当的载体，例如脱脂牛奶或糖，典型地低聚糖，例如蔗糖或海藻糖。
可替代地，该细菌组合物可以用例如藻酸盐、淀粉或黄原胶等载体包封。一种典型的胶囊制剂每个胶囊可含有大约109-1011个活的益生菌细胞。
本发明的益生菌组合物可以另外地含有一种或多种益生元。如本文中所使用的术语“益生元组分”是指用于支持或增强益生菌健康效果或协助益生菌生长和/或活性的任何化合物、营养素或另外的微生物。典型地，益生元是碳水化合物(例如寡糖)，但该定义不排除非碳水化合物。益生元的最普遍的形式在营养上被归类为可溶性纤维。在某种程度上，膳食纤维的许多形式表现出一定水平的益生元作用。
在一个实施例中，益生元是选择性发酵的成分，其允许胃肠道微生物群落中的组成和/或活性的特定改变，赋予宿主安宁和健康益处。
合适地，根据本发明，益生元可以以0.01至100g/天、例如0.1至50g/天、或0.5至20g/天的量使用。在一个实施例中，根据本发明，益生元可以以1至10g/天、例如2至9g/天、或3至8g/天的量使用。在另一个实施例中，根据本发明，益生元可以以5至50g/天、例如10至25g/天的量使用。
益生元的膳食来源的实例包括大豆、菊粉来源(例如菊芋(Jerusalemartichoke)、豆薯和菊苣根)、生燕麦(raw oat)、未加工的小麦、未加工的大麦和雪莲果。
合适的益生元的实例包括藻酸盐、黄原胶、果胶、刺槐豆胶(LBG)、菊粉、瓜耳胶、半乳寡糖(GOS)、果寡糖(FOS)、聚右旋糖(即)、乳糖醇、乳蔗糖、大豆寡糖、异麦芽酮糖(PalatinoseTM)、异麦芽寡糖、葡萄糖寡糖、木寡糖、甘露寡糖、β-葡聚糖、纤维二糖、棉子糖、龙胆二糖、蜜二糖、木二糖、环糊精、异麦芽糖、海藻糖、水苏糖、潘糖、出芽短梗霉聚糖、毛蕊花糖、半乳甘露聚糖和所有形式的抗性淀粉。益生元的特别优选的实例是聚右旋糖。
本发明的益生菌组合物可以用作，或者可以用于制备，食物产品。此处，术语“食物”以广义使用，并且涵盖人类的食物以及动物的食物(即饲料)。在一个方面，该食物用于人类消费。
食物可以是处于溶液的形式或作为固体-，取决于用途和/或应用模式和/或给予模式。
典型的益生菌食物产品每日剂量可能含有大约109-1011个活的益生菌细胞。该益生菌可作为益生菌成分(例如冻干粉)掺入食物产品中，或可在该产品中培养。
当用作或用于制备食物(例如功能性食物)时，本发明的组合物可以与以下中的一种或多种结合使用：营养上可接受的载体、营养上可接受的稀释剂、营养上可接受的赋形剂、营养上可接受的辅剂、和营养活性成分。
举例来说，本发明的益生菌组合物可以用作软饮料、果汁或饮料的成分，该软饮料、果汁或饮料包含乳清蛋白、健康茶、可可饮料、奶饮料和乳酸菌饮料、酸奶和饮用酸奶、奶酪、冰淇淋、冰糕和甜点、糕点糖果、饼干蛋糕和蛋糕混合物、休闲食物、平衡食物和饮料、水果馅料、保健浆汁、巧克力面包馅料、奶酪蛋糕口味馅料、水果风味蛋糕馅料、蛋糕和甜甜圈糖衣、即时烘焙填充奶油、饼干馅料、即食面包馅料、低热量馅料、成人营养饮料、酸化大豆/果汁饮料、无菌/蒸馏巧克力饮料、酒吧混合物、饮料粉剂、钙强化大豆/纯巧克力奶、钙强化咖啡饮料。
该益生菌组合物可以进一步用作以下食物产品中的成分：例如美国奶酪酱、用于磨碎和切碎的干酪的抗结块剂、点心盘、奶油干酪、干混散打无脂肪酸性稀奶油、冷冻/解冻乳制品鲜奶油、冷冻/解冻稳定的打发奶油、低脂肪和清淡的天然切达干酪、低脂瑞士式酸奶、充气冷冻甜点、硬盒冰淇淋、标签友好的经济改进且大容量硬盒冰淇淋、低脂冰淇淋：软冰淇淋、烧烤酱、奶酪蘸酱、松软干酪敷料、干混阿尔弗雷多(Alfredo)酱、混合奶酪酱、干混番茄酱等。
如本文中所使用的术语“乳制品”意在包括含有动物和/或植物来源的奶的培养基。作为动物来源的奶，可以提及奶牛、绵羊、山羊或水牛的奶。作为植物来源的奶，可以提及可根据本发明使用的任何植物来源的可发酵物质，特别是源自大豆、大米或谷物的可发酵物质。
根据一个具体的方面，根据本发明使用的食物产品是发酵奶或人源化奶。
对于某些方面，本发明可以用于有关发酵的乳制品和非乳制品中，例如酸奶产品、发酵的酸奶饮料、酸奶、饮用酸奶、奶酪、发酵奶油、基于奶的甜点等。
合适地，组合物可以进一步用作一种或多种乳酪应用、肉类应用、或包含保护性培养物的应用中的成分。
本发明还提供了制备食物或食物成分的方法，该方法包括将根据本发明的组合物与另一种食物成分混合。
有利地，本发明涉及已经与本发明的益生菌组合物(以及任选地与其他组分/成分)接触的产品，其中该组合物以能够改善该产品的营养和/或健康益处的量使用。
如本文中所使用的术语“接触”是指将本发明的组合物间接或直接应用到该产品中。可使用的应用方法的实例包括但不限于：在包含组合物的材料中处理产品、通过将组合物与产品混合而直接应用、将组合物喷洒至产品表面上或将产品浸入组合物的配制品中。
