CN109688926B - 用于认知和运动疾病或障碍的数字生物标记 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及诊断的领域。更具体地，本发明涉及一种用于在怀疑患病的受试者中评价认知和运动疾病或障碍的方法，其包括以下步骤：从使用移动设备从所述受试者获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集中确定至少一个认知和/或精细运动活动参数；以及将所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较，由此将评价所述认知和运动疾病或障碍。本发明还涉及一种用于识别受试者是否将受益于针对认知和运动疾病或障碍的疗法的方法，其包括前述发明的方法的步骤以及将所述受试者识别为如果所述认知和运动疾病或障碍被评价则受益于所述疗法的受试者的进一步步骤。本发明设想了一种移动设备和一种***，所述移动设备包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，所述***包括含有至少一个传感器的移动设备和含有处理器和数据库以及软件的远程设备，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行所述方法以及根据本发明的所述移动设备或***用于在受试者中评价认知和运动疾病或障碍的用途。
Description
技术领域
本发明涉及诊断的领域。更具体地，本发明涉及一种用于在怀疑患病的受试者中评价认知和运动疾病或障碍的方法，其包括以下步骤：从使用移动设备从所述受试者获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集中确定至少一个认知和/或精细运动活动参数；以及将所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较，由此将评价所述认知和运动疾病或障碍。本发明还涉及一种用于识别受试者是否将受益于针对认知和运动疾病或障碍的疗法的方法，其包括前述发明的方法的步骤以及将所述受试者识别为如果所述认知和运动疾病或障碍被评价则受益于所述疗法的受试者的进一步步骤。本发明设想了一种移动设备和一种***，所述移动设备包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，所述***包括含有至少一个传感器的移动设备和含有处理器和数据库以及软件的远程设备，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行所述方法以及根据本发明的所述移动设备或***用于在受试者中评价认知和运动疾病或障碍的用途。
背景技术
认知和运动疾病和障碍通常以受损认知和/或运动机能为特征。疾病和障碍的发生频率较低，但是然而通常伴有日常生活中受影响患者的严重并发症。各种认知和运动障碍可以导致危及生命的状况并且最终是致命的。
疾病和障碍的共同之处在于中枢神经***、***神经***和/或肌肉***的受损机能导致认知和运动残疾。运动残疾可以是由于肌肉细胞和机能的直接损伤而导致的原发性残疾或者可以是通过由***神经***和/或中枢神经***特别是锥体、锥体外、感觉或小脑***对肌肉控制的损伤所引起的继发性残疾。损伤可以涉及神经和/或肌肉细胞的损坏、降解、中毒或伤害。
典型的认知和运动疾病和障碍包括但不限于多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)和NMO谱系障碍、中风、小脑障碍、小脑共济失调、痉挛性截瘫、特发性震颤、肌无力和肌无力综合征或其他形式的神经肌肉障碍、肌肉萎缩症、肌炎或其他肌肉障碍、***神经病、脑瘫、锥体外综合症、帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、其他形式的痴呆、脑白质营养不良、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、如通过DSM-5所定义的智力残疾、与衰老有关的认知表现和储备的损伤、多发性神经病、运动神经元疾病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
在最常见已知且严重的疾病和障碍当中，存在MS、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病和ALS。
多发性硬化(MS)是目前尚无法治愈的严重神经变性疾病。全世界约200到300万人受这种疾病影响。它是中枢神经***(CNS)的最常见疾病，其在年轻人中引起长期和严重残疾。有证据支持针对脑和脊髓的白质内的自身分子的B和T细胞介导的炎症性过程引起疾病的概念。然而，其病因仍然尚不清楚。已经发现髓鞘反应性T细胞存在于MS患者和健康个体两者中。因此，MS中的主要异常可能更可能涉及导致增强T细胞活化状态和不太严格的活化要求的受损调节机制。MS的发病机理包括在CNS外部激活致脑炎即自身免疫髓鞘特异性T细胞，后面是打开血脑屏障、T细胞和巨噬细胞浸润、小胶质细胞激活和脱髓鞘。后者引起不可逆的神经元损坏(参见例如Aktas 2005, Neuron 46, 421-432, Zamvil 2003, Neuron38:685-688)。
最近表明，除T细胞外，B淋巴细胞(表达CD20分子)可以在MS中起核心作用并且通过至少四个特异性机能来影响基础病理生理学：
1. 抗原呈递：B细胞可将自身神经抗原呈递给T细胞并激活它们(Crawford A, etal. J Immunol 2006;176(6):3498–506; Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61)
2. 细胞因子产生：患有MS的患者中的B细胞产生异常促炎细胞因子，其可激活T细胞和其他免疫细胞(Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61; Lisak RP, etal. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85–95)
3. 自身抗体产生：B细胞产生可以引起组织损坏并且激活巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的自身抗体(Weber MS, et al. Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):239–45)
4. 滤泡样团聚体形成：B细胞存在于异位淋巴滤泡样团聚体中，与附近皮质中的小胶质细胞激活、局部炎症和神经元丢失有关(Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164–74; Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477–93)。
尽管有关于负责致脑炎作用的机制的健全知识，然而对用于在受试者中调节进入CNS和在CNS内的有害淋巴细胞反应的控制机制知之甚少。
MS诊断目前基于由执业医师进行的临床调查。此类调查涉及测试患者对于某些身体活动的能力。若干测试已由执业医师开发并例行地应用。这些测试目的旨在评价行走、平衡和其他运动能力。当前应用的测试的示例是扩展残疾状态量表(EDSS，www.neurostatus.net)或多发性硬化机能综合(MSFC)。这些测试出于评估和评价目的要求执业医师在场并且当前在医生的办公室或医院不卧床执行。最近，已经在使用智能电话设备来监测MS患者以便在自然环境中收集MS患者的数据方面有一些努力(Bove 2015,Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2 (6):e162)。
进一步地，在MS诊断中使用诊断工具。此类工具包括神经成像、脑脊液和诱发电位的分析。脑和脊髓的磁共振成像(MRI)可使脱髓鞘(病变或斑块)可视化。包含钆的造影剂可以静脉给药以标记活性斑块，并且，将急性炎症与在评估时与症状不相关联的老年人病变的存在区分开。对从腰椎穿刺获得的脑脊液的分析可提供中枢神经***的慢性炎症的证据。可分析脑脊液是否有寡克隆免疫球蛋白带，其是存在于患有MS的人们的75-85%中的炎症标记(Link 2006, J Neuroimmunol. 180 (1-2): 17-28)。然而，前述技术当中谁都不是MS特定的。因此，诊断的探知可能要求重复临床和MRI调查以演示疾病的空间和时间传播，这是MS诊断的先决条件。
存在由监管机构批准用于复发缓解型多发性硬化的若干疗法，这些疗法将改变疾病的进程。这些疗法包括干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、阿仑单抗和达珠单抗。干扰素和醋酸格拉替雷是将复发减少了约30%的一线疗法(参见例如Tsang 2011, Australian family physician 40(12): 948–55)。纳他珠单抗比干扰素更能降低复发率，然而，由于不良反应的问题它是为对其他疗法无反应的那些人或患有严重疾病的患者而保留的二线药剂(参见例如Tsang2011, loc. cit.)。用干扰素治疗临床孤立综合征(CIS)降小进展为临床确定MS的机会(Compston 2008, Lancet 372(9648): 1502–17)。据估计，干扰素和醋酸格拉替雷在儿童中的功效大致相当于成人的功效(Johnston 2012, Drugs 72 (9): 1195–211)。
