CN109705359A - 一种改性聚乙二醇-聚癸二酸(pegs)可注射生物弹性体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种改性聚乙二醇-聚癸二酸(pegs)可注射生物弹性体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可体温、原位固化的改性聚乙二醇‑聚癸二酸甘油酯(PEGS)可注射生物弹性体的制备及其应用。本发明的生物弹性体是以聚乙二醇‑聚癸二酸甘油酯(PEGS)为基体,对其主链或侧链的羟基分别进行巯基化和丙烯酰化的反应,两种改性后的PEGS可以混合后注射至体内,在体温下固化。本发明中的生物弹性体,其力学强度、亲疏水性、降解行为、细胞行为以及生物相容性可通过聚乙二醇的含量以及羧羟基的配比进行调控和优化。我们成功的将这种生物弹性体制备成可注射的水凝胶材料用以骨修复和组织再生方面。这些研究结果表明:修饰后聚乙二醇‑聚癸二酸甘油酯(PEGS)的生物弹性体是一种极具临床应用前景的组织修复材料。
Description
技术领域
本发明术语材料科学及医学领域,具体涉及一种可体温原位固化的生物弹性体材料的制备和应用。
背景技术
自上世纪80年代麻省理工的Robert Langer教授与哈佛大学Joseph Vacanti教授提出组织工程的概念后,作为该跨领域学科载体的生物材料得到了迅猛的发展。由于软组织如皮肤、血管、心脏等具有弹性,同时随着组织工程技术的进步,人们对于修复材料的要求也越来越高。弹性体材料由于其优良的柔韧性、与周围组织相近的粘弹性、力学性质等特性,因此,生物弹性体材料在生物医用上引起了很大的关注而其中水凝胶因其优异的结构可设计性及生物相容性成为科研人员关注的焦点,并通过对成型工艺的优化,实现了凝胶材料在受损部位原位成胶并达到修复组织的目的。自20世纪50年代,聚氨酯类的生物弹性体开始应用在医疗卫生领域,如医用导管、薄膜制品等,是目前除硅胶弹性体外,使用和研究最为广泛的生物弹性体材料。但是长期的使用过程中暴露出一些问题,其中最主要的是差的生物相容性。
聚癸二酸甘油酯(PGS)是一种具有良好的力学强度、生物相容性和生物降解性的高分子,具有促进血管化的作用,因此近几年被广泛应用于软组织工程(Nat Biotechnol2002,20(6),602-606)。然而,由于聚癸二酸甘油酯交联条件复杂,成型后亲水性差,其在软组织的使用性能有限,且不能用于蛋白或药物等具备生物活性的因子的负载,需要改性后再应用。
综上所述,本领域迫切需要开发一种可低温(如人体体温)固化、成型条件简单、生物相容性优异的、可降解、可用于活性因子负载的生物弹性体材料。
发明内容
本发明的目的就是一种可低温(如人体体温)固化、成型条件简单、生物相容性优异的、可降解、可用于活性因子负载的生物弹性体材料。
在本发明的第一方面,提供了一种生物弹性体,所述生物弹性体由巯基化的预聚体和丙烯酰化的预聚体交联固化而成;
其中,所述巯基化的预聚体与所述丙烯酰化的预聚体的摩尔比为1:(0.9-1.1);较佳地1:1;
所述预聚体A如式I所示;
式I中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
在另一优选例中,所述预聚体的数均分子量为4000-9000;和/或,分散性系数为1.2-3.0。
在另一优选例中,所述巯基化的预聚体如式II所示;
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
在另一优选例中,所述丙烯酰化的预聚体如式III所示;
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
在另一优选例中,所述固化的固化温度为人体体温,较佳地,为35-41℃;更佳地为36.5-37.5℃。
在另一优选例中,所述生物弹性体的亲水性在20~89°,具有良好的生物相容性和力学性能。
在本发明的第二方面,提供了一种制备如第一方面所述的生物弹性体的方法,包括步骤:
(i)提供预聚体,所述预聚体如权利要求1中所述;
(i)提供预聚体,所述预聚体如式I所示;
(iia)对所述预聚体进行巯基化处理,从而的得到巯基化的预聚体;
和(iib)对所述预聚体进行丙烯酰化处理,从而的得到丙烯酰化的预聚体;
(iii)按比例混合物所述巯基化的预聚体和丙烯酰化的预聚体,从而得到所述生物弹性体。
