CN109700801A - 一种治疗银屑病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明设计一种治疗银屑病的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的化学成分组成：秦皮乙素45％‑55％；白桦脂酸45％‑55％。本发明所述的药物组合物能够明显改善银屑病模型小鼠背部皮肤PASI评分，减轻小鼠表皮增厚和体重下降，上调小鼠体内调节性T细胞(Treg)的比例，治疗银屑病的效果显著。

Description

一种治疗银屑病的药物组合物

发明领域

本发明涉及医用配制品，具体涉及含有有机化合物的药物，该药物可用于治疗银屑病。

背景技术

银屑病又被称为牛皮癣，是最常见的慢性炎症性皮肤疾病之一，其病情顽固，容易复发，可造成全身***损害，其主要的组织病理变现为角质形成细胞异常增生、角化不全、炎症细胞浸润和真皮组织血管增生等。同时，银屑病还容易引发银屑病性关节炎、代谢综合症、恶性肿瘤等多种并发症，给患者带来二次伤害，严重影响患者的生活质量，甚至生存周期。然而关于银屑病确切的发病机制目前还尚未清晰。研究表明，银屑病的发生与多种因素有关，包括遗传、免疫、环境影响等，其中免疫介导是其目前普遍公认的发病机制。

目前治疗银屑病的药物主要包括抗肿瘤药物、卡泊三醇、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。这些药物在临床上均能起到一定的治疗作用，但是长期服用后会产生副作用，且易形成耐药性和依赖性，生物制剂价格昂贵，给患者带来巨大的经济负担。因此，研究者们都在积极寻找一种新的有效的抗银屑病药物，以期能够降低副作用，以及减轻患者和社会的负担。

中药在治疗很多免疫性疾病方面具有独特疗效与优势。近年来，许多中药单体已成功应用于免疫性疾病的预防及治疗，并取得了令人瞩目的成就，具有值得期待的发展前景。学者赵婕等报导，喜树碱软膏具有治疗银屑病的功效(赵婕，朱桂芝，宋文荣，肖春玲.喜树碱软膏治疗银屑病47例[J].中华皮肤科杂志，1999年4月第32卷第2期：134-135)；另有学者赵丹等报导，秦皮浴联合窄谱中波紫外线治疗寻常型银屑病效果明确(赵丹，黄建伟，黄瑞雷.秦皮浴联合窄谱中波紫外线治疗寻常型银屑病的临床疗效观察[J].中医药临床杂志，2015年5月第27卷第5期：695-697)。但是，喜树碱是一类生物碱，它由羟基喜树碱、去氧喜树碱、喜树次碱、白桦脂酸(Betulic acid)和喜果甙等组成，很能确定哪一种或几种具体的喜树碱具有治疗银屑病的生物活性；秦皮中主要含有香豆素类、木脂素类、裂环烯醚萜类、苯乙醇苷类、黄酮类、酚酸类及三萜类等化学成分(聂安政，林志健，张冰.秦皮化学成分和药理作用研究进展[J].中草药，2016年9月第47卷第18期：3332-3341)，很能确定哪一种或几种化学成分可用于治疗银屑病。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗银屑病的药物组合物，该药物组合物治疗银屑病的效果显著。

本发明解决上述问题的技术方案如下所述：

一种治疗银屑病的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的化学成分组成：秦皮乙素45％-55％；白桦脂酸45％-55％。

上述方案中，所述的化学成分的最佳重量配比是秦皮乙素50％，白桦脂酸50％。

上述方案中，所述的秦皮乙素分子式为C₉H₆O₄，分子量为178.14，其化学结构式为所述的白桦脂酸分子式为C₃₀H₄₈O₃，分子量为456.71，其化学结构式为

本发明所述的药物组合物可制成各种常规的固体剂型，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

上述固体剂型由以下方法制备获得：

按处方量称取秦皮乙素与白桦脂酸，混合均匀后，加入相应的辅料按常规的方法制成颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明所述的药物组合物中的组成所述有效成分的秦皮乙素和白桦脂酸具有协同增效作用，治疗银屑病的效果显著。