在本发明的产品是食物的情况下，本发明的组合物典型地与该产品混合。可替代地，可以在食物的乳剂或原始成分中包含组合物。在另外的替代性方案中，组合物可以作为调味料、浆汁、着色剂混合物等应用。
对于一些应用而言，重要的是，使组合物在待影响/处理的产品表面上可用或可用于待影响/处理的产品表面。这允许组合物能赋予如下有利特性中的一种或多种：营养和/或健康益处。
本发明的组合物可以用受控量的微生物应用于点缀、包衣和/或浸渍产品。
在一个实施例中，将组合物用于发酵乳或蔗糖强化乳或具有蔗糖和/或麦芽糖的乳酸培养基，其中所得到含有全部组合物成分的-即根据本发明的所述微生物-的培养基可以作为成分以合适的浓度-例如像以在最终产品中提供106-1010cfu的日剂量的浓度-添加到酸奶中。根据本发明的微生物可以在酸奶发酵之前或之后使用。
有利地，当该产品是食物产品时，益生菌应该通过正常的“最迟销售”日期或“截止”日期(在该日期期间食物产品由零售商出售)保持有效。有效时间可以有用地超过这样的日期，直到当食物腐败变得明显时的正常新鲜期结束。期望的时间长度和正常保质期将随食物而变化，并且本领域普通技术人员将认识到，保质期时间取决于食物的种类、食物的大小、储存温度、加工条件、包装材料和包装设备而变化。
本发明的益生菌组合物可以用作-或可以添加到-功能性食物中。如本文所使用的，术语“功能性食物”意指不仅能够提供营养效果和/或味道，还能够向消费者递送另外的有益效果(例如，附加的健康益处)的食物。
因此，功能性食物是具有掺入其中的组分或成分(例如本文所述的那些)的普通食物，其赋予食物特定的功能性益处-例如医学或生理学益处-而不是纯粹的营养效果。虽然没有对功能性食品的法律定义，但它们通常是指在市场上销售的具有特定健康效应的食品。
一些功能性食物是保健营养品。如本文所使用的，术语“保健营养品”意指不仅能够提供营养效果和/或味道满足，还能够向消费者递送治疗(或其他有益)效果的食品。保健营养品跨越了在食物和药物之间的传统分界线。
根据另一个方面，本发明涉及细菌或其代谢物在用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的用途，该细菌或其代谢物与***细胞黏附结合并产生过氧化氢，或由一种或多种此类细菌组成的益生菌组合物在用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的用途。
如本文所使用的，术语“泌尿生殖***障碍”包括与生殖器官或泌尿***有关的任何疾病或障碍，特别是泌尿生殖***感染。该障碍可能是已知与泌尿生殖***微生物群的组成和/或多样性改变有关的。泌尿生殖***疾病可能是泌尿道感染(例如大肠杆菌、粪肠球菌或腐生葡萄球菌感染)、细菌性***炎(例如厌氧菌(如***加德纳菌)的感染)或酵母菌***炎(例如酵母(如白色念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯假丝酵母念珠菌和/或热带假丝酵母念珠菌)感染)。
在本发明的另一个方面，要求保护的细菌、其代谢物或益生菌组合物还可另外地用于治疗胃肠道疾病。
如本文所使用的，术语“胃肠道疾病”包括任何与胃肠道有关的疾病或障碍。该障碍可能是例如已知与胃肠道微生物群的组成和多样性改变有关的。胃肠道疾病可能是炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、便秘或腹泻。
当用作-或用于制备药物时，本发明的组合物可以与以下中的一种或多种结合使用：药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的辅剂、药学活性成分。
药学上可接受的支持物可以是处于例如压制片剂、片剂、胶囊、软膏、栓剂或可饮用溶液的形式的支持物。以下提供了其他合适的形式。
药物可以是处于溶液的形式或作为固体-，取决于用途和/或应用模式和/或给予模式。
根据本发明，可以以任何合适的形式使用细菌或其代谢物或益生菌组合物-，无论是单独时还是与其他组分或成分组合存在时。用于本发明的细菌在本文中可以称为“该组合物”。同样地，包含本发明的组合物和其他组分和/或成分(即成分-例如食物成分、功能性食物成分或药物成分)的组合能以任何合适的形式使用。
根据本发明，细菌或其代谢物或益生菌组合物可以以固体或液体配制品的形式或其替代物的形式使用。固体配制品的实例包括但不限于可以是可湿润的、喷雾干燥的或冷冻干燥的片剂、胶囊、尘剂、颗粒和粉末。液体配制品的实例包括但不限于水性、有机或水性-有机溶液、悬浮液和乳剂。
