CN109689660A - 新1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物 - Google Patents

新1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)的1,2,4‑***并‑[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑衍生物、其生产方法、包含它们的药物组及其在治疗癌症中的用途。

Description

新1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物
发明的技术领域
本发明涉及新1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物、其生产方法和在癌症治疗中的用途。
发明背景
即使已经注意到治疗方面的进展，癌症仍然是致命的健康问题。如今，已经观察到不同类型癌症导致的死亡人数持续增加，据估计，在2030年，死亡人数将达到1200万。通常，抗癌疗法被认为是一种挑战，因为它伴随着它的高毒性。抗癌药物的主要副作用是恶心、呕吐、腹泻、脱发和感染(通常由白细胞减少引起)。因此，开发新的无毒或毒性较低的有效抗癌药物具有极大重要性和必要性。
包括噻唑或噻二唑化学结构的杂环化合物已经显示出极为重要的生物活性，例如抗菌[a)Holla,B.S.,Shivananda,M.K.,Akberali,P.M.,Baliga,S.,Safeer,S.,Farmaco,1996,51,785.b)Zhang,Z.Y.,Sum,X.W.,Chu,C.H.,Zhao,L.,J.Chim.Chem.Soc.,1997,44,535.c)Demirbas,N.,Demirbas,A.,Karaoglu,S.A.,Celik,E.,Arkivoc.,2005,1,75.],anticancer[a)Ibrahim,D.A.,Eur.J.Med.Chem.,2009,44,2776b)Al-Masoudi,N.A.,Al-Soud,Y.A.,Nucleos：Nucleot.Nucleic Acids,2008,27,1034.c)Chowrasia,D.,Karthikeyan,C.、Choure,L.,Sahabjada,Gupta,M.,Arshad,Md.,Trivedi,P.,Arab.J.ofChem.,2013,doi:10.1016/j.arabjc.2013.08.026.d)Ilango,K.,Valentina,P.,Eur.J.Chem.,2010,1,50.],antiviral[a)Kritsanida,M.,Mouroutsou,A.,Marakos,P.,Pouli,N.,Papakonstantinou-Garoufalias,S.,Pannecouque,C.,Witvrouw,M.,Declercq,Ε.,Farmaco,2002,57,253.b)Invidiata,F.P.,Simoni,D.,Skintu,F.,Pinna,N.,Farmaco.,1996,51,659.c)Srivastava,V.,Sen,S.,Shekar,R.,Indian J.Chem.,1994,33B,344.],anti-inflammatory[a)Chawla,G.,Kumar,U.,Bawa,S.,Kumar,J.,J.EnzymeInhib.Med.Chem.,2012,27,658.b)Amir,M.,Harish,K.,Javed,S.A.,Eur.J.Med.Chem.,2008,43,2056.c)Prasad,A.R.,Ramlingam,T.,Bhaskar Rao A.,Diwan,P.B.,Sattur.,Indian J.Chem.,1986,25B,566.],analgesic[a)Srivastava,V.,Sen,S.,Shekar,R.,Indian J.Chem.,1994,33B,344.b)Chawla,G.,Kumar,U.,Bawa,S.,Kumar,J.,J.EnzymeInhib.Med.Chem.,2012,27,658.],antifungal[a)Karabasanagouda,T.,Adhikari,A.V.,Suchethasettey,N.,Eur.J.Med.Chem.,2007,42,521.b)Tiwari,N.,Chaturvedi,B.,Nizamuddin.,Agric.Biol.Chem.,1988,52,1229.]和anthelmintic[α)El-Khawass,S.M.,Khalil,M.A.,Hazzaa,A.A.,Bassiouny,H.A.,Loutfy,N.F.,Farmaco.1989,44,703.2.Imitiaz,M.,Kumar,V.,Indian J.Chem.,1992,31B,673.]。在较前的研究中，一些氨基噻二唑衍生物和二亚氨基噻二唑衍生物已经显示出抗癌活性[a)Hill,D.L.CancerChemother.Pharmacol.1980,4,215.b)Nelson,J.A.,Rose,L.M.,Benette,L.CancerRes.1977,37,182.c)Tsukamoto,K.,Suno,M.,Igarashi,K.,Kozai,Y.,Sugino,Y.,CancerRes.1975,35,2631]。
发明概述
本发明提供新的1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物及其药学上可接受的盐、其生产方法和生物活性。本发明的化合物由于其抗癌活性可以被应用于抗癌疗法中，所述抗癌活性伴随低急性毒性。
发明详述
本发明提供式(I)的1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑或其药学上可接受的盐
其中
R1和R2相同或不同并且选自C1-C5烷基、苯基、甲基苯基，
R3选自CH2R8、CH2CH2R8、CH＝CHR8、CH2CH2CH2R8、CH2CH＝CHR8、CH＝CHCH2R8、CH＝CH-OR8、CH2-OR8、CH2CH2-OR8、CH＝CH-NHR8、CH2-NHR8、CH2CH2-NHR8、CH＝CH-SR8、CH2-SR8、CH2CH2-SR8、被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、六氢三嗪基、嗪基、四氢嗪基、环己烷基、环己烯基、环己二烯基、吡喃基、氧硫杂环己烷基、哌啶基、环戊烷基、环戊烯基、环戊二烯基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、唑烷基、吡唑烷基、噻吩基、氧硫杂环己二烯基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基，其中所述的取代基选自甲基F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I，
R4、R5、R6、R7相同或不同且选自Η、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH3、OH、NHCH2CH3、N(CH3)2，