本发明所述的药物组合物中的有效成分只由秦皮乙素和白桦脂酸两种化合物组成，不仅易于制备，而且有利于质量控制。

为了便于公众更好地理解本发明，下面通过药效实验和具体实施方式来进一步说明本发明的有益效果。

一、药效试验

1.实验动物

SPF级BALB/C小鼠，体重：20±2g，周龄：6周，由广东省实验动物中心提供，雄性，自由饮食，温度为25±3℃，饲养在SPF级动物房。

2.动物分组

50只BALB/C小鼠，随机分为7组，分为正常组、模型组、实验组A、实验组B、实验组C、对照组1-2，每组10只。

3.小鼠银屑病模型建立

利用电推剪把各小鼠背部毛剃掉，再涂上脱毛膏把小鼠背部剩余毛脱掉，露出面积约为3cm×2cm大小的皮肤。两天后，每只小鼠背部皮肤每天涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg，连续涂抹7天。观察可见小鼠背部皮肤出现明显的红斑、鳞屑和增厚情况，即造模成功。正常对照组小鼠背部脱毛后不给予咪喹莫特软膏。

4.受试药物及剂量

4.1受试药物

实验组A：下述实施例1的颗粒剂；实验组B：下述实施例2的片剂；实验组C：下述实施例3的胶囊剂；

对照组1：取秦皮乙素20g，按本申请实施例1的方法制备成颗粒剂；

对照组2：取白桦脂酸20g，按本申请实施例1的方法制备成颗粒剂；

4.2给药剂量

实验组A-C和对照组1-2的受试药物分别用含10％(v/v)聚乙二醇400的生理盐水配制成浓度相当于每ml含相应化学成分5mg的试剂，灌胃给药，给药剂量按相应化学成分的重量计为25mg/kg，每日1次，持续7天。

5.实验方法

5.1小鼠背部皮肤PASI评分

采用数码相机每天记录小鼠背部皮肤情况，并依据PASI评分标准评分。评分项目包括小鼠皮损处红斑(erythema)、鳞屑(scales)及浸润增厚程度(thickness)。每项根据严重程度分为0-4分，PASI评分标准如下：0-无；1-轻度；2-中度；3-重度；4-极重度。对各组小鼠每项评分和三项总分取平均值后进行比较。

5.2小鼠体重测定

每天采用小型体重称称量小鼠体重，并与造模和给药治疗前的小鼠体重作比较，计算得小鼠体重每天的变化情况。

5.3小鼠皮肤表皮厚度测定

造模和给药7天后，将动物处死，取小鼠皮肤，固定于4％中性甲醛中，浸泡过夜，置于程序脱水机中脱水，石蜡包埋机包埋，随后将石蜡包埋组织切成3μm后的切片。置于65℃的烘箱中烤片1-2h，脱蜡至水后，苏木素染色10min，自来水冲洗返蓝，盐酸化伊红染色15min，脱水透明，中性树胶封片，过夜晾干后，显微镜观察、拍照，并计算皮肤表皮厚度。

5.4小鼠脾脏和***中Treg细胞比例测定

处死小鼠后，取出脾脏和***，研磨过40目筛网，制成细胞悬液后，离心去上清，脾细胞经过裂解红细胞处理后，与***细胞一起用PBS洗涤2两次。细胞计数后每样品各取10⁶个细胞重悬于100μl PBS中，每样品加入0.5μl anti-CD4-FITC室温避光孵育30min。随后固定通透细胞，每样品再加入0.5μl anti-Foxp3-APC室温避光孵育30min，PBS洗涤一次后，300μl PBS重悬细胞，采用流式细胞仪上机分析Treg细胞比例。

6.统计学处理

全部数据采用SPSS V20统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示。

7.实验结果

7.1小鼠皮肤PASI评分

表1药物组合物对小鼠背部皮肤PASI评分的影响(n＝10)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与对照组1比较，^#P＜0.05；与对照组2比较⁺P＜0.05