最近，诸如奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)和达克珠单抗(daclizumab)之类的新单克隆抗体已示出作为用于MS的治疗剂的潜力。抗CD20 B细胞靶向单克隆抗体奥瑞珠单抗已在1阶段2期和3阶段III期试验中在复发和原发性进展形式的MS两者方面示出了有益效果(NCT00676715、NCT01247324、NCT01412333、NCT01194570)。
MS是CNS的临床异质性炎症性疾病。因此，需要特别是对于患进展形式的MS的患者允许可靠地诊断并识别目前疾病状态并且因此可帮助准确治疗的诊断工具。疾病进展的监测方面的改进也是高度期望的。
中风可以作为血液支持由于血管阻塞而受损的缺血性中风或者作为由血管损伤和出血产生的出血性中风而发生。
中风的病征和症状通常可以包括单侧移动/运动或感觉损伤、行走、说话、听力的问题、旋转眩晕或视力异常(Donnan 2008, Lancet. 371 (9624): 1612–23)。所述病征和症状常常紧接在中风已发生之后或不久出现。如果症状持续不到一个或两个小时，则它被称为短暂性脑缺血发作。出血性中风也可以伴有严重的头痛。中风的症状可以是永久的。长期共患并发症可以包括肺炎或膀胱失控。
中风的早期诊断和治疗对结果来说是决定性的。当前的中风诊断要求诸如磁共振成像(MRI)扫描、多普勒超声或血管造影之类的成像技术以及由执业医师进行的神经学检查(参见例如Harbison 1999, Lancet. 353 (9168): 1935; Kidwell 1998, PrehospitalEmergency Care. 2 (4): 267–73; Nor 2005, Lancet Neurology. 4 (11): 727–34)。
每年有超过1000万人受中风影响。在发达国家中，中风管理由于中风单元已同时变得相当高效。然而，在除城市地区以外的世界欠发达地区中不存在这些专业中心。障碍的早期检测对患者中风的结果有重要影响。因此，甚至除主管中风单元和医院以外还需要中风的病征和症状的早期检测。除中风检测外还关键需要适当地评价与急性中风治疗干预相关联的中长期残疾结果以及自发和康复程序相关恢复。
阿尔茨海默病是伴有痴呆和相关问题的严重且致命的神经变性疾病。事实上，阿尔茨海默病占所有痴呆病例的60%至70%。该疾病的早期症状是短期记忆减少。后续症状包括诸如退出家庭和社会之类的社交症状以及诸如身体机能丧失之类的身体症状(Burns2009, The BMJ. 338: b158)。
阿尔茨海默病的诊断基于诸如CT、MRI、SPECT或PET的成像技术。此外，神经学评价由执业医师执行，包括用于评价认知机能的测试(Pasquier 1999, Journal of Neurology246 (1):6–15)。典型的测试包括人们被指示要复制类似于图片中所示的绘图的绘图、记住单词、阅读并扣除连续数字的测试。通常，诊断需要护理人员，因为阿尔茨海默病患者他自己/她自己不知道他的/她的缺陷。对于阿尔茨海默病尚无高效的疾病缓和治疗或治愈方法。然而，对于高效的疾病管理可靠和早期诊断是有帮助的。
阿尔茨海默病影响全世界大约5000万人并且可能是老年人中最频繁的神经变性疾病之一。因此，需要对病征和症状进行早期检测以便适当地管理疾病以及需要监测疾病进展。
帕金森病是中枢神经***的中枢地影响运动***的神经变性疾病。典型的症状是静止震颤、姿势不稳定、摇晃、僵硬、运动缓慢以及行走困难。在疾病的更严重阶段时也可能发生痴呆和抑郁以及感觉、自主神经***和睡眠问题。运动问题是由中脑的黑质中的神经元的变性导致多巴胺能神经传递的显着改变而引起的。帕金森病尚无法治愈。
帕金森病的诊断基于神经学评价以及成像方法，诸如CT、MRI、PET或SPECT扫描。用于该疾病的诊断的神经学准则包括对运动迟缓、僵硬、静止震颤和姿势不稳定的评价(Jankovic 2008, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 79 (4):368–376)。
超过5000万人受帕金森病影响。需要对这种神经变性疾病进行早期和可靠诊断以及监测疾病进展。
亨廷顿氏病是导致中枢神经***中特别是脑中的神经元死亡的遗传性障碍。最早的症状常常是心情或心理能力方面的细微问题。然而，协调和不稳定步态的一般损伤通常后来发生(Dayalu 2015, Neurologic Clinics. 33 (1): 101–14)。在其晚期阶段中，不协调身体运动变得显而易见并且身体能力逐渐恶化，直到协调运动变得困难并且人无法说话为止。认知能力也受损并且可以衰退成痴呆(Frank 2014, The journal of the AmericanSociety for Experimental NeuroTherapeutics. 11 (1): 153–60)。然而，具体症状可以单独地变化。亨廷顿氏病尚无法治愈。
因为亨廷顿氏病以显性常染色体方式遗传，所以对于遗传上有风险的个体，即具有疾病的对应家族史的患者，推荐对亨廷顿蛋白(HTT)等位基因中的CAG重复进行基因组测试。此外，疾病的诊断涉及DNA分析而且还涉及诸如CT、MRI、PET或SPECT扫描之类的成像方法，以便确定脑萎缩以及由执业医师进行的神经学评价。特别地，可根据统一亨廷顿氏病评定量表***准则执行神经学评价(Rao 2009, Gait Posture. 29 (3): 433–6)。
亨廷顿氏病与阿尔茨海默病和帕金森病相比不太频繁。然而，它仍然是影响患有严重且危及生命的并发症的大部分人的认知和运动疾病或障碍。需要对这种神经变性疾病进行早期和可靠诊断以及监测疾病进展。
ALS是涉及控制随意肌肉收缩的下部和上部运动神经元的细胞死亡的神经变性疾病(Zarei 2015, Surgical Neurology International. 6: 171)。ALS的特征是肌肉僵硬、肌肉抽搐、肌萎缩，并且由于肌肉大小减小而逐渐恶化无力导致行走、说话、吞咽和呼吸困难。呼吸衰竭通常是患ALS病的患者的死亡原因。这种致命疾病尚无法治愈。
ALS的诊断是困难的并且要求划去症状和病征的其他可能的原因，诸如肌无力、肌肉萎缩、吞咽或呼吸受损、痉挛或受影响肌肉的僵硬和/或模糊和鼻音。除由执业医师进行的神经学评价之外，诊断还通常涉及EMG、测量神经传导速度或MRI。包括肌肉活组织检查的实验室测试也是可用的。
然而，需要早期和可靠地诊断这种神经变性疾病以及监测疾病进展。
前述认知和运动疾病和障碍是将图示需要特别地在日常生活状况中早期且可靠地诊断疾病或障碍状况以及监测疾病状况和/或进展的显著示例。然而，这种可靠且高效的诊断当前要求执业医师在场以进行神经学评价或者在例如医院中应用昂贵且费时的成像方法。这些缺点经适当修改后适用于其他认知和运动疾病和障碍。因此，需要可由受影响患者在日常生活状况期间以简单方式执行的不太昂贵的、可靠的且有效的诊断工具和措施。
可以在提供遵守前述需要的设备和方法时看到作为本发明基础的技术问题。该技术问题通过在权利要求中表征且在下文中描述的实施例来解决。
发明内容
本发明涉及用于在怀疑患病的受试者中评价认知和运动疾病或障碍的方法，包括以下步骤：
a) 从使用移动设备从所述受试者获得的认知或精细运动活动测量的数据集中确定至少一个认知或精细运动活动参数；以及
b) 将所确定的至少一个认知或精细运动活动参数与参考值相比较，由此将评价认知和运动疾病或障碍。
通常，方法还包括(c)基于在步骤(b)中执行的比较在受试者中评价认知和运动疾病或障碍的步骤。
在一些实施例中，方法还可以在步骤(a)之前包括使用移动设备从受试者获得由受试者执行的预定活动期间的活动测量的数据集的步骤。然而，通常方法是在受试者的认知或精细运动活动测量的现有数据集上执行的离体方法，其不要求与所述受试者的任何物理交互。
如依照本发明所提及的方法包括基本上由前述步骤构成的方法或可以包括附加步骤的方法。
一旦已获取了活动测量的数据集，方法就可以由受试者在移动设备上执行。因此，获取数据集的移动设备和评估数据集的设备可以是物理上相同的，即同一设备。这种移动设备应具有数据获取单元，所述数据获取单元通常包括用于数据获取的装置，即定量地或定性地检测或者测量物理和/或化学参数并且将它们变换成电子信号，所述电子信号被发送到用于执行根据本发明的方法的移动设备中的评估单元。数据获取单元包括用于数据获取的装置，即定量地或定性地检测或者测量物理和/或化学参数并且将它们变换成电子信号的装置，所述电子信号被发送到远离移动设备并用于执行根据本发明的方法的设备。通常，用于数据获取的所述装置包括至少一个传感器。应理解的是，可在移动设备中使用多于一个传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获取的装置的典型传感器是诸如陀螺仪、磁力计、加速度计、接近传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、语音记录器、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器等之类的传感器。评估单元通常包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。更通常，这种移动设备还可以包括用户界面，诸如屏幕，其允许将由评估单元所执行的分析的结果提供给用户。