在另一优选例中,步骤(iii)将质量比为1:1的巯基化的预聚体与丙烯酰化的预聚体分别溶解于水中,得到巯基化的预聚体溶液与丙烯酰化的预聚体溶液,混合2种溶液,在37℃下固化,从而得到所述生物弹性体。
在另一优选例中,步骤(iia)与步骤(iib)的顺序没有特殊要求,例如可同时进行,可依次进行(如线进行步骤(iia)再进行步骤(iib),或相反)。
在另一优选例中,步骤(iia)中,所述巯基化处理包括步骤:
(1.1)提供预聚体于惰性溶剂中的溶液;
(1.2)向步骤(1.1)中的溶液中加入3-氨丙基三甲氧基硅烷,并反应20-30h(较佳地24h),得到反应混合物1;其中,3-氨丙基三甲氧基硅烷与步骤(1.1)中的预聚体的摩尔比为3-氨丙基三甲氧基硅烷:nN1=(0.9-1.1):1(较佳地1:1),N1为步骤(1)中预聚体的摩尔量;
(1.3)向步骤(1.2)中所述的反应混合物1中加入(较佳地缓慢加入,更佳地为滴加)戊二醛,并反应5~12小时,从而得到反应混合物2;其中,戊二醛烷与步骤(1.1)中的预聚体的摩尔比为戊二醛烷:nN1=(3-5):1(较佳地4:1);和
(1.4)向反应混合物2中加入胱胺二盐酸盐的乙醇溶液,并反应20-30h(较佳地,24h),从而得到巯基化的预聚体;其中所述胱胺二盐酸盐与步骤(1)中的预聚体的摩尔比为胱胺二盐酸盐:nN1=(3-5):1(较佳地4:1)。
在另一优选例中,步骤(1.1)中,所示需巯基化的预聚体于惰性溶剂中的溶液的浓度为0.05~0.1(较佳地0.1)g/ml。
在另一优选例中,步骤(iib)中,所述丙烯酰化处理包括步骤:
(2.1)提供需丙烯酰化的预聚体于惰性溶剂中的溶液;
(2.2)在惰性氛围(如氮气环境)下,向步骤(2.1)中的溶液中加入的丙烯酰化物,并反应10-14h,从而得到丙烯酰化的预聚体;其中,丙烯酰化物与步骤(2.1)的预聚体的摩尔用比为丙烯酰化物:nN2=(0.9-1.1):1(较佳地,丙烯酰化物:nN2=(0.9-1.1):1),N2为步骤(1)为步骤(2.1)中预聚体的摩尔量。
在另一优选例中,所述惰性溶剂选自:N,N-二甲基酰胺、乙醇、***、四氢呋喃,或其组合。
在另一优选例中,所述预聚体与所述惰性溶剂质量体积比为1:(10~15)。
在另一优选例中,步骤(2.1)中,所示需丙烯酰化的预聚体于惰性溶剂中的溶液的浓度为0.05~0.1(较佳地0.1)g/ml。
在另一优选例中,步骤(2.2)的反应在真空环境下进行。
在另一优选例中,步骤(2.2)的反应在0℃下进行。
在另一优选例中,所述丙烯酰化物选自下组:丙烯酰胺、丙烯酰氧烷,或其组合。
在另一优选例中,所述预聚体由下述方法制备得到:
(3.1)在惰性氛围(如氩气氛围)中,在120-140℃下(较佳地为125-135℃)下,使癸二酸和聚乙二醇的混合反应体系(较佳地,所述聚乙二醇的数均分子量为600-3000g/mol)反应0.1-5小时(较佳地为1-4小时,更佳地为1.5-3.5小时);其中,癸二酸和聚乙二醇的摩尔比为2:(0.9-1.1)(较佳地2:1);
(3.2)在120-140℃(较佳地为125-135℃),真空条件下,使步骤(3.1)中的混合反应体系到继续反应12-36小时(较佳24小时),从而得到如式IV所示的癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体;
(3.3)在惰性氛围(如氩气氛围)中,向步骤(3.2)得到的癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体中加入癸二酸和甘油,得到反应混合物3;和
(3.4)在120-140℃(较佳地为125-135℃)、真空条件下,使步骤(3.3)得到的反应混合物3发生反应,从而得到所述预聚体。
在另一优选例,步骤(3.3)中加入的癸二酸与步骤(3.1)中加入的癸二酸的摩尔比为(0.9-1.1):2;较佳地1:2。
在另一优选例,步骤(3.3)中加入的甘油与步骤(3.1)中加入的癸二酸的摩尔比为(1.1-1.2):1;较佳地1.16:1。
在另一优选例中,步骤(3.4)的反应时间为30-70小时;较佳地为35-65小时;更佳地为40-60小时。
在另一优选例中,制备所述预聚体的方法,还包括步骤:(3.5)纯化步骤(3.4)得到的聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体。