针对速释型、迟释型、调释型、缓释型、脉冲释放型或控制释放型应用，形式的合适的实例包括片剂、丸剂、胶囊、珠剂、溶液或悬浮液中的一种或多种，其可包含调味剂或染色剂。
举例来说，如果本发明的组合物以片剂形式使用-例如用作功能性成分-那么这些片剂也可以包含以下各项中的一种或多种：赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(例如玉米、马铃薯、木薯淀粉)、乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复杂的硅酸盐；造粒黏结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和***树胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石可以包括在内。
用于制备这些形式的营养上可接受的载体的实例包括例如水、盐溶液、醇、硅酮、蜡类、凡士林、植物油、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖类、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、表面活性剂、硅酸、黏性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和脂肪酸甘油二酯、石油醚(petroethrai)脂肪酸酯、羟甲基-纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
用于这些形式的合适的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。
对于水性悬浮液和/或酏剂，可将本发明的组合物与不同的甜味剂或调味剂、调色物质或染料进行组合，与乳剂和/或悬浮剂进行组合，以及与稀释剂(例如水、丙二醇和甘油及其组合))进行组合。
形式还可以包括明胶胶囊、纤维胶囊、纤维片剂或纤维饮料。
对技术人员将显而易见的是，口服制剂在理想情况下应该能够在通过胃肠道的运输过程中保持稳定；例如，它可能对蛋白降解耐受，在酸性pH下稳定，对胆汁的洗涤作用耐受。
可替代地，细菌或其代谢物或益生菌组合物可配置成经黏膜给药，例如经***内或直肠途径给药。该制剂可以是乳膏、片剂、子宫托或栓剂。
本发明进一步以编号段落的形式提供以下披露内容：
1.一种细菌或其代谢物，其特征在于：
a)当与瑞士乳杆菌LH0138相比时，结合亲和力在体外***细胞黏附测定中为至少1.0；以及
b)当在本文的过氧化氢产生测定中确定时，如在1.5小时期间产生的荧光计数测量的，过氧化氢产生水平超过1128581和/或水平高于罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)RC-14。
2.根据段落1所述的细菌或其代谢物，其中所述细菌或其代谢物的特征还在于：
c)如在酸耐受性测定中定义的，当在pH 2.5测量1.5小时时，以对数变化表示的平均酸耐受性大于-2.6；和/或
d)如在胆汁耐受性测定中定义的，以在0.9％脱水新鲜胆汁中的生长与无胆汁MRS中的生长的百分比表示的平均胆汁耐受性超过40％。
3.根据段落1或2所述的细菌，其中所述细菌保藏为DSM 32101、DSM 32108、DSM32107、DSM 32100、DSM 32109、DSM 32113、DSM 32103、DSM 32102、DSM 32097、DSM 32115或其突变体、变体和/或子代。
4.一种益生菌组合物，其包含根据段落1至3中任一项所述的细菌或其代谢物。
5.根据段落4所述的益生菌组合物，其进一步包含合适的载体。
6.根据段落4或5所述的益生菌组合物，其包含2、3、4、5或6种如在段落1至3中任一项中所定义的细菌菌株或其代谢物的组合。
7.根据段落4至6中任一项所述的益生菌组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种另外的细菌菌株。
8.根据段落7所述的益生菌组合物，其中所述一种或多种另外的细菌菌株选自：嗜酸乳杆菌NCFM；乳酸双歧杆菌BL-04；副干酪乳杆菌LPC37；乳酸双歧杆菌HN019、和/或乳酸双歧杆菌Bi-07。
9.根据段落8所述的益生菌组合物，其包含DSM 32109、嗜酸乳杆菌NCFM、乳酸双歧杆菌BL-04、副干酪乳杆菌LPC37、乳酸双歧杆菌HN019和乳酸双歧杆菌Bi-07。
10.根据段落4至9中任一项所述的益生菌组合物，其进一步包含至少一种益生元组分。