R8选自被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、六氢三嗪基、嗪基、四氢嗪基、环己烷基、环己烯基、环己二烯基、吡喃基、氧硫杂环己烷基、哌啶基、环戊烷基、环戊烯基、环戊二烯基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、唑烷基、吡唑烷基、噻吩基、氧硫杂环己二烯基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基，其中所述的取代基选自甲基F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I，
R9选自ΝΗR10、ΝR11R12，
R10选自C1-C5烷基、苯基，
R11和R12相同或不同，且它们为C1-C5烷基。
优选地，R1和R2相同或不同且选自C1-C3烷基、苯基、甲基苯基。更优选地，R1和R2是甲基。
优选地，R3选自CH2R8、CH2CH2R8、CH＝CHR8、CH2CH2CH2R8、CH2CH＝CHR8、CH＝CHCH2R8、 被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基，其中所述的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I。更优选地，R3选自CH＝CHR8、CH2CH2CH2R8、 被取代或未被取代的苯基、吡啶基，其中所述的取代基选自F、Cl、ΝΟ2。
优选地，R4、R5、R6、R7相同或不同，且它们选自Η、Cl、Br、I、NH2、OCH3。更优选地，R4和R7是Η，R5和R6是OCH3。
优选地，R8选自被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基，其中所述的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I。更优选地，R8选自 被取代或未被取代的苯基、吡啶基，其中所述的取代基选自F、Cl、ΝΟ2。
优选地，R10选自C1-C3烷基、苯基。更优选地，R10是甲基。
优选地，R11和R12相同或不同，且它们为C1-C3烷基。更优选地，R11和R12是甲基。
式(I)的化合物含有至少一个碱性基团，因此它们可以通过用合适的酸处理形成药学上可接受的盐。合适的酸包括药学上可接受的有机酸以及药学上可接受的无机酸。药学上可接受的盐的实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和苯甲酸盐。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗不同类型的恶性肿瘤(实体瘤、淋巴瘤和白血病)。优选地，它们用于治疗卵巢癌、乳腺癌、***癌、肺癌和淋巴瘤。更优选地，它们用于治疗卵巢腺癌和小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐显示出强大的细胞抑制作用和细胞毒作用以及低的急性毒性和***性毒性。
本发明还提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。可以配制这种药物组合物，使其可以通过适当的途径，例如经口、鼻内、局部或肠胃外施用。例如，这种药物组合物可以被配制成片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬剂、软膏或凝胶剂。这种组合物通常除含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以外还含有药学上可接受的载体。这种载体可包括本领域中熟知的赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、增稠剂、悬浮剂、胶凝剂、缓冲剂或防腐剂。可以按照本领域中熟知的方法制备这些组合物。
本发明还提供制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
合成1,2,4-***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物的一般路径如下方案1中所示。
可以由芳族酯(VI)与氯磺酸的反应合成磺酰氯(V)。可以通过磺酰氯(V)与胺的反应来制备磺酰胺(IV)。可以根据Camoutsis和他的同事的方法(Ezabadi IR,Camoutsis C,Zoumpoulakis P,Geronikaki A,M,Glamocilija J,A.Bioorg MedChem.2008,16(3):1150-61)用肼水溶液处理由磺酰胺(IV)制备酰肼(III)。可以根据Mathew和他的同事的方法(Mathew,V.；Keshavayya,J；Vaidya,V.P.；Giles,D.Eur.J.Med.Chem.,2007,42,521)进行步骤4和5。因此，酰肼(III)可以与二硫化碳和肼反应，经由中间体二硫代氨基甲酸酯的钾盐产生氨基***(II)。最后，氨基***(II)可以转化为3,6-二取代的1,2,4-***并[3,4-b]-1,2,4噻唑(I)，其与酸在磷酰氯存在下反应。
实施例1
乙酸2-(2(氯磺酰基)-4,5-二甲氧基苯基)甲酯的合成
在含有乙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)甲酯(3.7g，17.65mmol)的烧瓶中，加入CHCl3(35ml)，然后在0℃在Ar气氛下滴加氯磺酸(5.28ml,79.4mmol)。该溶液获得深紫色，并在室温下搅拌4小时。通过在0℃逐渐加入水(35ml)淬灭反应，然后用DCM(3×35ml)萃取，用Na2SO4干燥有机层，浓缩且用2：1洗脱溶剂PS/EA进行柱色谱法。收集产物，为白色固体，收率88％。
2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基-苯基乙酰肼的合成
在含有溶解在THF(1.8ml)中的乙酸2-(2-(氯磺酰基)-4,5-二甲氧基苯基)甲酯(450mg，1.46mmol)的高压釜***中，在0℃加入二甲胺在THF 2M(1.47mL,2.92mmol)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，观察到浅黄色固体。在反应完成后，将溶液滗析入具有所需量的DCM的烧瓶中，在旋转蒸发器上浓缩，收集产物，为浅黄色固体，100％收率。
5-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基-苄基]-4-氨基-3-巯基-1,2,4-***的合成
在2-(N,N-二羟甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基-苯基乙酰肼(0.01mol)在无水乙醇(150mL)中的***液中，加入氢氧化钾(0.015mol)和二硫化碳(0.015mol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在反应过程中，中间体二硫代氨基甲酸酯的钾盐沉淀。随后，加入无水***(150mL)以完成所形成的盐的结晶，其通过过滤获得并进一步用无水***进行干燥。
将作为在80％肼(0.02mol)水溶液中的混悬液的盐搅拌，同时在回流下加热2小时。将反应混合物冷却，溶于冷水中并用10％盐酸中和。通过过滤收集沉淀物，用冷水洗涤，干燥并在甲醇中重结晶。