替换地，可以在相对于已用于获取所述数据集的移动设备为远程的设备上执行本发明的方法。在这种情况下，移动设备应仅包括用于数据获取的装置，即定量地或定性地检测或者测量物理和/或化学参数并且将它们转换成电子信号的装置，所述电子信号被发送到远离移动设备并且用于执行根据本发明的方法的设备。通常，用于数据获取的所述装置包括至少一个传感器。应理解的是，可在移动设备中使用多于一个传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获取的装置的典型传感器是诸如陀螺仪、磁力计、加速度计、接近传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、语音记录器、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器等之类的传感器。因此，用于执行本发明的方法的移动设备和设备可以是物理上不同的设备。在这种情况下，移动设备可以与用于通过用于数据传输的任何装置来执行本发明的方法的设备对应。这种数据传输可以通过永久或临时物理连接(诸如同轴、纤维、光纤或双绞线对、10 BASE-T电缆)来实现。替换地，它可以通过使用例如无线电波的临时或永久无线连接(诸如Wi-Fi、LTE、高级LTE或蓝牙)来实现。因此，为了执行本发明的方法，唯一要求是存在使用移动设备从受试者获得的活动测量的数据集。所述数据集还可以被从获取移动设备发送或者存储在永久或临时存储器设备上，所述永久或临时存储器设备随后可用于将数据转移到用于执行本发明的方法的设备。在此设置中执行本发明的方法的远程设备通常包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。更通常，所述设备还可以包括用户界面，诸如屏幕，其允许将由评估单元所执行的分析的结果提供给用户。因此，在此设置中的移动设备和远程设备形成用于执行本发明的方法的***。
如本文中所使用的术语“评价”指代评价受试者是否患有认知和运动疾病或障碍，或者如本文中所提及的疾病或障碍或其个体症状是随着时间推移而恶化或者改善还是依赖于某种刺激。因此，如本文中所使用的评价包括识别所述认知和运动疾病或障碍或伴随它的一种或多种症状的进展、识别所述认知和运动疾病或障碍或伴随它的一种或多种症状的改善、监测所述认知和运动疾病或障碍或伴随它的一种或多种症状、确定所述认知和运动疾病或障碍或伴随它的一种或多种症状的治疗的功效以及/或者诊断所述认知和运动疾病或障碍或伴随它的一种或多种症状。如本领域的技术人员将理解的，这种评价尽管是优选的，然而对于100%的被调查受试者来说可能通常是不正确的。然而，术语要求受试者的统计上有意义部分可被正确地评价，并且因此，被识别为患有认知和运动疾病或障碍。一部分是否是统计上有意义的可由本领域的技术人员使用各种众所周知的统计评估工具(例如，确定置信区间、p值确定、学生t测试、Mann-Whitney测试等)毫不费力地确定。可以在Dowdy和Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983中找到细节。通常设想的置信区间是至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%。p值通常是0.2、0.1、0.05。因此，本发明的方法通常通过提供评估活动测量的数据集的装置来帮助评价认知和运动疾病或障碍。
如本文中所使用的术语“认知和运动疾病或障碍”涉及伴随着受损认知和/或运动障碍的疾病。通常，这些疾病或障碍是由中枢神经***、***神经***或肌肉***的受损机能而引起的。损伤可以涉及神经和/或肌肉细胞的损坏或伤害，诸如由诸如多发性硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病或其他病之类的神经变性疾病所引起的损坏。通常，认知和运动障碍是影响锥体、锥体外、感觉或小脑***的中枢和/或***神经***的疾病或障碍，或者是神经肌肉疾病或者是肌肉疾病或障碍。更通常，所述疾病或障碍选自由以下各项构成的组：多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)和NMO谱系障碍、中风、小脑障碍、小脑性共济失调、痉挛性截瘫、特发性震颤、肌无力和肌无力综合征或其他形式的神经肌肉障碍、肌肉萎缩症、肌炎或其他肌肉障碍、***神经病、脑瘫、锥体外综合症、帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、其他形式的痴呆、脑白质营养不良、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、如通过DSM-5所定义的智力残疾、与衰老有关的认知表现和储备的损伤、帕金森病、亨廷顿氏病、多发性神经病、运动神经元疾病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
多发性硬化(MS)是根据本发明的典型的认知和运动疾病或障碍。存在MS的还通过如依照本发明所使用的术语包含的四种标准化亚型定义：复发缓解、继发性进展、原发性进展和进行性复发。MS的术语复发形式也被使用并且包含具有叠加复发的复发缓解和继发性进行性MS。复发缓解亚型的特征是不可预测的复发，后面是数月至数年的缓解期，而没有临床疾病活动的新病征。在发作期间遭受的缺陷(活跃状态)可以解决或者留下后遗症。这描述了患有MS的受试者的85%至90%的初始进程。继发性进行性MS描述了具有初始复发缓解MS的那些人，其然后开始在急性发作之间具有进行性神经学衰退而没有任何确定的缓解期。可能出现偶尔复发和轻微缓解。疾病发病与从复发缓解到继发性进行性MS的转变之间的中位时间是大约19年。原发性进行性亚型描述了受试者的大约10%至15%在其初始MS症状之后从未缓解。其特征是从发病起在没有或仅偶尔和轻微缓解和改善情况下残疾的进展。原发性进行性亚型的发病年龄晚于其他亚型。进行性复发MS描述了从发病起具有稳定的神经衰退但是也遭受明确的叠加发作的那些受试者。现在接受的是，此后者进行性复发显型是原发性进行性MS(PPMS)的变体并且根据McDonald 2010准则对PPMS的诊断包括进行性复发变体。
与MS相关联的症状包括感觉变化(感觉减退和感觉异常)、肌肉无力、肌肉痉挛、移动困难、协调和平衡困难(共济失调)、言语问题(构音障碍)或吞咽问题(吞咽困难)、视觉问题(眼球震颤、视神经炎和视力下降或复视)、疲劳、急性或慢性疼痛、膀胱、***和排便困难。不同程度的认知损伤以及抑郁或不稳定心情的情绪症状也是常见症状。残疾进展和症状严重性的主要临床量度是扩展残疾状态量表(EDSS)。MS的另外的症状在本领域中是众所周知的并且在医学和神经学的标准教科书(诸如例如Bradley WG等人， Neurology inClinical Practice (5th ed. 2008))中进行描述。
如本文中所使用的进行性MS指代疾病和/或其症状中的一种或多种随着时间推移而变坏的状况。通常，进展伴随着活跃状态的出现。所述进展可以发生在疾病的所有亚型中。然而，通常应在患有复发缓解MS的受试者中依照本发明确定进行性MS。
然而，可尤其在以下各项的上下文中应用本发明的方法：
- 识别临床疾病活动(即复发发生)，
- 残疾进展，
- 原发性进行性MS疾病进程，如通过诸如但不仅限于McDonald Criteria 2010(Polman 2011, Ann Neurol 69:292–302)和/或Lublin等人准则2013 (Lublin 2014,Neurology 83: 278-286)之类的确立的共识准则所定义的，
- 继发性进行性MS疾病进程，如通过诸如但不仅限于McDonald Criteria 2010(Polman loc. cit.)和/或Lublin等人准则2013 (Lublin loc. cit.)之类的确立的共识准则所定义的，
- 原发性进行性MS，如通过诸如但不仅限于McDonald Criteria 2010 (Polmanloc. cit.)和/或Lublin等人准则2013 (Lublin loc.cit.)之类的确立的共识准则所定义的，和/或
- 继发性进行性MS，如通过诸如但不仅限于McDonald Criteria 2010 (Polmanloc.cit.)和/或Lublin等人准则2013 (Lublin loc.cit.)之类的确立的共识准则所定义的。
此外，它适合于MS患者中的风险评价，并且尤其适合于：