11.一种生产根据段落4至10中任一项所述的益生菌组合物的方法，该方法包括将所选的细菌或其代谢物与合适的载体组合。
12.一种食物产品、膳食补充剂、医疗食品、保健或药物组合物，其包含根据段落4至10中任一项所述的益生菌组合物。
13.一种选择细菌或其代谢物的方法，该方法包括：
a)使用以下方法测定***细胞黏附，该方法包括：
i)使一种或多种测试细菌生长；
ii)使对照培养物瑞士乳杆菌LH0138生长；
iii)用一个或多个***上皮细胞孵育所述一种或多种测试细菌和所述对照培养物瑞士乳杆菌LH0138；
iv)测量所述测试细菌和对照与所述一个或多个***上皮细胞的黏附；以及
b)使用以下方法测定过氧化氢产生，该方法包括：
i)使一种或多种测试细菌生长；
ii)使罗伊氏乳杆菌RC-14对照培养物生长；
iii)孵育所述一种或多种测试细菌和所述对照培养物，持续相同的时间；
iv)测量所述一种或多种测试细菌和所述一种或多种对照中的过氧化氢产生；以及
c)选择细菌，所述细菌当与瑞士乳杆菌LH0138对照培养物相比时以至少100％的亲和力黏附于所述一个或多个***上皮细胞，且与所述罗伊氏乳杆菌RC-14对照培养物相比产生更多的过氧化氢。
14.根据段落13所述的方法，其中在分开的小瓶中在步骤a)iii)和步骤b)iii)中孵育测试细菌和对照。
15.根据段落13或14所述的方法，其中所述方法进一步包括：
d)在pH 2.5测定步骤c)中所选的细菌的平均酸耐受性1.5小时；和/或
e)测定步骤c)中所选的细菌在0.9％胆汁中的平均胆汁耐受性；以及
f)选择一种或多种细菌，所述细菌当在pH 2.5测量1.5小时时，以对数变化表示的平均酸耐受性大于-2.6，和/或以在0.9％胆汁中的生长与无胆汁MRS中的生长的百分比表示的平均胆汁耐受性超过40％。
16.一种细菌或其代谢物，其是根据段落13-15中任一项所述的方法选择的。
17.根据段落1-3或16中任一项所述的或根据段落13-15中任一项所述的方法选择的细菌或代谢物、或根据段落4-10中任一项所述的益生菌组合物在制造用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的制剂中的用途。
18.根据段落1-3或16中任一项所述的或根据段落13-15中任一项所述的方法选择的细菌或代谢物、或根据段落4-10中任一项所述的益生菌组合物，用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍。
19.根据段落17或18所述的用途或使用的细菌或代谢物，其中所述用途是进一步用于预防和/或治疗胃肠道疾病。
20.一种预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的方法，该方法包括以药学有效量向受试者给予根据段落1-3或16中任一项所述的或根据段落13-15中任一项所述的方法选择的细菌或其代谢物、或根据段落4-10中任一项所述的益生菌组合物。
21.根据段落20所述的方法，其中所述方法进一步用于预防和/或治疗胃肠道疾病。
22.一种基本上如本文中参考附图所描述的细菌、代谢物、益生菌组合物、食物产品、方法、使用的细菌或代谢物、其用途或组合。
现仅以举例的方式参照以下实例来描述本发明。
实例
材料&方法
菌株的益生菌特性
在pH 2.5和pH 3.5下1.5h测试菌株的酸耐受性，在0.9％和0.3％的牛胆汁(Difco)胆汁浓度下24h测试菌株的胆汁耐受性(Saarela 等人2009)。简言之，在MRS肉汤中在厌氧条件下在37℃下一式两份培养菌株18h。沉淀的细胞用10ml PBS pH 7.2洗涤两次，并悬浮于0.01mol/L PBS pH 7.2，这样样品的光学密度(OD600)是1(等于1x 108CFU/ml)。通过在PBS pH 7.2孵育细胞，测试其酸耐受性。在37℃下，PBS pH 2.5和PBS pH 3.5孵育90分钟。十倍稀释系列生长于MRS琼脂，并且在厌氧条件下在37℃下孵育48h后菌落计数。酸耐受性结果表示为暴露在pH 2.5或3.5下(与pH 7.2下相比)CFU的生长对数减少。通过在含有0.9％牛胆汁的MRS中和含有0.3％牛胆汁的MRS中和在普通MRS中在37℃下在厌氧条件下孵育1∶10稀释的菌株培养物24h测试胆汁耐受性。通过Multiskan RC(实验室***公司(Labsystems))测定OD595孵育前后的生长情况。胆汁耐受结果表示为在0.9％或0.3％的牛胆汁中生长(OD)与无胆汁的MRS中生长(OD)的％。另外，将该菌株的酸和胆汁耐受性与鼠李糖乳杆菌LGG(VTT E-96666)菌株的酸和胆汁耐受性进行比较。所有测量均一式两份进行，并对大多数菌株重复两次。