在本发明的第三方面,提供了一种用于制备如权利要求1所述的生物弹性体的聚合物,所述聚合物为如式II所示的巯基化的预聚体,
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
在本发明的第四方面,提供了一种用于制备如权利要求1所述的生物弹性体的聚合物,所述聚合物为如式III所示的丙烯酰化的预聚体;
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
在本发明的第五方面,提供了一种如第一方面所述的生物弹性体,的用途,用于制备细胞培养的载体、用于制具有特定形状的生物弹性体材料,和/或用于蛋白或药物负载和控释。
在另一优选例中,所述特定形状的生物弹性体材料包括:医用导管。
在本发明的第六方面,提供了一所述生物弹性体在材料力学上的增强
本发明将不同浓度的巯基化的预聚体溶液和丙烯酰化的预聚体溶液,经滴涂的方式,涂覆于所需改性物体的表面,再经溶剂挥发和溶剂去除步骤后,即得到改性的材料。
优选地,所述巯基化的预聚体溶液和丙烯酰化的预聚体溶液的浓度各自独立为0.01~0.5g/ml。
优选地,所述力学增强机体(即需改性物体)选自下组:钙磷盐支架、MBG支架等脆性支架或PEEK、PMMA等疏水性材料。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明生物弹性体的预聚体和线性聚合物制备装置图;
图2为本发明生物弹性体侧基经过巯基改性高分子溶液;
图3为本发明生物弹性体在常温下水凝胶交联固化的图片;
图4为本发明生物弹性体的40%高分子流变实验总线性图;
图5显示了本发明生物弹性体(左)和对照组(右)的live/dead染色实验结构,其中,绿色为活细胞,红色代表死细胞。
图6显示了本发明预聚体的合成路线。
图7显示了本发明生物弹性体的合成路线。
图8为本发明生物弹性体的电镜测试图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。意外的发现经过经过巯基化、丙烯酰化改性后的聚乙二醇-聚癸二酸能够在人体体温的温度环境下固化形成生物弹性体。且生物弹性体生物相容性优异。基于此完成了本发明。
术语
如本文所用,术语“分散性系数”是指D=Mw/Mn,D≥1,由于高分子的多分散性,质量具有不均一性质,用分散系数表征高分子产物的质量分布,越接近1质量分布越均一。
生物弹性体
选用PGS(聚癸二酸甘油酯)为主体,由于其亲水性弱,不利于细胞依附和生长,引入PEG(聚乙二醇)利用羟基来提高其亲水性,以模拟细胞外基质环境。由PGS与PEG合成嵌段共聚物,再对其进行改性,使其可以在体温下固化。制作可注射水凝胶材料,水凝胶具有优良的生物性能,可注射的特性便于伤源修复,和无机材料结合后会提高成骨速率,含有介孔则有利于细胞依附生长,材料可完全降解,无需手术取出。
本发明的目的在于提供一种可在体温下、原位固化的巯基化、丙烯酰化交联聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯(PEGS)多功能生物弹性体及其制备方法和应用,在一种高度可定制的聚酯类高分子预聚体中,同时引入聚乙二醇和巯基、丙烯基,得到一种生物相容性优良的体温、原位固化生物弹性体材料,聚乙二醇的引入赋予聚癸二酸甘油酯优异的亲水性、粘弹性以及优异的生物相容性,巯基和丙烯酰化的加入利用点击反应赋予该高分子在相对温和的条件下迅速成型,简化了成型的条件并赋予材料更强的力学性能,同时可用于活性因子的负载。
在一个具体实施例中,本发明提供一种组成可高度调控的生物弹性体预聚物,所述的预聚物如式I所示:
其中,m为50~300的整数,其中n为20~200的整数。
本发明的预聚物在室温下呈无色透明或浅黄色透明的粘流液体状态。
在一个具体实施例中,本发明还提供了一种所述预聚物聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体的制备方法
(a)通入氩气,将摩尔比为1:1的癸二酸和聚乙二醇在120-140℃下(较佳地为125-135℃)下反应0.1-5小时(较佳地为1-4小时,更佳地为1.5-3.5小时);
(b)将步骤(a)中的反应体系继续置于120-140℃(较佳地为125-135℃)、真空条件下反应12-36小时(较佳24小时),得到癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体;