- 估计疾病活动(即T2或FLAIR(流体衰减反转恢复)加权脑或脊髓MRI上的复发和/或新或扩大病变和/或脑或脊髓MRI上的钆增强病变)的概率的风险预测模型，
- 估计诊断有多发性硬化(MS)的患者的残疾进展(如例如但不仅限于通过扩展残疾状态量表神经***状态(EDSS)、多发性硬化机能综合(MSFC)及其测量组件定时25英尺行走测试或9柱孔测试来测量)的概率的风险预测模型，和/或
- 估计如通过诸如但不仅限于McDonald Criteria 2010 (Polman loc.cit.)和/或Lublin等人准则2013 (Lublin loc.cit.)之类的建立的共识准则所定义的复发发病MS中的继发性进行性MS疾病进程的出现概率的风险预测模型。
- 估计如例如但不仅限于通过在T2或FLAIR加权脑或脊髓MRI上存在缓慢扩张病变(SEL)所定义的原发性或继发性进行性MS疾病进程的特异性MRI病征或在注射基于钆的造影剂之后在FLAIR加权脑或脊髓MRI上检测到的脑膜炎症的病征的出现概率的风险预测模型。
此外，可在以下各项的上下文中应用方法：
- 开发使用例如机器学习和模式识别技术来估计如通过用特异性DMT治疗的诊断有多发性硬化(MS)的患者中的正在进行的疾病活动(即T2或FLAIR加权脑或脊髓MRI上的复发和/或新或扩大病变和/或脑或脊髓MRI上的钆增强病变)的风险所评估的疾病缓和治疗(DMT)反应或失败的概率的算法解决方案，
- 开发使用例如机器学习和模式识别技术来估计如通过用特异性DMT治疗的诊断有多发性硬化(MS)的患者中的正在进行的残疾进展(如例如但不仅限于通过扩展残疾状态量表(EDSS)、定时25英尺行走测试或9柱孔测试来测量)的风险所评估的DMT反应或失败的概率的算法解决方案，和/或
- 开发使用例如机器学习和模式识别技术来估计如通过在神经组织损坏和神经变性的脑MRI量度(诸如但不仅限于用特异性DMT治疗的诊断有多发性硬化(MS)的患者中的整个脑体积、脑实质部分、全灰质体积、皮质灰质体积、特异性皮层区的体积、深灰质体积、丘脑体积、胼胝体表面、白质体积、第三脑室体积、总脑T2病变体积、总脑T1病变体积、总脑FLAIR病变体积)方面恶化的风险所评估的DMT反应或失败的概率的算法解决方案、使用例如机器学习和模式识别技术来估计如通过诸如但不仅限于McDonald Criteria 2010(Polman loc.)和/或Lublin等人准则2013 (Lublin loc.cit.)之类的确立的共识准则所定义的复发发病MS中的继发性进行性MS疾病进程的出现概率的算法解决方案。
视神经脊髓炎(NMO，先前称为德维克氏病)和视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是以主要靶向视神经和脊髓的严重免疫介导的脱髓鞘和轴突损坏为特征的中枢神经***的炎症性障碍。传统上被认为是多发性硬化的变体，NMO现在被认为是基于独特免疫学特征的不同临床实体。选择性地结合水通道蛋白-4(AQP4)的疾病特异性血清NMO-IgG抗体的发现已导致对各种谱系障碍的理解增加。NMO和NMOSD以视神经炎和横贯性脊髓炎的严重复发发作为特征，与多发性硬化中的发作不同，所述严重复发发作通常在早期阶段不伤害大脑。NMO的谱系传统上局限于视神经和脊髓。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
本文中提及的中风指代中枢神经***中特别是脑中的血流的损伤。中风可以是由血管阻塞并随后缺少血液流入脑组织区域所引起的缺血性中风或者可以是由脑伤害和后续出血所引起的出血性中风。中风的症状取决于受影响脑区域并且通常可以包含以下各项中的一种或多种：单侧无法移动或感觉、理解或说话、旋转的问题或部分视力丧失。出血性中风也可以包含严重的头痛。在任何事件中，对于中风的治疗，事件与治疗之间的时间段是至关重要的，特别地，以便避免对认知或其他中枢神经***机能的长期影响。在一些情况下，中风的症状可能是相当温和的并且在没有适合的测试设备的情况下可能不容易诊断。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
根据本发明的小脑疾病包含影响小脑的机能的任何疾病。小脑参与运动控制和学习。患有小脑机能障碍的动物和人类首先在身体的与小脑的损坏部位相同的侧示出运动控制问题。它们继续能够产生运动活动，但是它失去精度，从而产生奇怪的、不协调的或错误地定时的运动。由小脑产生的运动问题的典型表现包括张力减退、辨距障碍、构音障碍、轮替运动障碍、动性震颤或步态损伤。通常，引起前述残疾的障碍也被称作小脑共济失调。影响小脑的其他疾病包括诸如橄榄脑小脑萎缩、马查多-约瑟夫病、共济失调毛细血管扩张症、弗里德赖希氏共济失调、拉姆齐亨特综合征I型、副肿瘤小脑变性或朊病毒疾病之类的变性疾病，或者可以是小脑蚓部的先天性畸形或发育不全(发育不良)，诸如丹迪一沃克综合征或朱伯特综合征。此外，小脑萎缩也可以引起小脑疾病，并且作为暴露于包括重金属或医药或娱乐性药物的毒素或者来自如在脚气病中和在韦尼克-科罗萨科夫综合征中所看到的维生素B1(硫胺素)的急性缺乏或者来自维生素E缺乏的结果，可以在亨廷顿氏病、多发性硬化、特发性震颤、进行性肌阵挛性癫痫、尼曼-皮克病中发生。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如本文中所使用的痉挛性截瘫指代在下肢中伴随着进行性僵硬和痉挛的一组遗传性疾病。这些疾病还可以影响视神经、视网膜，引起白内障、共济失调、癫痫、认知损伤、***神经病和耳聋。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如本文中所使用的特发性震颤指代涉及手臂、手和手指的颤抖的运动障碍。有时，其他身体部位和声音也可能受到震颤影响。特发性震颤通常是动作震颤(即，如果应使用受影响肌肉则它发生)或姿势震颤(即它因持续肌张力而存在)。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如本文中所使用的肌无力指代也称作以频繁地发生肌肉无力和疲劳为特征的重症肌无力的神经肌肉疾病。肌肉无力在锻炼期间变得更明显而在休息期时不太明显。它是通过使阻断尼古丁乙酰胆碱受体的自身抗体循环而引起的。这些抗体防止运动神经元向肌肉发送信号。存在诸如眼部肌无力或兰伯特-伊顿肌无力综合征之类的其他形式的肌无力相关神经肌肉疾病。所述其他形式的神经肌肉疾病也被本发明设想为认知和运动障碍和疾病。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如依照本发明所提及的肌肉萎缩症涉及由肌肉细胞和组织的检测或死亡所引起的肌肉的减弱。通常，诸如肌萎缩蛋白之类的肌肉蛋白质可能在肌肉萎缩症中变得大大减少。本文中提及的肌肉萎缩症包含但不限于贝克尔肌肉萎缩症、先天性肌肉萎缩症、杜氏肌肉萎缩症、远端肌肉萎缩症、埃-德二氏肌肉萎缩症、面肩肱肌肉萎缩症、肢带肌肉萎缩症和肌强直性肌肉萎缩症。此外，依照本发明还包含的是肌炎或其他肌肉障碍的形式。
如本文中所提及的***神经病指代其中***神经的适当机能受损的疾病。通常，依照本发明设想的神经是运动或感觉所需要的神经。这些神经病也被称作运动神经病或感觉神经病。运动神经病可以引起平衡和协调受损，或者最通常是肌肉无力。感觉神经病可以引起触摸和振动麻木，或引起较差协调和平衡的位置感降低，但是也降低对温度变化和疼痛、自发刺痛或灼痛或皮肤触摸痛的敏感性。神经病还可以进一步被分类为其中基本上单个神经受影响的单神经病以及影响身体不同部位的各种神经的多发性神经病。已经描述了涉及严重疾病的神经病的不同原因，所述严重疾病诸如糖尿病、免疫疾病、感染、身体伤害、化学疗法、放射疗法、癌症、酒精中毒、脚气病(Beriberi)、甲状腺机能减退症、卟啉症、维生素B12缺乏或过量维生素B6。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
多发性神经病被理解为影响在身体两侧的大致相同区域中的***神经的损坏或障碍。可以以不同的方式(诸如通过原因、通过进展的速度、通过所涉及的身体的部位或者通过主要受影响的神经细胞(轴突、髓鞘或细胞体)的一部分)对多发性神经病进行分类。多发性神经病可进一步被分类为急性多发性神经病(例如由感染、自身免疫反应、毒素、某些药物或癌症引起)和慢性多发性神经病(例如由糖尿病、过量饮酒或神经退化引起)。多发性神经病的症状包括通常在手和脚中开始并且可以进行到手臂、腿并有时进行到身体的其他部位的无力、麻木或灼痛(Burns 2011, Neurology 76.7 Supplement 2: S6-S13)。已知许多不同的障碍引起多发性神经病，例如糖尿病和一些类型的格林-巴利综合征。多发性神经病的诊断通常基于身体检查和进一步临床测试，包括例如肌电图、神经传导研究、肌肉活组织检查或某些抗体测试。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