收率：56％,M.p.222-223℃(CH3OH),1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),5.46(s,2H),4.20(s,2H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.22(s,6H),13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.8,151.8,151.5,147.1,127.7,126.3,115.6,112.7,55.9,36.8,28.1。分析：C13H19N5O4S2(373)。计算值％：C:41.82,H:5.09,N:18.76测定值：C：41.77,H:5.12,N:18.79
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基-苄基]-6-苯基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑的合成
将5-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基-苄基]-4-氨基-3-巯基-1,2,4-***(0.01mol)和苯甲酸(0.01mol)在干磷酰氯(3.7mL)中的混合物搅拌，同时在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾入冰中。用干碳酸钾和适量的氢氧化钾中和过量的磷酰氯直至反应的pH高于8。滤出固体，用水充分洗涤并干燥。
收率：74％,M.p.212-214℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.95(d,J＝6.9Hz,2H),7.68(m,1H),7.63(m,2H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),4.78(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.63(s,6H),I.R.v cm-1 1601(C＝N),1573,1513,1470,1446(C＝C),1265(N-N＝C),1328(S-O不对称),1141(S-O对称)，分析：C20H21N5O4S2(459)。计算值％：C:52.28,H:4.57,N:15.25测定值：C：52.25,H:4.53,N:15.27
实施例2
根据实施例1的方法，完成了如下噻唑类化合物的合成。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(4-氯苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：52％。M.p.228-229℃(CH3OH-CH2Cl2),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.20(s,1H),4.78(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.62(s,6H),I.R.v cm-1 1600(C＝N),1573,1519,1470(C＝C),1272(N-N＝C),1339(S-O不对称),1138(S-Osym)，分析：C20H20N5O4S2Cl(493.5)。计算值％：C:48.63,H:4.05,N:14.18测定值：C：48.65,H:4.01,N:14.21。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(2-氯-4-硝基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：65％。M.p.216-217℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(s,1H),4.80(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.61(s,6H),I.R.v cm-1 1603(C＝N),1573,1518,1476(C＝C),1269(N-N＝C),1331(S-O不对称),1138(S-O对称)，分析：C20H19N6O6S2Cl(538.5)。计算值％：C:44.56,H:3.52,N:15.60。测定值：C：44.53,H:3.55,N:15.63。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3-甲基-4-硝基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：46％。M.p.142-144℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ8.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),4.80(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.62(s,6H),I.R.v cm-11600(C＝N),1573,1510,1476(C＝C),1271(N-N＝C),1344(S-O不对称),1133(S-O对称)，分析：C21H22N6O6S2(518)。计算值％：C:48.64,H:4.24,N:16.21。测定值：C：48.68,H:4.21,N:16.25。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：38％。M.p.169-170℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.30(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,2H),4.78(s,2H),3.89(s,6H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),2.62(s,6H),I.R.v cm-1 1630(C＝N),1586,1459,1414(C＝C),1267(N-N＝C),1333(S-O不对称),1127(S-O对称)，分析：C23H27N5O7S2(549)。计算值％：C:50.27,H:4.92,N:12.75。测定值：C：50.25,H:4.96,N:12.78。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(2-氨基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：36％。M.p.219-220℃(C2H5OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.30(s,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(m,1H),7.03(d,J＝8.35Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),4.75(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.61(s,6H),I.R.v cm-1 2436,3382,3267(N-H),1608(C＝N),1555,1514,1474(C＝C),1265(N-N＝C),1328(S-O不对称),1141(S-O对称)，分析：C20H22N6O4S2(474)。