H2O2产生
测试了菌株产生H2O2的能力，并将其作为抑制病原体的潜在机制。将罗伊氏乳杆菌RC-14作为对照菌株纳入每个实验。将菌株在微量需氧的条件下在MRS中在37℃下培养过夜。提供Multiskan RC(实验室***公司(Labsystems))对过夜培养后的OD600进行测定，平均为2.2(从1.8至2.4)。对于H2O2的测定，将1ml的培养物接种于10ml的MRS肉汤中并在通气下在37℃下孵育3h诱导H2O2产生。在孵育开始(＝0h)，以及孵育1.5h和3h后从通气培养中取50μl样品。根据制造商的说明书，通过过氧化氢荧光检测试剂盒(恩佐生命科学公司)测量50μl样品中H2O2的存在。简言之，将50μl反应混合物添加到50μl样品中，在室温下在黑暗中孵育10分钟，并通过Wallac Viktor2 1420多标签计数器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))测量荧光。结果表示为3小时内产生的H2O2。
***上皮细胞体外黏附：
从健康供体(年龄不限)分离的原代***细胞来源于CelProgen(圣佩德罗，美国加利福尼亚州)。细胞在人***上皮扩增ECM t75烧瓶(CelProgen)中在含血清的人***上皮细胞生长培养基(CelProgen)中扩增。细胞在尽可能最早的传代中被用于黏附测定。在37℃下用5％CO2气氛培养细胞。
黏附试验用细菌细胞的制备：细菌菌株在适当的生长培养基下生长过夜(病原体见表1)。DAVE菌株在MRS中在厌氧条件下在37℃下培养。通过在1.5ml添加了10μl的甲基-1.2[3H]胸苷(4.4TBq/mmol)(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))的适当的培养基中在37℃下在厌氧条件下培养细菌来放射性标记细菌。次日通过2800x g离心5min收集细菌，将细菌沉淀悬浮于PBS(Life Technologies[生命技术公司])，并用PBS洗涤两次。如Apajalahti等人2002所述的流式细胞术确定细菌数量。计数后，细菌细胞数目(每1个***细胞相对于10个细菌)离心，稀释至DMEM。
黏附测定：在人***上皮细胞培养ECM 24孔板(CelProgen)中播入15万个***上皮细胞进行黏附测定。过夜孵育后，用无任何补充物的DMEM(Life Technologies[生命技术公司])洗涤细胞2次，在细胞上涂上标记细菌，并孵育1小时。通过用PBS(LifeTechnologies[生命技术公司])洗涤4次将未附着的细菌洗去，然后用移液器移取100μl的DMEM和1ml的Optiphase supermix(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))至细胞上。每一项测定包括以下对照：
对照1：对照孔有细胞但无细菌
对照2：对照孔包含相同量的细菌但无细胞。这表示从样本中可以获得的最大的放射活性计数。
对照3：孔里不含细菌或细胞
使用1450Microbeta Trilux液体闪烁和萤光计数器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))对放射活性进行计数。每个细菌的黏附力计算如下：
将各菌体的黏附情况与对照菌株瑞士乳杆菌LH0138的黏附情况进行比较，瑞士乳杆菌LH0138ATCC安全保藏号为SD5587。对照的结合亲和力表示为100％或1.0，并与测试菌株的结合亲和力进行比较。对于％黏附性，这是通过将样品的％黏附性与对照组菌株的平均％黏附性值相除来获得的。
病原体生长预防
测试了测试菌株预防病原体***加德纳菌CCUG 3717T、CCUG 44114、CCUG 44157、CCUG 44159、***阿托波菌CCUG 38953T、CCUG 39382、CCUG 44156、二路普雷沃尔菌CCUG9557T、CCUG 34043和CCUG 56865的能力。为进行生长预防测试，在补充有1％葡萄糖的GEM培养基(Saarela等人，2004)中培养测试菌株，在补充有10％马血清的GEM中培养病原体。病原体和测试菌株在厌氧下在37℃下生长48h。通过用100μl的研究的病原体接种含10％马血清的100μl GEM培养基并添加100μl的GEM-生长测试菌株的0.22um过滤的上清液测试每个测试菌株和病原体对。在37℃下有氧孵育之前和48小时之后，通过Bioscreen(生长曲线公司(Growth Curves Ltd.))测量每个测试-病原体对的OD。每个Biocreen孵育和测量均一式两份完成并测试每个实验的对照菌株鼠李糖乳杆菌GG，以及测试菌株和每个病原体的阴性对照(不含任何细菌的300μl GEM培养基，含10％马血清)和阳性对照(100μl病原体于200μlGEM培养基中，含10％马血清)。计算Bioscreen孵育前后OD值的差异，并与无DAVE菌株的病原体生长相关联。病原体***加德纳菌CCUG 44157、***阿托波菌CCUG 39382和所有二路普雷沃尔菌菌株在补充有10％马血清的GEM培养基上生长不良。因此，不能用这些病原体研究DAVE菌株的生长预防能力。