脑瘫(CP)是一组永久运动障碍。CP通常出现在儿童早期并且是由脑的控制运动、平衡和姿势的部位的异常发育或损伤而引起的。症状包括协调差、肌肉僵硬、肌肉无力、震颤、癫痫发作、思维或推理能力下降、感觉、视力、听力、吞咽和说话问题。根据疾病控制和预防中心(CDC)，CP是儿童中最常见的运动障碍并且每千名活产婴儿的患病率为大约2.11。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
锥体外综合征(EPS)被认为是药物引发的运动障碍。术语“锥体外症状”源于如下事实：它们是通常调节姿势和骨骼肌张力的锥体外***中的障碍的症状。症状可以是急性或迟发性的并且包括张力障碍(持续性痉挛和肌肉收缩)、静坐不能(运动不安)、帕金森病(诸如僵硬之类的特征性症状)、运动迟缓(运动缓慢)、震颤和迟发性运动障碍(不规则、不平稳运动)。锥体外综合征最常见是由诸如氟哌啶醇、氟奋乃静、度洛西汀、舍曲林、依他普仑、氟西汀和安非他酮之类的抗精神病药或抗抑郁药而引起的。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
阿尔茨海默病(AD)是慢性神经变性疾病。AD的疾病进程可按认知和机能损伤的进行性模式被划分成四个阶段：痴呆前期、早期阶段、温和阶段和晚期阶段。
该疾病的痴呆前期阶段也已被称为轻度认知损伤(MCI)并且包括AD的诸如短期记忆丧失和计划困难或求解问题之类的早期症状(Waldemar 2007, European Journal ofNeurology 14.1: e1-e26; Bäckman 2004, Journal of internal medicine 256.3:195-204)。在AD的早期阶段中，诸如语言问题、执行机能问题、感知问题(失认症)和运动执行问题(失用症)之类的症状变得显而易见。随着疾病进展，行为和神经精神变化变得更普遍。AD的温和阶段包括无法回忆词汇、丧失阅读和写作技能、例如导致跌倒风险增加的复杂运动序列协调的损伤、尿失禁、长期记忆的损伤、幻觉错误识别和其他妄想症状。AD的晚期症状包括将语言简化为简单短语甚至单个单词，最终导致语音完全丧失、肌肉质量和活动性严重降低以及身体机能丧失。
AD被认为是痴呆病例的60%至70%的原因。痴呆的行为和精神症状被认为构成AD的主要临床组成部分(Robert 2005, European Psychiatry 20.7: 490-496)。尽管AD的进展速度可变化，然而在AD诊断之后的平均寿命预期是大约三至九年(Todd 2013,International journal of geriatric psychiatry 28.11: 1109-1124)。
本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如本文中所提及的痴呆包括引起思考和记忆能力下降的各种脑疾病，常常伴随着语言和运动技能问题。如上面所提到的，痴呆的最常见类型是阿尔茨海默病。其他类型包括例如血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆、正常压力脑积水、帕金森病、梅毒和克罗伊茨费尔特-雅各布病。用于发展痴呆的已知风险因素包括高血压、吸烟、糖尿病和肥胖。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
脑白质营养不良是以脑中的白质的变性为特征的一组障碍。脑白质营养不良被认为是由髓鞘的不完美生长或发育或者由髓磷脂由于中枢神经***中的炎症而丧失所引起的。白质的变性可在MRI中看到并用于诊断脑白质营养不良(Cheon 2002, Radiographics22.3: 461-476)。脑白质营养不良的症状通常依赖于发病年龄，其主要在婴儿期和幼儿期中，并且包括运动机能下降、肌肉僵硬、视力和听力损伤、共济失调和精神发育迟滞。脑白质营养不良障碍包括例如X连锁肾上腺脑白质营养不良、克拉伯病、异染性脑白质营养不良(MLD)、卡纳万病和亚历山大病。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
自闭症谱系障碍(ASD)表征一组复杂的神经学和发育障碍。ASD影响脑和神经***的结构和机能。ASD的典型特征包括诸如与其他人沟通和互动困难之类的社交问题、重复行为、有限的兴趣或活动以及与所说的东西不匹配的面部表情、运动、手势。根据疾病控制和预防中心(CDC)，68名儿童中大约有1名已被识别有某种形式的ASD。ADS的诊断可能是困难的并且通常基于精神障碍诊断和统计手册(DSM)。在过去，阿斯伯格综合症和自闭性障碍被认为是单独的障碍。然而，在2013年5月，发布了精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)的新版本，其是来自美国精神病学协会的用于诊断不同的心理健康状况的常用手册。DSM-5手册现在仅包括一个类别(被称作自闭症谱系障碍(ASD))内的特性和严重性的范围，而未突出更大障碍综合征的子类别(先前的子类别是：自闭性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神障碍、未另外指定的普遍发育障碍)。根据DSM-5指南，其症状先前被诊断为阿斯伯格综合症或自闭性障碍的人现在作为被称作自闭症谱系障碍(ASD)的类别的一部分被包括。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
注意力缺陷障碍(也称为注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷多动障碍(ADHD))指代一组神经发育障碍。
根据精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)的最新版本，在12岁之前必定存在若干症状以用于注意力缺陷障碍的诊断。ADD或ADHD的典型症状包括诸如难以遵循指令或组织任务之类的注意力不良的症状、诸如难以保持坐下或等待转身(例如在问题已完成之前回答、中断对话)之类的多动或冲动的症状。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如通过DSM-5所定义的智力残疾。作为DSM-5诊断术语的智力残疾(智力发育障碍)替换手册的先前版本中使用的“精神发育迟滞”。在DSM-5中，根据精神发育迟滞的DSM-IV诊断(美国精神病学协会。精神障碍诊断和统计手册(DSM-5®)。 American PsychiatricPub, 2013)修订智力残疾(智力发育障碍)的诊断。修订后的障碍反映手册从多轴方法转向评估条件。如通过DSM-5所定义的智力残疾涉及在三个域或领域中影响自适应机能的一般精神能力的损伤：(1)概念域包括语言、阅读、写作、数学、推理、知识和记忆方面的技能；(2)社交域指代移情、社交判断、人际交往技能、建立并保持友谊的能力以及类似的能力；(3)实践域以诸如个人护理、工作责任、资金管理、娱乐以及组织学校和工作任务之类的领域中的自我管理为中心。虽然智力残疾不具有具体年龄要求，但是个体的症状必定在发育期期间开始并且基于自适应机能方面的缺陷的严重性来诊断。该障碍被认为是慢性的并且常常与像抑郁症、注意力缺陷/多动障碍和自闭症谱系障碍一样的其他精神状况一起共同发生。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
与衰老有关的认知表现和储备的损伤指代诸如思考和记忆的能力之类的认知表现的任何年龄相关衰退和/或对大脑大小(也称为“脑储备”)或神经计数(也称为“认知储备”)的任何年龄相关影响。例如在加速能力、执行机能和记忆方面的认知衰退被认为代表正常衰老(Gunstad 2006, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 19.2:59-64)。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
帕金森病(PD)是主要影响运动***的中枢神经***的进行性疾病。典型症状包括摇晃、僵硬、运动缓慢、行走困难。还可能发生包括感觉、睡眠和情绪问题以及思维和行为问题的其他症状，以及在疾病的晚期阶段中通常观察到抑郁和焦虑问题。帕金森病的原因当前是未知的，但是该疾病的运动症状被认为由黑质中的细胞的死亡导致这些区域中的多巴胺减少产生。然而，一些非运动症状常常在诊断时存在并且可在运动症状之前。PD的诊断主要基于与诸如用于划去其他疾病的神经成像之类的其他测试组合的症状的临床评价。帕金森病的发生在超过60岁的人中最常见，对男性的影响通常比女性多。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
亨廷顿氏病(HD)(也称为亨廷顿氏舞蹈病)是由亨廷顿基因(HTT)中的常染色体显性突变所引起的遗传性疾病。HD是由脑细胞的死亡所引起的致命疾病。亨廷顿氏病的症状可在从婴儿到老年的任何年龄开始，但是通常在35岁的年龄与44岁的年龄之间变得引入注意。早期症状包括个性、认知和身体技能方面的变化(Walker 2007, The Lancet369.9557: 218-228)。最具特征的初始身体症状是被称为舞蹈病的随机且不可控运动。进一步症状包括癫痫发作、异常面部表情、咀嚼、吞咽和说话困难。HD的诊断通常基于症状的临床评价以及基因测试。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