计算值％：C:50.63,H:4.64,N:17.72。测定值：C：50.60,H:4.61,N:17.75。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3-氨基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：20％。M.p.164-165℃(C2H5OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.44(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.29(m,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(bs,2H,NH2),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),4.81(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),2.63(s,6H),I.R.v cm-1,3450,3347(N-H),1626(C＝N),1579,1512,1473(C＝C),1272(N-N＝C),1322(S-O不对称),1129(S-O对称)，分析：C20H26N6O4S2(474)。计算值％：C:50.63,H:4.64,N:17.72。测定值：C：50.65,H:4.67,N:17.69。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(4-氨基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：18％。M.p.179-181℃(C2H5OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.58(dd,J＝8.6,2.9Hz,2H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.9Hz,2H),6.17(s,2H),4.72(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),2.61(s,6H),I.R.v cm-1 3457,3348,3237(N-H),1603(C＝N),1577,1518,1461(C＝C),1265(N-N＝C),1331(S-O不对称),1138(S-O对称)，分析：C20H26N6O4S2(474)。计算值％：C:50.63,H:4.64,N:17.72。测定值：C：50.60,H:4.59,N:17.70。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-苄基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：18％。M.p.178-179℃(CH3OH)；1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.42–7.36(m,4H),7.36–7.30(m,1H),7.28(s,1H),7.13(s,1H),4.69(s,2H),4.44,(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.57(s,6H),I.R.v cm-1 1601(C＝N),1565,1517,1475(C＝C),1267(N-N＝C),1339(S-O不对称),1140(S-O对称)，分析：C21H23N5O4S2(473)。计算值％：C:53.27,H:4.86,N:14.80。测定值：C：53.23,H:4.89,N:14.83。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3-甲氧基苄基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：58％。M.p.165-166℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),6.97(s,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.41(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.57(s,6H),I.R.vcm-1 1607(C＝N),1581,1515,1491(C＝C),1266(N-N＝C),1334(S-O不对称),1139(S-O对称)，分析：C22H25N5O5S2(503)。计算值％：C:52.48,H:4.97,N:13.91。测定值：C：52.44,H:4.95,N:12.88。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：52％。M.p.184-185℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),4.69(s,2H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.57(s,6H),I.R.v cm-1 1610(C＝N),1571,1514,1476(C＝C),1267(N-N＝C),1340(S-O不对称),1140(S-O对称)，分析：C22H25N5O5S2(503)。计算值％：C:52.48,H:4.97,N:13.91。测定值：C：52.45,H:4.99,N:13.94。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：50％。M.p.139-140℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.29(s,1H),7.13(s,1H),6.99(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.35(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.58(s,6H),I.R.v cm-1 1602(C＝N),1555,1516,1462(C＝C),1266(N-N＝C),1336(S-O不对称),1139(S-O对称)，分析：C23H27N5O6S2(533)。计算值％：C:51.78,H:5.06,N:13.13。测定值％：C:51.81,H:5.10,N:13.15。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3-苯基丙基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：14％。M.p.128-129℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.30–7.26(m,3H),7.23–7.17(m,3H),7.12(s,1H),4.69(s,2H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.04(t,J＝7.