(c)在氩气环境下,向步骤(b)得到的癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体中加入癸二酸和甘油,在120-140℃(较佳地为125-135℃)、真空条件下反应30-70小时(较佳地为35-65小时,更佳地为40-60小时),得到粗制聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体;
(d)纯化步骤(c)得到的粗制聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体,制得纯化的所述聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体。
本发明提供一种基于所述预聚体的高度定制化的生物弹性体,由式II、式III交联而成:
其中,m为50~300的整数,n为20~200的整数;
其中,m为50~300的整数,n为20~200的整数。
在一个具体实施例中,本发明提供了一种所述生物弹性体的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(i)聚癸二酸甘油酯和聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚物的制备;
(ii)聚癸二酸甘油酯和聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚物在溶剂中与带巯基胱胺盐反应,其溶剂加入量为高分子质量的10~15倍,其溶剂实验阶段选用N,N-二甲基酰胺,后续可选用乙醇、***、四氢呋喃等。
在一个具体实施例中,本发明提供了一种所述生物弹性体的制备方法,包括步骤:
(a)将已干燥的所述预聚体溶于无水的N,N-二甲基酰胺(如100ml)中,较佳地,溶液浓度为0.05~0.1g/ml(如0.1g/ml);
(b)将与预聚体中羟基结构(甘油单元的羟基)摩尔比为1:1的3-氨丙基三甲氧基硅烷偶联剂溶于步骤a)的溶液中;
(c)将步骤b)的溶液转移到反应装置内连上希莱克操作***,于水浴37℃下搅拌24h;
(d)将对应摩尔量戊二醛加入到步骤3)的装置内,缓慢滴加到前述溶液中;
(e)将步骤d)中的溶液反应5~12小时,***沉降精制;
(f)将与3-氨丙基三甲氧基硅烷摩尔比为1:1的胱胺二盐酸盐加乙醇溶剂(100ml),在20-40℃下(如室温或37℃)反应24h;从而得到巯基化预聚体;
(g)再将已干燥所述预聚体溶于无水的N,N-二甲基酰胺(如100ml)中,溶液浓度为0.1g/ml;
(h)在氮气环境下,将与与预聚体中羟基结构(甘油单元的羟基)为1:1的丙烯酰化物溶解于g)的溶液中;
(i)在如(c)的反应装置中,于0℃、真空环境下,连续反应12h;从而得到丙烯酰化的预聚体;
(j)干燥步骤(f)得到巯基化的预聚体和步骤(i)得到的丙烯酰化的预聚体;
(k)称取干燥后等重量的两种高分子,分别并溶解于离心管中;
(l)将高分子充分振荡直至全部溶解;
(m)将两种高分子溶液混合,反应温度为37℃,交联固化,则制成所需要的生物弹性体。
本发明提供所述生物弹性体,经实验证明该生物弹性体可以通过调控聚乙二醇和巯基、丙烯酰基的含量来调控其各类性能并能在温和条件下制备。本生物弹性体具有高度定制的功能,本生物弹性体通过不同方法可制备任意形状的三维结构弹性体,且足够好的力学性能也能维持其形状。
本发明提供了所述生物弹性体在材料力学上的增强,本发明可与力学增强机体结合使用,如钙磷盐支架、MBG支架等脆性支架或PEEK、PMMA等疏水性材料,进而提高材料的力学强度。
本发明具有良好的载生物因子性能和光敏性能。本发明将该高分子(式II和式III化合物)与生物因子,生物因子BMP等涂覆于生物弹性体表面,经注射后交联在体内释放生物因子可促进生物性能。由于巯基/烯基团存在光敏效应,本发明在紫外激光的照射下,可以加快交联固化速度。
本发明的主要优点包括:
本发明的生物弹性体材料具备高度定制的功能,其可以通过调控材料内聚乙二醇和巯基、丙烯酰基的含量来实现模拟受损软组织的理化性能,同时本发明中可以直接注射,能在模拟周围组织的理化性质时,填充至不规则受损部位,贴合周围组织,同时,温和的反应条件也能赋予该材料能用于活性因子的负载,进一步促进组织的再生,相信这种高度定制化的生物弹性体能为相关生物医学应用提供更理想的新材料。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1生物弹性体材料的合成