肌萎缩侧索硬化症(ALS)(也称为最常见的运动神经元疾病(MND))是影响运动神经元的晚发病致命神经变性疾病。ALS的发生率为大约1/100,000。大多数ALS病例是散发性的，但是5-10%的病例是家族性ALS。散发性ALS和家族性ALS (FALS)都与皮质和脊髓运动神经元的退化相关联。典型症状包括全身肌肉无力和萎缩、认知机能的损伤。ALS的诊断通常包括临床检查和一系列诊断测试，常常划去模仿ALS的其他疾病。对于要诊断的ALS，通常不能归因于其他原因的上下运动神经元损坏的症状必须存在。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
抗精神病药致恶性综合征(NMS)是常常由对诸如氟哌啶醇、氟哌啶醇、异丙嗪、氯丙嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平或齐拉西酮之类的神经安定药或抗精神病药物的不良反应所引起的危及生命的神经***疾病。症状包括肌肉痉挛、震颤、发烧、诸如不稳定血压之类的自主神经***不稳定的症状以及精神状态(躁动、谵妄或昏迷)方面的改变。NMS中的肌肉症状最可能是由多巴胺受体D2的阻断所引起的，从而导致基底神经节的异常机能，与在帕金森病中看到的异常机能类似。此外，血浆肌酸激酶的升高水平与NMS相关联(Strawn 2007, American Journal of Psychiatry 164.6: 870-876)。本发明的方法通常也可经适当修改后被应用于依照MS提及的那些目的。特别地，方法可以被应用于评价疾病，包括在别处详细地描述的方面，进行风险评价，更通常，确立风险预测模型和/或开发使用例如机器学习和模式识别技术的算法解决方案。
如本文中所使用的术语“受试者”指代动物，并且通常指代哺乳动物。特别地，受试者是灵长类动物，并且最通常是人类。依照本发明的受试者将患有或者将被怀疑患有认知和运动疾病或障碍，即它可能已经示出与所述疾病相关联的症状中的一些或全部。
如本文中所使用的术语“认知和/或精细运动活动参数”指代指示受试者执行某个认知任务或精细运动身体活动的能力(特别是用于执行运动活动或者用于运动活动的协调所需要的运动和/或认知能力)的参数。通常，所述运动是手或其部分(诸如个别手指)的运动，即手运动机能。取决于被测量的活动的类型，可从通过对受试者执行的活动测量所获取的数据集导出认知和/或精细运动活动参数。此类表现参数可以基于执行某个活动所需要的时间，例如，它可以是执行某个活动的速度或频率或者可以是活动之间的间隙的持续时间。进一步地，它可以基于执行任务的准确性或者可以基于可被执行的任务量。要依照本发明使用的特定认知和/或精细运动活动参数取决于所测量的活动并且被更详细地列举在本文中别处。
术语“至少一个”意味着可以依照本发明确定一个或多个参数，诸如精细运动活动参数，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的参数。因此，对于可依照本发明的方法来确定的不同参数的数量没有上限。然而，通常，每个确定的活动测量数据集将有一个到三个不同的参数之间。
术语“活动测量的数据集”原则上指代由移动设备在活动测量期间从受试者获取的数据的全体或可用于导出认知和/或精细运动活动参数的所述数据的任何子集。也在本文别处找到细节。特别地，与如依照本发明所使用的术语“认知和/或精细运动活动测量的数据集”相关的活动测量包括在如在本文中别处详细地描述的符号数字模态测试(eSDMT)、绘制形状测试和/或挤压形状测试的执行期间对数据集的测量。通常，通过这些相应的测试所测量的认知和/或精细运动活动是注意力、信息处理速度、视觉扫描和/或手运动活动。
在下文中，指定了用于由移动设备依照本发明的方法来测量的特定设想的活动测试和装置：
(1)计算机实现的(电子)符号数字模态测试(eSDMT)。
在实施例中，移动设备因此被适配用于执行电子符号数字模态测试(eSDMT)或者从电子符号数字模态测试(eSDMT)获取数据。测试的常规纸张SDMT版本由要在最大90秒内显示的120个符号的序列以及具有给定顺序的9个符号并且其相应的匹配数字从1到9的参考键图例(3个版本可用)构成。基于智能电话的eSDMT意在由患者自我施用并且将用作符号的序列(通常是110个符号的相同序列)以及SDMT的纸张/口头版本的参考键图例(通常是3个参考键图例)之间的随机交替(从一个测试到下一个测试)。类似于纸张/口头版本的eSDMT测量在预定时间窗口(诸如90秒时间)内使抽象符号与具体数字配对的速度(正确配对反应的数量)。测试通常被每周执行，但是能替换地被以更高(例如每天)或更低(例如每两周一次)频率执行。测试还能替换地包括超过110个符号和更多符号和/或参考键图例的进化版本。还能随机地或者根据任何其他修改的预先指定序列来施用符号序列。
感兴趣的典型eSDMT表现参数：
1. 正确反应的数量
a. 90秒中的总体正确反应(CR)的总数量(与口头/纸张SDMT类似)
b. 从时间0到30秒的正确反应的数量(CR0-30)
c. 从时间30到60秒的正确反应的数量(CR30-60)
d. 从时间60到90秒的正确反应的数量(CR60-90)
e. 从时间0到45秒的正确反应的数量(CR0-45)
f. 从时间45到90秒的正确反应的数量(CR45-90)
g. 从时间i到j秒的正确反应的数量(CRi-j)，其中i、j在1秒与90秒之间并且i<j。
2. 错误的数量
a. 90秒中的错误(E)的总数量
b. 从时间0到30秒的错误的数量(E0-30)
c. 从时间30到60秒的错误的数量(E30-60)
d. 从时间60到90秒的错误的数量(E60-90)
e. 从时间0到45秒的错误的数量(E0-45)
f. 从时间45到90秒的错误的数量(E45-90)
g. 从时间i到j秒的错误的数量(Ei-j)，其中i、j在1秒与90秒之间并且i<j。
3. 反应的数量
a. 90秒中的总体反应(R)的总数量
b. 从时间0到30秒的反应的数量(R0-30)
c. 从时间30到60秒的反应的数量(R30-60)
d. 从时间60到90秒的反应的数量(R60-90)
e. 从时间0到45秒的反应的数量(R0-45)
f. 从时间45到90秒的反应的数量(R45-90)。
4. 准确率
a. 在90秒期间的平均准确率(AR)：AR = CR/R
b. 从时间0到30秒的平均准确率(AR)：AR0-30 = CR0-30/R0-30
c. 从时间30到60秒的平均准确率(AR)：AR30-60 = CR30-60/R30-60
d. 从时间60到90秒的平均准确率(AR)：AR60-90 = CR60-90/R60-90
e. 从时间0到45秒的平均准确率(AR)：AR0-45 = CR0-45/R0-45
f. 从时间45到90秒的平均准确率(AR)：AR45-90 = CR45-90/R45-90。
5. 任务结束疲劳指数
a. 最后30秒中的速度疲劳指数(SFI)：SFI60-90 = CR60-90/max(CR0-30, CR30-60)
b. 最后45秒中的SFI：SFI45-90 = CR45-90/CR0-45
c. 最后30秒中的准确度疲劳指数(AFI)：AFI60-90 = AR60-90/max(AR0-30, AR30-60)
d. 最后45秒中的AFI：AFI45-90 = AR45-90/AR0-45。
6. 连续正确反应的最长序列
a. 在90秒中的总体连续正确反应(CCR)的最长序列内的正确反应的数量
b. 在从时间0到30秒的连续正确反应的最长序列内的正确反应的数量(CCR0-30)
c. 在从时间30到60秒的连续正确反应的最长序列内的正确反应的数量(CCR30-60)
d. 在从时间60到90秒的连续正确反应的最长序列内的正确反应的数量(CCR60-90)
e. 在从时间0到45秒的连续正确反应的最长序列内的正确反应的数量(CCR0-45)
f. 在从时间45到90秒的连续正确反应的最长序列内的正确反应的数量(CCR45-90)。
7. 反应之间的时间间隙
a. 两个连续反应之间的间隙(G)时间的连续变量分析
b. 在90秒期间的两个连续反应之间经过的最大间隙(GM)时间
c. 在从时间0到30秒的两个连续反应之间经过的最大间隙时间(GM0-30)
d. 在从时间30到60秒的两个连续反应之间经过的最大间隙时间(GM30-60)
e. 在从时间60到90秒的两个连续反应之间经过的最大间隙时间(GM60-90)
f. 在从时间0到45秒的两个连续反应之间经过的最大间隙时间(GM0-45)
g. 在从时间45到90秒的两个连续反应之间经过的最大间隙时间(GM45-90)。
8. 正确反应之间的时间间隙
a. 两个连续正确反应之间的间隙(Gc)时间的连续变量分析
b. 在90秒期间的两个连续正确反应(GcM)之间经过的最大间隙时间
c. 在从时间0到30秒的两个连续正确反应之间经过的最大间隙时间(GcM0-30)