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.7Hz,2H),2.59(s,6H),2.03(p,J＝7.6Hz,2H),I.R.v cm-1 1600(C＝N),1574,1516,1478(C＝C),1267(N-N＝C),1334(S-O不对称),1139(S-O对称)，分析：C23H27N5O4S2(501)。计算值％：C:55.09,H:5.38,N:13.97。测定值％：C:55.11,H:5.41,N:14.01。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(2-吡啶基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：32％。M.p.198-199℃(CH3OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ8.76,(s,1H),8.23–8.00(m,2H),7.69(s,1H),7.37–7.15(m,2H),4.79(s,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),2.62(s,6H),I.R.v cm-1 1599(C＝N),1576,1517,1456(C＝C),1270(N-N＝C),1335(S-O不对称),1137(S-O对称)，分析：C19H20N6O4S2(460)。计算值％：C:49.56,H:4.34,N:18.26。测定值％：C:49.60,H:4.31,N:18.30。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(4-吡啶基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：37％。M.p.231-232℃(C2H5OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ8.85(d,J＝5.0Hz,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),4.80(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.63(s,6H),I.R.v cm-1 1600(C＝N),1561,1507,1473,1411(C＝C),1274(N-N＝C),1337(S-O不对称),1138(S-O对称)，分析：C19H20N6O4S2(460)。计算值％：C:49.56,H:4.34,N:18.26。测定值％：C:49.58,H:4.37,N:18.23。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3-溴-5-吡啶基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：41％。M.p.227-228℃(C2H5OH),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),4.79(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.63(s,6H),I.R.v cm-1 1600(C＝N),1573,1516,1481,1440,1412(C＝C),1270(N-N＝C),1338(S-O不对称),1140(S-O对称)，分析：C19H19BrN6O4S2(539)。计算值％：C:42.30,H:3.52,N:15.58。测定值％：C:42.32,H:3.49,N:15.56。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-肉桂基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：44％。M.p.191-193℃(CH3OH-CH2Cl2)；1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.81(d,J＝7.1Hz,2H),7.64(d,J＝16.4Hz,1H),7.60(d,J＝16.3Hz,1H),7.52–7.40(m,3H),7.30(s,1H),7.16(s,1H),4.73(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.62(s,6H),I.R.v cm-1 1630(CH＝CH),1600(C＝N),1575,1576,1475(C＝C),1267(N-N＝C),1332(S-O不对称),1138(S-O对称)，分析：C22H23N5O4S2(485)。计算值％：C:54.43,H:4.74,N:14.43。测定值％：C:54.45,H:4.71,N:14.39。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(E)-4-氟苯乙烯基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：73％。M.p.210-212℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.65(d,J＝16.4Hz,1H),7.58(d,J＝16.4Hz,1H),7.36–7.25(m,2H),7.16(s,1H),4.72(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.60(s,6H)。I.R.v cm-1 2926,2853,1736,1631,1601,1513,1494,1474,1387,1337,1268,1231,1139,1156,1048。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(E)-4-氯苯乙烯基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：72％。M.p.229-231℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(s,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.15(s,1H),4.72(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.61(s,6H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.7,151.9,147.2,146.3,139.4,134.8,133.3,129.8,129.0,127.9,126.1,119.0,115.5,112.7,55.9,36.8,27.6.I.R.vcm-12934,2844,1726,1633,1516,1488,1473,1410,1381,1339,1268,1224,1139,1175,1087。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5二甲氧基苄基]-6-(E)-3-氟苯乙烯基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：52％。M.p.212-215℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.73(m,2H),7.68(td,J＝8.1,5.8Hz,1H),7.55(td,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(s,1H),4.78(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.63(s,6H)。I.R.v cm-1 2929,2844,1589,1516,1474,1387,1338,1270,1228,1174,1155,1140,1042