***细胞系上病原体黏附排除
采用获得自Celprogen(目录号36078-11)的原代***上皮细胞进行病原体黏附排除研究。用四种病原体对病原体黏附排除进行筛选(表1)：
表1.病原体黏附排除测定中使用的病原体
| 属ID(16S) | 保藏 | 菌株ID |
| 大肠杆菌 | CCGU | 44113 |
| 二路普雷沃尔菌 | CCGU | 9557T |
| 二路普雷沃尔菌 | CCGU | 56865 |
| ***阿托波菌 | CCGU | 44156 |
针对病原体黏附排除测定，对病原体进行标记，且针对用于预防黏附的乳酸菌未进行标记。因此，与乳酸菌黏附测定相反，计数越低，黏附预防效果越好。病原体黏附排除测定重复3次，3-4个重复。
黏附排除过程：用无补充物的DMEM冲洗***细胞两次，且将乳杆菌细胞给予至细胞的顶部，量为10个细菌细胞1个***细胞。允许乳杆菌附着于***细胞1小时，随后用DMEM洗涤3次洗去未附着的细菌。洗涤后，以10∶1的比将病原体应用于细胞顶部，并允许黏附1小时。(例外：实验3不使用10个病原体细菌/1个***上皮细胞，而是使用20个细菌/1个***上皮细胞。仅适用于病原体，且实验3中乳杆菌数量与其他实验相同。)用PBS洗涤未结合的细菌四次，用移液器吸取100μl DMEM以及1ml的Optiphase Supermix至细胞顶部，并使用1450Microbeta Trilux液体闪烁和萤光计数器计数。附着值的计算与部分4.5相似，不同的是，％黏附值针对对照细胞标准化，对照细胞是只与病原体孵育，而不与乳杆菌孵育。
微生物培养基中SCFA的测定
分析了25个菌株亚株组短链脂肪酸和乳酸的产生。将菌株在好氧条件下在GEM培养基中培养2天。用气相色谱法测定微生物培养基中的短链脂肪酸和乳酸含量，如下：将1ml内标(20mM的新戊酸)、3ml水和2.5ml饱和草酸溶液添加至1ml样品中。彻底的混合后，允许样品置于4℃60分钟，然后在16000x g离心5分钟。使用填充有80/120Carbopack B-DA/4％Carbowax 20M固定相(色谱科(Supelco)，贝尔丰特，美国宾夕法尼亚州)的玻璃柱，通过气相色谱法在175℃下分析1ml的上清液，且氦气作为气体载体，流速为24ml/min。注射器和火焰电离检测器的温度分别为200℃和245℃。测定了乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸和乳酸的浓度。
实例1
采用了若干不同的标准来选择本发明的细菌，这些细菌与对照菌株相比在设计用于改善泌尿生殖***健康的益生菌组合物中具有有利的特性。
使用的标准和选择的截止值如下表2中所示。
表2.选择的截止值
如上文在材料和方法部分中所示的进行测定。对于许多菌株，这些分析的结果如下所示。
表3.***细胞黏附研究的结果。
表4.H2O2产生研究的结果。
表5.在pH 2.51.5小时的酸耐受性研究的结果。
表6.在pH 3.51.5小时的酸耐受性研究的结果。
表7.胆汁耐受性研究结果，在0.9％牛胆汁中的生长和在不含胆汁的MRS中的生长的％。
表8.胆汁耐受性研究结果，在0.3％牛胆汁中的生长和在不含胆汁的MRS中的生长的％。
表9.在上表7和表8中作为对照的MRS中的生长。
表10.根据如表2中定义的标准，菌株按其应用进行分组。
实例2
测定了一些菌株的乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸、乳酸和戊酸的产量。结果提供于表11中。菌株产生乳酸的能力有差别，DSM 32115产生的乳酸超过或约200μmol/ml，DSM 32113产生的乳酸在100μmol/ml和200μmol/ml之间。其他菌株产生的量低于100μmol/ml。
表11.菌株的脂肪酸产量。
实例3