d. 在从时间30到60秒的两个连续正确反应之间经过的最大间隙时间(GcM30-60)
e. 在从时间60到90秒的两个连续正确反应之间经过的最大间隙时间(GcM60-90)
f. 在从时间0到45秒的两个连续正确反应之间经过的最大间隙时间(GcM0-45)
g. 在从时间45到90秒的两个连续正确反应之间经过的最大间隙时间(GcM45-90)。
9. 在eSDMT期间捕获的精细手指运动技能机能参数
a. 触摸屏触点的持续时间(Tts)、触摸屏触点与最近目标数字键的中心之间的偏差(Dts)以及误键入触摸屏触点(Mts)(即不触发键击中或者触发键击中但是与屏幕上的二次滑动相关联的触点)的连续变量分析，同时在90秒期间键入反应
b. 按从时间0到30秒的时期的相应变量：Tts0-30、Dts0-30、Mts0-30
c. 按从30到60秒的时期的相应变量：Tts30-60、Dts30-60、Mts30-60
d. 按从时间60到90秒的时期的相应变量：Tts60-90、Dts60-90、Mts60-90
e. 按从时间0到45秒的时期的相应变量：Tts0-45、Dts0-45、Mts0-45
f. 按从时间45到90秒的时期的相应变量：Tts45-90、Dts45-90、Mts45-90。
10. 通过单个符号或符号的集群的表现的符号特定分析
a. 单独地用于9个符号中的每一个及其所有可能的集群组合的CR
b. 单独地用于9个符号中的每一个及其它们所有可能的集群组合的AR
c. 单独地用于9个符号中的每一个及其所有可能的集群组合的从先前反应到记录反应的间隙时间(G)
d. 通过单独地针对9个符号并单独地针对9个数字反应来探索错误替换的类型而识别优先错误反应的模式分析。
11. 学习和认知储备分析
a. 在eSDMT的连续施用之间的在CR(如#9中所描述的总体和符号特定的)方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
b. 在eSDMT的连续施用之间的在AR(如#9中所描述的总体和符号特定的)方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
c. 在eSDMT的连续施用之间的在平均G和GM(如#9中所描述的总体和符号特定的)方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
d. 在eSDMT的连续施用之间的在平均Gc和GcM(如#9中所描述的总体和符号特定的)方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
e. 在eSDMT的连续施用之间的在SFI60-90和SFI45-90方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
f. 在eSDMT的连续施用之间的在AFI60-90和AFI45-90方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
g. 在eSDMT的连续施用之间的在Tts方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
h. 在eSDMT的连续施用之间的在Dts方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化
i. 在eSDMT的连续使用之间的在Mts方面从基线(定义为来自测试的前2次施用的平均表现的基线)起的变化。
(2)评估精细运动能力(精细运动评价)特别是手运动机能的计算机实现的测试，并且特别是基于触摸屏的“绘制形状”和“挤压形状”测试。
在又一个实施例中，移动设备被适配成执行精细运动评价以及特别是手运动机能测试或者从精细运动评价以及特别是手运动机能测试获取数据。手灵巧度(手运动机能)表征个体协调手和手指的运动并且以及时方式操纵物体的能力。手灵巧度大大地影响受试者在日常活动、完成工作相关任务并参与休闲活动中的表现。
手灵巧度在2007年被识别为用于作为首创NIH神经科学研究蓝图计划的一部分包括在美国国立卫生研究院工具箱(NIH)工具箱中以用于评价神经和行为机能的核心构想，所述首创NIH神经科学研究蓝图计划开发了简要但全面的仪器来测量运动、认知、感觉和情绪机能。在审查现有量度之后，专家推荐了手灵巧度的两种候选量度：1)9柱孔测试(9HPT)，以及2)开槽钉板测试(GPT)，这些测试由于其跨越寿命的适用性、心理健全、简洁(一次试验的完成时间相对较短)以及在各种环境中的适用性而潜在包括在NIH工具箱中。
主要地，9HPT被选择，因为它满足大多数纳入准则并且易于在所有年龄组尤其是年龄较小的儿童中施用测试。如包括在NIH工具箱中所要求的那样，施用9柱孔测试的时间短暂(双手测量<5分钟)。现有文献支持9HPT作为手指灵巧度的可靠且有效量度，并且能够用于在各种诊断组(即多发性硬化、中风、脑瘫、小脑损伤和帕金森病)中评价手灵巧度。
已经跨越包括儿童和老年人的年龄跨度发布了用于9HPT的标准化数据，并且自90年代后期以来，9HPT表示来自多发性硬化机能综合(MSFC)量表的机能性上肢评价的关键组成部分。
此外，依照本发明，开发了两种基于触摸屏的应用测试“绘制形状”和“挤压形状”，其目的旨在在用户友好的移动设备界面上复制9HPT和GPT的特性以便使得能实现对神经障碍中的手运动机能的远程自我评价。“绘制形状”和“挤压形状”测试将评估上肢运动机能和手灵巧度(捏、绘图)并且将对上肢神经***的锥体、锥体外、感觉和小脑组成部分中的变化和异常敏感，但是也对上肢机能的神经肌肉和肌源性改变敏感。通常每天执行测试，但是能替代地以较低(例如每周或每两周一次)频率执行测试。
“绘制形状”测试的目的是为了评价精细手指控制和敲击定序。该测试被认为涵盖受损手运动机能的以下方面：震颤和痉挛以及受损手眼协调。患者被指示将移动设备握在未测试手中并且在移动设备的触摸屏上在例如30秒的最大时间内“尽可能快且准确地”用被测试手的第二手指绘制增加复杂性的6种预先写的交替形状(线性的、矩形的、圆形的、正弦的和螺旋的；见下文)。为了成功地绘制形状，患者的手指必须在触摸屏上连续地滑动并连接指示的开始和结束点，从而通过所有指示的检查点并尽可能地保持在书写路径的边界内。患者有最多两次尝试来成功完成6种形状中的每一种。将用右手和左手交替地执行测试。将指示用户每日交替。两种线性形状各自有具体数量“a”个检查点要连接，即“a-1”分段。正方形形状有具体数量“b”个检查点要连接，即“b-1”分段。圆形形状有具体数量“c”个检查点要连接，即“c-1”分段。八字形状有具体数量“d”个检查点要连接，即“d-1”分段。螺旋形状有具体数量“e”个检查点要连接，即“e-1”分段。完成6种形状然后暗示要成功地绘制总共“(2a+b+c+d+e-6)”个分段。
感兴趣的典型绘制形状测试表现参数：
基于形状复杂性，线性和正方形形状可与加权因子(Wf) 1相关联，圆形和正弦形状与加权因子2相关联，并且螺旋形状与加权因子3相关联。在第二次尝试时成功地完成的形状可与加权因子0.5相关联。这些加权因子是可在本发明的上下文中改变的数值示例。
1. 形状完成表现分数：
a.每次测试成功地完成的形状的数量(0到6)(∑Sh)
b.在第一次尝试时成功地完成的形状的数量(0到6)(∑Sh1)
c.在第二次尝试时成功地完成的形状的数量(0到6)(∑Sh2)
d.在所有尝试时失败/未完成形状的数量(0到12)(∑F)
e.反映针对相应的形状利用针对不同的复杂性水平的加权因子调整的成功地完成的形状的数量的形状完成分数(0到10) (∑[Sh*Wf])
f.反映针对相应的形状利用针对不同的复杂性水平的加权因子调整的成功地完成的形状的数量并且说明在第一次尝试对第二次尝试时成功的形状完成分数(0到10)(∑[Sh1*Wf]+∑[Sh2*Wf*0.5])
g.如#1e和#1f中所定义的形状完成分数在被乘以30/t的情况下可以说明测试完成时的速度，其中t将表示以秒为单位的完成测试的时间。
h.基于某个时间段内的多次测试的每种6个单独的形状的总体和第一次尝试完成率：(∑Sh1)/(∑Sh1+∑Sh2+∑F)和(∑Sh1+∑Sh2)/(∑Sh1+∑Sh2+∑F)。
2. 分段完成和快速性表现分数/量度：
(基于针对每种形状的两次尝试中的最好一次[最高数量的完成分段]的分析，如果适用的话)
a.每次测试成功地完成的分段的数量(0到[2a+b+c+d+e-6])(∑Se)
b.成功地完成的分段的平均快速性([C]，分段/秒)：C = ∑Se/t，其中t将表示以秒为单位的完成测试的时间(最大30秒)
c.反映针对相应的形状利用针对不同的复杂性水平的加权因子调整的成功地完成的分段的数量的分段完成分数(∑[Se*Wf])
d.速度调整后且加权的分段完成分数(∑[Se*Wf]*30/t)，其中t将表示以秒为单位的完成测试的时间。
e.针对线性和正方形形状的成功地完成的分段的形状特定数量(∑SeLS)
f.针对圆形和正弦形状的成功地完成的分段的形状特定数量(∑SeCS)
g.针对螺旋形状的成功地完成的分段的形状特定数量(∑SeS)