(1)生物弹性体线性低聚物的制备:
(a)将仪器于50℃烘箱烘干,后搭建实验装置,通入氩气,将摩尔比为2:1的癸二酸和聚乙二醇(聚乙二醇的数均分子量为600-3000g/mol)在125-135℃下反应1.5-3.5小时;
(b)将步骤(a)中的产物置于125-135℃、真空条件下反应24小时,得到癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体;
(c)在氩气环境下,向步骤(b)得到的癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体中加入癸二酸和甘油(步骤(c)癸二酸:甘油:步骤(a)所用癸二酸=0.5:1.16:1,物质的量计),在125-135℃、真空条件下反应40-60小时,得到粗制聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体;
(d)纯化步骤(c)得到的粗制聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体,制得纯化的所述聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯预聚体。
(2)生物弹性体水凝胶的制备:
(a)将干燥好所述高分子预聚体溶于无水的N,N-二甲基酰胺(100ml)中,溶液浓度为0.1g/ml;
(b)将与预聚体中甘油单元(即n倍预聚体的摩尔量)摩尔比为1:1的3-氨丙基三甲氧基硅烷偶联剂溶于步骤a)的溶液中;
(c)将步骤b)的溶液转移到反应装置内连上希莱克操作***,于水浴37℃下搅拌24h;
(d)将与硅烷偶联剂摩尔量为4:1的戊二醛加入到步骤(c)的装置内,缓慢滴加到溶液中;
(e)将步骤d)中的溶液反应5~12小时,***沉降精制;
(f)将对应摩尔量胱胺二盐酸盐(胱胺二盐酸盐:nN1=4:1)加乙醇溶剂100ml,室温或37℃条件下反应24h;
(g)再将干燥好所述高分子预聚体溶于无水的N,N-二甲基酰胺(100ml)中,溶液浓度为0.1g/ml;
(h)在氮气环境下,将与预聚体中甘油单元(即n倍的预聚体的摩尔量)摩尔比为1:1的丙烯酰化物溶解于g)的溶液中;
(i)在如(c)的反应装置中,于0℃、真空环境下,连续反应12h;
(j)将(f)操作后所得高分子干燥,将(i)操作后所得高分子干燥;
(k)称取干燥后等重量的两种高分子,分别并溶解于离心管中;
(l)将高分子充分振荡直至全部溶解;
(m)将两种高分子溶液混合,反应温度为37℃,交联固化,则制成所需要的生物弹性体水凝胶。
测试例1死活染色实验
实验步骤:对接在实施例1中制备的生物弹性体上的和附在塑料孔板上的细胞(对照组)进行染色。
实验结果如图5所示(对照组图5左,生物弹性体图5右)(图中绿色代表活细胞红色代表死细胞),从图5中可以看出本发明的生物弹性体具有优异的生物相容性。
测试例2流变测试
用Rotational Rheometer流变测试仪对本发明的生物弹性体测试其剪切性能,用来表征材料力学性能;利用测试仪器扭转提供剪切模量,在此剪切模量的作用下动态观察材料的损耗模量、储存模量;该值越大则材料力学性能越优;
将未交联的两种高分子溶液导入仪器测量位置,测试结果如图4所示,当损耗模量与储存模量超过剪切模量,将该时间作为材料的所交联时间,由图表得时间约为5min;满足可注射材料成型时间。当损耗模量与储存模量不再增大,则该模量值为材料的损耗模量和储存模量;由图表得当前材料最大模量值约为1500pa,且模量还存在上升趋势,说明本材料具有良好的力学性能。
测试例3电镜测试
通过电镜观察实施例1中制备得到的生物弹性体。
结果如图8所示,可观察到孔洞结构,说明本材料有利于细胞依附和生物因子的载附。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种生物弹性体,其特征在于,所述生物弹性体由巯基化的预聚体和丙烯酰化的预聚体交联固化而成;
其中,所述巯基化的预聚体与所述丙烯酰化的预聚体的摩尔比为1:(0.9-1.1);较佳地1:1;
所述预聚体A如式I所示;
式I中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