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-苯氧基甲基-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：41％。M.p.178-179℃(CH3OH-CH2Cl2),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.37–7.31(m,2H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),7.09(d,J＝7.7,1.0Hz,2H),7.06–7.01(m,1H),5.55(s,2H),4.72(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),2.58(s,6H),I.R.v cm-1 1598(C＝N),1572,1516,1479(C＝C),1267(N-N＝C),1337(S-O不对称),1139(S-O对称)，分析：C21H23N5O5S2(489)。计算值％：C:51.53,H:4.70,N:14.31。测定值％：C:51.51,H:4.67,N:14.33。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：37％。M.p.154-155℃(CH3OH-CH2Cl2),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.29(s,1H),7.21(m,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(t,J＝7.26Hz,1H),4.67(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.29(m,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,4H),2,56(s,6H),I.R.v cm-1 1601(C＝N),1569,1519,1477(C＝C),1267(N-N＝C),1336(S-O不对称),1139(S-O对称)，分析：C23H27N5O5S2(517)。计算值％：C:53.38,H:5.22,N:13.53。测定值％：C:53.41,H:5.19,N:13.56。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：41％。M.p.151-152℃(CH3OH-CH2Cl2),1Η-ΝΜR(CDCl3)δ7.29(s,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(s,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,2H),4.67(s,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(s,6H),I.R.v cm-1 1601(C＝N),1569,1519,1477(C＝C),1267(N-N＝C),1336(S-O不对称),1139(S-O对称)，分析：C23H27N5O5S2(517)。计算值％：C:53.38,H:5.22,N:13.53。测定值％：C：53.35,H:5.24,N:13.50。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(3-氯苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：45％。M.p.237-239℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.39(m,2H),6.99(s,1H),4.90(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),2.72(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.9,153.1,152.5,147.7,146.8,135.7,132.7,130.9,130.8,127.9,127.03,127.0 125.3,114.4,113.4,56.4,56.2,36.9,27.9.I.R.v cm-1 3088,3056,2955,2927,2852,2616,1598,1573,1518,1482,1470,1439,1405,187,1339,1270,1228,1175,1139,1101,1078,1043。
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(4-硝基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：53％。M.p.223-225℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.7Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.00(s,1H),4.94(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),2.73(s,6H),13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.9,153.1,152.5,150.1,147.9,147.1,134.8,128.2,127.5,126.9,124.7,114.5,113.1,113.1,56.4,37.1,28.0,I.R.v cm-1 3108,3004,2931,2837,1600,1534,1571,1518,1471,1351,1337,1270,1227,1138,1049
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(4-氟苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：66％。M.p.220-223℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.20(s,1H),4.78(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.62(s,6H),I.R.v cm-1 2933,2842,1602,1517,1475,187,1337,1268,1241,1225,1139,1042