测定了所选菌株上清液抑制病原体生长的能力。在9种待测试病原体中，有5种病原体(***加德纳菌菌株CCUG 3717T、CCUG 44114、CCUG 44159、***阿托波菌菌株CCUG38953T、CCUG 44156)在应用的培养基(补充有10％马血清的GEM)中生长良好(图1)。图1给出了在测试条件下显示生长良好的菌株的结果。
在GEM上生长的所有病原体都被至少一种菌株的上清液抑制。具体地，菌株DSM32109和DSM 32113对所有被测试病原体的生长均有良好的抑制作用(图2)。菌株48h培养后测定培养基pH值(图2)，这些菌株pH值在4.3至4.5之间。抑制作用与pH值无关，说明pH值的降低并不能完全解释生长抑制的结果。
实例4(泌尿生殖***急性感染模型)
在***接种前三天和***接种当天，雌性C57BI/6小鼠(6-8周龄)腹腔注射0.5mgβ***在100μl油载体中的溶液。将小鼠用异氟烷麻醉并且使用约5x 107CFU链霉素抗性***加德纳菌于20μl无菌PBS(OD600≈5.0)中的溶液***接种，该溶液含有或不含有剂量为105、106、107、108和/或109CFU/小鼠的益生菌。
在感染后24h和72h，通过用50μL无菌PBS使用200μl移液管上下冲洗十次***收集***冲洗液，然后冲洗到另外的10μL PBS的无菌埃彭道夫管中。分析***冲洗液和组织的***加德纳菌，唾液酸酶活性、炎症和/或上皮脱落。
***加德纳菌的分析
用qPCR法分析***冲洗液和子宫组织的***加德纳菌。
唾液酸酶活性
将***冲洗液样品用含有300μM 4-甲基伞形酮基-Neu5Ac的100mM醋酸钠(pH5.5)(50μL)1∶2稀释。底物水解用读板仪定量。
上皮脱落，和炎症
***切片以石蜡包埋，并将组织学切片用苏木精、伊红染色，显微镜下观察炎症程度及上皮脱落情况。采集图像用于测量上皮厚度。
为评估小鼠***冲洗液中的上皮脱落，将5μL***冲洗液在显微镜下可视化。从每个样品中采集5张具有代表性的图像，并从每张图像中计数上皮细胞用于计算平均脱落程度。
另外的信息可以在Gilberr等人Clinical features of bacterial vaginosisin a murine model of vaginal infection with Gardenella vaginalis.[***感染***加德纳菌的小鼠模型中细菌性***炎的临床特点]PLoS One[公共科学图书馆]2013；8(3)：e59539中找到，通过援引并入本文。
实例5(泌尿生殖***感染预防模型)
雌性C57BI/6小鼠(6-8周龄)接种前用益生菌(日剂量107、108和/或109CFU)或载体管饲2周。
在接种前三天和接种当天，小鼠腹腔注射0.5mg β***在100μl油载体中的溶液。将小鼠用异氟烷麻醉并且使用约5x 107CFU链霉素抗性***加德纳菌于20μl无菌PBS(OD600≈5.0)中的溶液***接种。
在感染后24h和72h，通过用50μL无菌PBS使用200μl移液管上下冲洗十次***收集***冲洗液，然后冲洗到另外的10μL PBS的无菌埃彭道夫管中。如上文描述的，分析***冲洗液和组织的***加德纳菌，唾液酸酶活性和/或上皮脱落。
另外的信息可以在Gilbert等人Clinical features of bacterial vaginosisin a murine model of vaginal infection with Gardenella vaginalis.[***感染***加德纳菌的小鼠模型中细菌性***炎的临床特点]PLoS One[公共科学图书馆]2013；8(3)：e59539中找到，通过援引并入本文。
本文提及的所有文件通过援引以其全文并如本文，并特别注意它们所提及的主题。在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明的所描述的方面的各种修改和变化对本领域的技术人员将是显而易见的。尽管本发明已经结合特定的优选实施例进行了说明，但应该理解要求保护的本发明不应该不当地受限于此类特定的实施例。实际上，对于该领域的技术人员显而易见的、用于执行本发明的所描述的实施例的各种修改旨在落入如下权利要求书的范围内。
Claims (15)
1.一种细菌或其代谢物，其特征在于：
c)当与瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)LH0138相比时，结合亲和力在体外***细胞黏附测定中为至少1.0；以及
d)当在本文的过氧化氢产生测定中确定时，如在1.5小时期间产生的荧光计数测量的，过氧化氢产生水平超过1128581和/或水平高于罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)RC-14的水平。