表1结果显示，银屑病模型小鼠给予药物治疗后，背部皮肤PASI评分显著下降(P＜0.05或P＜0.01)。对比对照组1和2而言，实验组A、B和C的小鼠皮肤PASI显著下降，说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物对小鼠背部皮肤有更好的改善作用(P＜0.05)。

7.2小鼠体重变化

表2药物组合物对小鼠体重变化的影响(n＝10)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与对照组1比较，^#P＜0.05；与对照组2比较⁺P＜0.05

表2结果显示，银屑病模型小鼠给予药物治疗后，体重减轻情况得到显著的而缓解(P＜0.01)。对比对照组1和2而言，实验组A、B和C的小鼠体重减轻情况有显著缓解，表明相对于现有的对照药物而言，药物组合物对小鼠体重减轻情况有更好的改善作用(P＜0.05)。

7.3小鼠皮肤表皮厚度

表3药物组合物对小鼠皮肤表皮厚度的影响(n＝10)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与对照组1比较，^##P＜0.01；与对照组2比较⁺⁺P＜0.01

表3结果显示，银屑病模型小鼠给予药物治疗后，表皮厚度得到显著的降低(P＜0.01)。对比对照组1和2而言，实验组A、B和C的小鼠表皮厚度有显著的降低，表明相对于现有的对照药物而言，药物组合物对小鼠表皮增厚情况有更好的改善作用(P＜0.01)。

7.4Treg细胞比例

表4药物组合物对小鼠体内Treg细胞的影响(n＝10)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与对照组1比较，^#P＜0.05；与对照组2比较⁺P＜0.05

表4结果显示，银屑病模型小鼠给予药物治疗后，脾脏和***中的Treg细胞比例均显著上升(P＜0.05或P＜0.01)。对比对照组1和2而言，实验组A、B和C的小鼠脾脏和***中的Treg细胞比例均显著上升，表明相对于现有的对照药物而言，药物组合物对小鼠体内Treg细胞有较好的提升作用(P＜0.05)。

8.结论

本实验结果发现，对比单独使用秦皮乙素和白桦脂酸而言，本发明的药物组合物具有协同增效作用。同时对比不同重量配比的秦皮乙素和白桦脂酸而言，发现药物组合物重量配比为50％:50％时具有更佳的治疗效果，说明本发明的药物组合物可以有效治疗银屑病。

具体实施方式

实施例1

按重量称取秦皮乙素20g、白桦脂酸20g，混合均匀，加入糖粉80g、糊精52g，乳糖48g和适量65％乙醇制成软材，过筛制成颗粒，在60℃常压干燥，整粒后采用包装设备将其包装成颗粒剂，每袋1g。该颗粒剂口服，每次1袋，一日1次，7天为一疗程，可连续使用2-3疗程。

实施例2

按重量称取秦皮乙素22g、白桦脂酸18g，混合均匀，加入糖粉80g、糊精52g，乳糖48g和适量65％乙醇制成软材，过筛制成颗粒，在60℃常压干燥，整粒后加入颗粒量的3％硬脂酸镁6.6g，混匀，然后用冲压装置将颗粒压制成440片片剂。该片剂口服，每次2片，一日1次，7天为一疗程，可连续使用2-3疗程。

实施例3

按重量称取秦皮乙素18g、白桦脂酸22g，混合均匀，加入糖粉80g、糊精52g，乳糖48g和适量65％乙醇制成软材，过筛制成颗粒，在60℃常压干燥，整粒后装填于3号空胶囊中，每粒胶囊平均内容物重500mg。该胶囊剂口服，每次2颗，一日1次，7天为一疗程，可连续使用2-3疗程。

Claims (4)

1.一种治疗银屑病的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的化学成分组成：秦皮乙素45％-55％，白桦脂酸45％-55％。

2.根据权利要求1所述的一种治疗银屑病的药物组合物，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的化学成分组成：秦皮乙素50％，白桦脂酸50％。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗银屑病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗银屑病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下方法制备获得：

按处方量称取秦皮乙素与白桦脂酸，混合均匀后，加入相应的辅料按常规的方法制成颗粒剂、片剂或胶囊剂。