2.如权利要求1所述的生物弹性体,其特征在于,所述预聚体的数均分子量为4000-9000;和/或,分散性系数为1.2-3.0。
3.如权利要求1所述的水凝胶,其特征在于,所述巯基化的预聚体如式II所示;
以及,所述丙烯酰化的预聚体如式III所示;
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
4.一种制备如权利要求1所述的生物弹性体的方法,其特征在于,包括步骤:
(i)提供预聚体,所述预聚体如式I所示;
(iia)对所述预聚体进行巯基化处理,从而的得到巯基化的预聚体;
和(iib)对所述预聚体进行丙烯酰化处理,从而的得到丙烯酰化的预聚体;
(iii)按比例混合物所述巯基化的预聚体和丙烯酰化的预聚体,从而得到所述生物弹性体。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(iia)中,所述巯基化处理包括步骤:
(1.1)提供预聚体于惰性溶剂中的溶液;
(1.2)向步骤(1)中的溶液中加入3-氨丙基三甲氧基硅烷,并反应20-30h(较佳地24h),得到反应混合物1;其中,3-氨丙基三甲氧基硅烷与步骤(1)中的预聚体的摩尔比为3-氨丙基三甲氧基硅烷:nN1=(0.9-1.1):1(较佳地1:1),N1为步骤(1.1)中预聚体的摩尔量;
(1.3)向步骤(1.2)中所述的反应混合物1中加入(较佳地缓慢加入,更佳地为滴加)戊二醛,并反应5~12小时,从而得到反应混合物2;其中,戊二醛烷与步骤(1.1)中的预聚体的摩尔比为戊二醛烷:nN1=(3-5):1(较佳地,戊二醛烷:nN1=4:1);和
(1.4)向反应混合物2中加入胱胺二盐酸盐的乙醇溶液,并反应20-30h(较佳地,24h),从而得到巯基化的预聚体;其中所述胱胺二盐酸盐与步骤(1.1)中的预聚体的摩尔比为胱胺二盐酸盐:nN1=(3-5):1(较佳地,胱胺二盐酸盐:nN1=4:1)。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(iib)中,所述丙烯酰化处理包括步骤:
(2.1)提供需丙烯酰化的预聚体于惰性溶剂中的溶液;
(2.2)在惰性氛围(如氮气环境)下,向步骤(2.1)中的溶液中加入的丙烯酰化物,并反应10-14h,从而得到丙烯酰化的预聚体;其中,丙烯酰化物与步骤(2.1)的预聚体的摩尔用比为丙烯酰化物:nN2=(0.9-1.1):1(较佳地,丙烯酰化物:nN2=(0.9-1.1):1),N2为步骤(1)为步骤(2.1)中预聚体的摩尔量。
7.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述预聚体由下述方法制备得到:
(3.1)在惰性氛围(如氩气氛围)中,在120-140℃下(较佳地为125-135℃)下,使癸二酸和聚乙二醇的混合反应体系(较佳地,所述聚乙二醇的数均分子量为600-3000g/mol)反应0.1-5小时(较佳地为1-4小时,更佳地为1.5-3.5小时);其中,癸二酸和聚乙二醇的摩尔比为2:(0.9-1.1)(较佳地2:1);
(3.2)在120-140℃(较佳地为125-135℃),真空条件下,使步骤(3.1)中的混合反应体系到继续反应12-36小时(较佳24小时),从而得到如式IV所示的癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体;
(3.3)在惰性氛围(如氩气氛围)中,向步骤(3.2)得到的癸二酸-聚乙二醇的线性预聚体中加入癸二酸和甘油,得到反应混合物3;和
(3.4)在120-140℃(较佳地为125-135℃)、真空条件下,使步骤(3.3)得到的反应混合物3发生反应,从而得到所述预聚体。
8.一种用于制备如权利要求1所述的生物弹性体的聚合物,其特征在于,所述聚合物为如式II所示的巯基化的预聚体,
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
9.一种用于制备如权利要求1所述的生物弹性体的聚合物,其特征在于,所述聚合物为如式III所示的丙烯酰化的预聚体;
其中,n为20~200的整数,m为50~300的整数。
10.如权利要求1所述的生物弹性体的用途,其特征在于,用于制备细胞培养的载体、用于制具有特定形状的生物弹性体材料,和/或用于蛋白或药物负载和控释。
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