2.根据权利要求1所述的细菌或其代谢物，其中所述细菌或其代谢物的特征还在于：
e)如在酸耐受性测定中定义的，当在pH 2.5测量1.5小时时，以对数变化表示的平均酸耐受性大于-2.6；和/或
f)如在胆汁耐受性测定中定义的，以在0.9％脱水新鲜胆汁中的生长与无胆汁MRS中的生长的百分比表示的平均胆汁耐受性超过40％。
3.根据权利要求1或2所述的细菌，其中所述细菌保藏为DSM32101、DSM 32108、DSM32107、DSM 32100、DSM 32109、DSM32113、DSM 32103、DSM 32102、DSM 32097、DSM 32115或其突变体、变体和/或子代。
4.一种益生菌组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的细菌或其代谢物，以及合适的载体。
5.根据权利要求4或5所述的益生菌组合物，其包含2、3、4、5或6种如在权利要求1至3中任一项中所定义的细菌菌株或其代谢物的组合。
6.根据权利要求4至6中任一项所述的益生菌组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种另外的细菌菌株，任选地其中所述一种或多种另外的细菌菌株选自：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)NCFM；乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)BL-04；副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)LPC37；乳酸双歧杆菌HN019、和/或乳酸双歧杆菌Bi-07。
7.根据权利要求6所述的益生菌组合物，其包含DSM 32109、嗜酸乳杆菌NCFM、乳酸双歧杆菌BL-04、副干酪乳杆菌LPC37、乳酸双歧杆菌HN019和乳酸双歧杆菌Bi-07。
8.一种生产根据权利要求4至7中任一项所述的益生菌组合物的方法，该方法包括将所选的细菌或其代谢物与合适的载体组合。
9.一种食物产品、膳食补充剂、医疗食品、保健或药物组合物，其包含根据权利要求4至10中任一项所述的益生菌组合物。
10.一种选择细菌或其代谢物的方法，该方法包括：
a)使用以下方法测定***细胞黏附，该方法包括：
i)使一种或多种测试细菌生长；
ii)使对照培养物瑞士乳杆菌LH0138生长；
iii)用一个或多个***上皮细胞孵育所述一种或多种测试细菌和所述对照培养物瑞士乳杆菌LH0138；
iv)测量所述测试细菌和对照与所述一个或多个***上皮细胞的黏附：以及
b)使用以下方法测定过氧化氢产生，该方法包括：
i)使一种或多种测试细菌生长；
ii)使罗伊氏乳杆菌RC-14对照培养物生长；
iii)孵育所述一种或多种测试细菌和所述对照培养物，持续相同的时间；
iv)测量所述一种或多种测试细菌和所述一种或多种对照中的过氧化氢产生；以及
c)选择细菌，所述细菌当与瑞士乳杆菌LH0138对照培养物相比时以至少100％的亲和力黏附于所述一个或多个***上皮细胞，且比所述罗伊氏乳杆菌RC-14对照培养物产生更多的过氧化氢。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法进一步包括：
g)在pH 2.5测定步骤c)中所选的细菌的平均酸耐受性1.5小时；和/或
h)测定步骤c)中所选的细菌在0.9％胆汁中的平均胆汁耐受性；以及
i)选择一种或多种细菌，所述细菌当在pH 2.5测量1.5小时时，以对数变化表示的平均酸耐受性大于-2.6，和/或以在0.9％胆汁中的生长与无胆汁MRS中的生长的百分比表示的平均胆汁耐受性超过40％。
12.一种细菌或其代谢物，其是根据权利要求10或11的方法选择的。
13.根据权利要求1-3或12中任一项所述的或根据权利要求9或10的方法选择的细菌或代谢物、或根据权利要求4-7中任一项所述的益生菌组合物，用于预防和/或治疗泌尿生殖***障碍。
14.一种预防和/或治疗泌尿生殖***障碍的方法，该方法包括以药学有效量向受试者给予根据权利要求1-3或12中任一项所述的或根据权利要求10或11的方法选择的细菌或其代谢物、或根据权利要求4-7中任一项所述的益生菌组合物。
15.一种基本上如本文中参考附图所描述的细菌、代谢物、益生菌组合物、食物产品、方法、使用的细菌或代谢物、其用途或组合。
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