3-[2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4,5-二甲氧基苄基]-6-(2,4-二硝基苯基)-1,2,4-***并[3,4-b]-1,3,4-噻唑
收率：29％。M.p.162-164℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),4.74(s,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.58(s,6H),13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ161.2,153.8,151.9,150.5,149.3,147.3,146.3,128.2,127.7,127.6,126.9,126.1,124.3,115.4,112.8,55.9,55.8,36.7,27.6,I.R.vcm-1 2917,2850,1729,1555,1514,1457,1346,1308,1270,1223,1137,1042
实施例3
对人癌和白血病细胞系的细胞生长抑制-细胞毒性活性的体外研究
本实施例举例说明本发明的下列化合物对人卵巢癌细胞系UWB1,289(具有突变BRCA1)，UWB1,289+BRCA1，OVCAR-3，SCOV-3，人乳腺癌细胞系MCF-7[表达***受体，***结合蛋白(IGFBP)BP-2，BP-4；BP-5)，癌基因WNT7B]，T-47D(所有类固醇受体和癌基因WNT7B表达阳性)，激素抵抗性***癌PC-3的人癌细胞系，人急性T白血病细胞系的人癌细胞系MOLT-4(不显示突变体P53癌基因的表达)，以及携带KRAS癌基因的突变(p.G12S c.34G>A)的人肺癌细胞系A549的细胞生长抑制-细胞毒性作用。
表1中定义了所研究的化合物的R3取代基：
表1
卵巢癌细胞系的特异特征
SKOV-3(SKOV-3)(ATCC HTB 77)和OVCAR-3( HTB-161TM)
人卵巢腺癌细胞，其在单层培养中易于生长，具有上皮样形态。SKOV-3对肿瘤坏死因子(TNF)和其他细胞毒性药物如顺铂和阿霉素具有抗性，而OVCAR-3对阿霉素、顺铂和美法仑具有抗性。这些细胞系表达雄激素、***和孕酮受体。当将SKOV-3或OVCAR-3细胞皮下植入裸鼠(SCID小鼠)时，中度分化的肿瘤发生，且所得模型类似于人类的原发性卵巢腺癌。
UWB1.289(ATCC CRL-2945)
人卵巢腺癌细胞，其在单层培养中易于生长，具有上皮癌细胞的形态，并且不表达***受体和孕激素受体。此外，UWB1.289细胞具有p53肿瘤抑制基因突变和阳性维尔姆斯肿瘤蛋白(WT)表达，没有功能性BRCA1基因和细胞角蛋白7(CK-7)、钙网膜蛋白和维尔姆斯肿瘤蛋白(WT)表达阳性。最后，它们对电离辐射敏感。
UBWB1.289+BRCA1(ATCC CRL-2946)
人卵巢腺癌细胞，来源于UBWB1,289，其中恢复了BRCA1基因的存在。它们在培养物中易于生长，形成单层，具有上皮癌细胞的形态，并且不表达***受体和孕激素受体。它们对电离辐射和放射免疫化学试剂(例如，烷化剂)不敏感。此外，UWB1.289细胞具有p53肿瘤抑制基因突变，并且细胞角蛋白7(CK-7)、钙网膜蛋白和维尔姆斯肿瘤蛋白(WT)表达阳性。
细胞培养
将所有癌细胞系储存在2.5ml冷冻管(Corning-Costar，Cambridge，MA)中的液氮罐中。DMSO(二甲亚砜)充当冷冻保护剂并被添加以防止形成可裂解细胞的冰晶的形成。细胞在T-75烧瓶(Corning-Costar，Cambridge，MA)中作为单层培养物生长，并维持在37℃在5％CO2培养箱和100％相对湿度下。使用的培养基是McCoy的5a培养基，其补充有10％胎牛血清(FBS，Gibco)和1％抗生素(100IU/ml青霉素/100μg/ml链霉素)，通过过滤(Corning-Costar过滤器，直径0.2μm灭菌，RPMI-1640和50％RPMI-1640(目录号30-2001)+50％乳腺上皮生长培养基(MEGM)，其补充了10％胎牛血清(FBS，Gibco)和1％抗生素(100IU/ml青霉素/100μg/ml链霉素)。每3-4天进行传代至如下天数：用无菌PBS(磷酸缓冲盐水)：8g/l NaCl,0,2g/l KCl,1,15g/l Na2HPO4και0,2g/l KH2PO4.pH:7,4)洗涤细胞，加入2-3ml 0.05％胰蛋白酶(Gibco1：250)和0.02％EDTA以覆盖单层并在37℃下孵育烧瓶5-10分钟。胰蛋白酶-EDTA主要用于从烧瓶中分离细胞和制备单细胞悬液。最后，可以通过使用Neubauer室直接计数来测定细胞数量，且通过用台锥虫蓝染色细胞来测定细胞存活率。
体外研究
在本实验研究中，评价了化合物类型(I)对卵巢癌细胞系UWB1.289、UWB1.289+BRCA1καιSKOV-3的体外作用。将细胞接种于96孔板(MTP)中，密度为每孔1x104个细胞/毫升，在37℃，5％CO2培养箱中维持72小时，并以单层生长。根据细胞系的增殖速率选择初始数量的细胞，以使整个实验中的细胞处于指数(对数)生长期。24小时后，用每升1–100μmol的测试化合物处理细胞48小时。使用一式三份孔进行实验。通过此前所述的(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)代谢测定法(Finlay GJ,Wilson WR和Baguley BC：Comparison of in vitro activity of cytotoxic drugs towards humancarcinoma and leukaemia cell lines.Eur J Cancer Clin Oncol 22：655-662,1986；Alley MC,Scudiero DA,Monks A,Hursey ML,Czerwinski MJ,Fine DL等人Feasibilityof drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculturetetrazolium assay.Cancer Res1988；48:589–601)估计培养细胞的存活率。将MTT(Sigma,St Louis,Missouri,USA)以5mg/ml浓度溶于PBS中，过滤灭菌，并在4℃保存。向每种培养物中加入MTT(50μl储备溶液)并在37℃下温育3小时以使其代谢。用DMSO(100μl)溶解甲臜晶体。在ELISA读数器(BioTek,Winooski,Vermont,USA)上在540nm的波长测量转化染料的吸光度。
使用线性回归方法计算产生50％或完全(100％)生长抑制(分别为GI50和TGI)的每种化合物的平均浓度以及对50％培养细胞产生细胞毒性的化合物浓度[(半数最大抑制浓度(IC50))。使用七次吸光度测量值[时间24小时(Ct24)，对照生长72小时(Ct72)，并且测试在五种浓度水平的药物存在下的生长(Tt72x)]，计算每种药物浓度下的生长百分比。根据国家癌症研究院(NCI)将百分比生长抑制计算如下：
对于Tt72x>Ct24的浓度，[(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)]x 100，以及
对于Tt72x<Ct24的浓度，[(Tt72x)-(Ct24)/Ct24]x 100
GI50：导致细胞生长的50％抑制(生长抑制50％)的平均浓度。该值的计算基于如下公式：
(Tt72x)–(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)x 100＝50
TGI：导致细胞生长的100％抑制(完全生长抑制)的平均浓度。根据如下公式计算该值：
(Tt72x)–(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)x 100＝0
IC50：杀灭50％细胞的平均浓度(抑制浓度50％)。根据如下公式计算该值：
(Tt72x)-(Ct24)/(Ct24)x 100＝50
结果
使用斯氏(Student)t-检验分析结果。P<0.05被视为具有统计学显著。
表2中呈现了上述体外研究的结果。
表2
1,2,4,***并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的12种衍生物TS167、TS70、TS61、TS60、TS59、TS58、TS51、TS56、TS54、TS55、TS52、TS65在测试浓度下表现出比细胞毒性抗癌活性(在全部9个人癌细胞系中IC50>100μΜ)强效的细胞生长抑制作用(IG50<100μM)。
实施例4
C57Bl/6小鼠中体内毒性研究
体内急性毒性
通过测试不同浓度，从100mg/kg开始，通过致死率评估化合物的急性毒性。将测试化合物的治疗剂量定义为LD10(10％动物的致死剂量)。对于腹膜内(i.p.)处理，在使用前立即制备测试化合物的储备溶液。在最初溶解于10％二甲亚砜(DMSO)后，将它们以所需浓度悬浮在玉米油中。C57Bl/6雄性和雌性用于毒性研究。将小鼠保持在恒温恒湿条件下和具有水和食物的无菌笼中。
表3中呈现了急性毒性研究的结果。
表3
值得注意的是，所有化合物对C57Bl/6小鼠产生了相对极低的急性毒性。来自i.p.施用所测试的1,2,4***并-[3,4-b]-1,3,4噻二唑衍生物的所有LD10超过350mg/kg，而在任何情况下均未达到LD50。对于衍生物TS50，TS66，TS167，TS71，TS57，TS167，TS70，TS61，TS60，TS59，TS58，TS51，TS56，TS54，TS55，TS52和TS65，在较高的i.p.施用剂量下未显示急性毒性，且未达到LD10和LD50(>500mg/kg)。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1和R2相同或不同且选自C1-C5烷基、苯基、甲基苯基，
R3选自CH2R8、CH2CH2R8、CH＝CHR8、CH2CH2CH2R8、CH2CH＝CHR8、CH＝CHCH2R8、CH＝CH-OR8、CH2-OR8、CH2CH2-OR8、CH＝CH-NHR8、CH2-NHR8、CH2CH2-NHR8、CH＝CH-SR8、CH2-SR8、CH2CH2-SR8、被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、六氢三嗪基、嗪基、四氢嗪基、环己烷基、环己烯基、环己二烯基、吡喃基、氧硫杂环己烷基、哌啶基、环戊烷基、环戊烯基、环戊二烯基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、唑烷基、吡唑烷基、噻吩基、氧硫杂环己二烯基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基，其中所述的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I，
R4、R5、R6、R7相同或不同且选自Η、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH3、OH、NHCH2CH3、N(CH3)2，
R8选自被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、六氢三嗪基、嗪基、四氢嗪基、环己烷基、环己烯基、环己二烯基、吡喃基、氧硫杂环己烷基、哌啶基、环戊烷基、环戊烯基、环戊二烯基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、唑烷基、吡唑烷基、噻吩基、氧硫杂环己二烯基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基，其中所述的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I，
R9选自ΝΗR10、ΝR11R12，
R10选自C1-C5烷基、苯基，
R11和R12相同或不同并且是C1-C5烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2相同或不同且选自C1-C3烷基、苯基、甲基苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2是甲基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R3选自CH2R8、CH2CH2R8、CH＝CHR8、CH2CH2CH2R8、CH2CH＝CHR8、CH＝CHCH2R8、被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基，其中所述的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R3选自CH＝CHR8、CH2CH2CH2R8、被取代或未被取代的苯基、吡啶基，其中所述的取代基选自F、Cl、ΝΟ2。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7相同或不同且选自Η、Cl、Br、I、NH2、OCH3。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R4和R7是Η，R5和R6是OCH3。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R8选自 被取代或未被取代的苯基、苄基、吡啶基，其中所述的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I、ΝΟ2、CN、NH2、OCH2X、CH2X、CX3、CH2CH2X、OH，其中X选自H、F、Cl、Br、I。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R8选自 被取代或未被取代的苯基、吡啶基，其中所述的取代基选自F、Cl、ΝΟ2。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R10选自C1-C3烷基、苯基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R10是甲基。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R11和R12相同或不同且是C1-C3烷基。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R11和R12是甲基。
14.药物组合物，它包含根据权利要求1-13任一项的式(Ι)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
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