h.在线性和正方形形状测试中执行的成功地完成的分段的形状特定平均线性快速性：CL = ∑SeLS/t，其中t将表示以秒为单位的从这些特定形状内的对应成功地完成的分段的起点到终点经过的累积时期（epoch）时间。
i.在圆形和正弦形状测试中执行的成功地完成的分段的形状特定平均圆形快速性：CC = ∑SeCS/ t，其中t将表示以秒为单位的从这些特定形状内的对应成功地完成的分段的起点到终点经过的累积时期时间。
j.在螺旋形状测试中执行的成功地完成的分段的形状特定平均螺旋快速性：CS =∑SeS/ t，其中t将表示以秒为单位的从此特定形状内的对应成功地完成的分段的起点到终点经过的累积时期时间。
3. 绘制精度表现分数/量度：
(基于针对每种形状的两次尝试中的最佳一次[最高数量的完成分段]的分析，如果适用的话)
a.作为绘制轨迹与从对每个特定形状来说到达的起始到结束检查点的目标绘制路径之间的积分表面偏差的总体曲线下面积(AUC)量度的和除以这些形状内的对应目标路径(从到达的起始到结束检查点)的总累积长度所计算出的偏差(Dev)。
b.作为#3a中的Dev但是具体地根据线性和正方形测试结果所计算出的线性偏差(DevL)。
c.作为#3a中的Dev但是具体地根据圆形和正弦形状测试结果所计算出的圆偏差(DevC)。
d.作为#3a中的Dev但是具体地根据螺旋形状测试结果所计算出的螺旋偏差(DevS)。
e.作为#3a中的Dev但是分别根据6种不同的形状测试结果中的每一种所计算出的形状特定偏差(Dev1-6)，仅适用于在最佳尝试内成功地完成至少3个分段的那些形状。
f.计算与目标轨迹的形状特定或形状不可知总体偏离的任何其他方法的连续变量分析。
挤压形状测试的目的是为了通过评估捏闭手指运动的准确性来评价精细远端运动操纵(握和抓)和控制。该测试被认为涵盖受损手运动机能的以下方面：受损握/抓机能、肌肉无力和受损手眼协调。患者被指示将移动设备握在未测试手中并且通过用来自同一只手的两个手指(优选拇指+第二手指或拇指+第三手指)触摸屏幕以在30秒内挤压/捏住尽他们所能多的圆形形状(即西红柿)。受损精细运动操纵将影响表现。将用右手和左手交替地执行测试。将指示用户每日交替。
感兴趣的典型挤压形状测试表现参数：
1. 挤压形状的数量
a.在30秒中挤压的西红柿形状的总数量(∑Sh)
b.30秒中的在第一次尝试时挤压的西红柿的总数量(∑Sh1) (如果不是测试的最先尝试则在成功挤压之后第一次尝试被检测为屏幕上的第一次双接触)。
2. 捏精度量度：
a.被定义为∑Sh除以在测试的总持续时间内的捏尝试的总数量(∑P)(被测量为屏幕上单独地检测到的双指触点的总数量)的捏成功率(PSR)。
b.针对检测到的所有双触点被测量为第一和第二手指触摸屏幕之间的滞后时间的双触摸不同时性(DTA)。
c.针对检测到的所有双触点被测量为从两个手指在双触点的起始触摸点之间的等距点到西红柿形状的中心的距离的捏目标精度(PTP)。
d.针对所有双触点成功地捏被测量为由两个手指从双触点起始点起滑动直到到达捏间隙为止的相应距离(最短/最长)之间的比率的捏手指运动不对称性(PFMA)。
e.针对所有双触点成功地捏被测量为每个手指和/或两个手指在屏幕上从双触点的时间起直到到达捏间隙为止滑动的速度(mm/sec)的捏手指速度(PFV)。
f.针对所有双触点成功地捏被测量为相应的个别手指在屏幕上从双触点的时间起直到到达捏间隙为止滑动的速度(最慢/最快)之间的比率的捏手指不同时性(PFA)。
g.随着时间推移的2a到2f的连续变量分析以及其按可变持续时间(5-15秒)的时期的分析
h.针对所有测试形状(特别是螺旋和正方形)的与目标绘制轨迹的偏差的积分量度的连续变量分析。
应理解的是，要依照本发明应用的移动设备可以被适配成执行前述活动测试中的一个或多个。特别地，它可以被适配成执行这些测试中的一个、两个或所有三个。通常，可以在移动设备上实现测试的组合。
此外，在本发明的方法中可以从自移动设备获得的活动数据集中确定至少一个另外的参数。所述另外的参数通常是指示受试者执行某种身体或认知活动的能力的表现参数，特别地，它是指示受试者的运动和/或精细运动能力、颜色视觉、注意力、灵巧度和/或认知能力的参数。取决于被测量的活动的类型，可从通过对受试者执行的活动测量所获得的数据集导出表现参数。此类表现参数可以基于执行某个活动所需要的时间，例如，它可以是执行某个活动的速度或频率或者它可以是活动之间的间隙的持续时间。进一步地，它可以基于执行任务的准确性或者可以基于可被执行的任务量。
要依照本发明使用的特定表现参数取决于所测量的活动并且被更详细地列举在本文中别处。在此上下文中提及的活动测量的数据集涉及由移动设备在活动测量期间从受试者获取的数据的全体或可用于导出表现参数的所述数据的任何子集。这还取决于要评价的认知和运动疾病或障碍。在MS的情况下，要由移动设备在执行期间执行和测量的活动通常是执行主动行走测试，特别是2分钟行走测试(2MWT)和五个U形转弯测试(5UTT)、步态被动连续分析(CAG)、执行直立姿势和平衡测试(特别是静态平衡测试(SBT))、回答心情量表问题、回答关于生活质量和疾病症状的问题，特别地，通过执行29项多发性硬化影响量表(MSIS29)问卷和/或多发性硬化症状***(MSST)。此外，可以从对在某个时间窗口期间(例如，在日常工作期间)执行的受试者的活动的全部或预定子集的被动监测获得活动测量的数据集。这些测量允许评价受试者的生活质量、疲劳、精神状态和/或心情。在此上下文中，被动监测可以包括步态的连续测量、一般日常工作中的运动量(例如行走的频率和/或速度)、日常工作中的运动的类型(例如站立/坐下、站着不动且平衡的量、能力和/或速度)、如通过例如访问更多或更少位置所指示的日常生活中的一般移动性、如通过例如所访问的位置的类型变化所指示的移动行为中的变化。
因此，移动设备可以被适配成执行进一步的认知和运动障碍和疾病测试，诸如主动行走测试(特别是2分钟行走测试(2MWT)和五次U形转弯测试(5UTT))、步态被动连续分析(CAG)、直立姿势和平衡测试(特别是静态平衡测试(SBT))、心情量表问题、关于生活质量的问题的计算机实现的版本，特别地，通过29项多发性硬化影响量表(MSIS29)问卷、多发性硬化症状***(MSST)和/或对在某个时间窗口期间执行的受试者的活动的全部或预定子集的被动监测。
在下文中，指定了用于由移动设备依照本发明的方法来测量的特定设想的活动测试和装置：
(3)用于测量步行表现以及步态和步幅动态特性的基于传感器(例如加速度计、陀螺仪、磁力计、全球定位***[GPS])的和计算机实现的测试，特别是2分钟行走测试(2MWT)和五个U形转弯测试(5UTT)，以及在行走时使用从步态被动连续分析(CAG)收集的数据针对步行表现、步长/步幅动态特性和上肢运动机能的测试。
在一个实施例中，移动设备被适配成执行两分钟行走测试(2MWT)或者从两分钟行走测试(2MWT)获取数据。此测试的目的是为了通过在两分钟行走测试(2MWT)中捕获步态特征来评价长距离行走中的困难、易疲劳性或反常模式。将从移动设备捕获数据。可以在残疾进展或出现复发的情况下观察到步幅和步长度的减小、步幅持续时间的增加、步长持续时间和不对称性的增加以及较少周期性步幅和步长。也将经由移动设备评价在行走时的手臂摆动动态特性。受试者将被指示“尽可能快且久地行走持续2分钟但是安全地行走”。2MWT是被要求在患者已识别他们能在没有U形转弯的情况下直线行走达和≥200米一样远的地方的平地上在室内或在室外执行的简单测试。受试者被允许按需穿戴常规鞋袜和辅助设备和/或矫形器。通常每天执行测试。
特别感兴趣的典型2MWT表现参数：
1. 行走速度和痉挛状态的代用品：
a.在例如2分钟中检测到的总步数(∑S)
b.若有的话在2分钟中检测到的休息停止的总数量(∑Rs)
c.在整个2MWT中的行走步时间(WsT)持续时间的连续变量分析
d.在整个2MWT(步/秒)中的行走步速度(WsV)(步/秒)的连续变量分析
e.在整个2MWT中的步不对称率(在一步到下一步之间的步持续时间的平均差除以平均步持续时间)：SAR=mean(WsTx-WsTx+1)/(120/∑S)
f.在20秒的每个时期内检测到的总步数(∑St,t+20)
g.在20秒的每个时期中的平均行走步持续时间：WsTt,t+20=20/∑St,t+20
h.在20秒的每个时期中的平均行走步速度：WsVt,t+20=∑St,t+20/20
i.在20秒的每个时期中的步不对称率：SARt, t+20=meanΔt,t+20(WsTx - WsTx+1)/(20/∑St,t+20)
j.通过生物力学建模行走的步长度和总距离。
2. 行走易疲劳性指数：
a.减速指数：DI=WsV100-120/max (WsV0-20, WsV20-40, WsV40-60)
b.不对称指数：AI= SAR100-120/min (SAR0-20, SAR20-40, SAR40-60)。
在另一实施例中，移动设备被适配成执行五个U形转弯测试(5UTT)或者从五个U形转弯测试(5UTT)获取数据。此测试的目的是为了评价在以舒服步态在短距离上行走的同时执行U形转弯时的困难或反常模式。5UTT被要求在患者被指示“安全地行走并且执行在相隔几米的两个点之间来回的五次连续U形转弯”的平地上在室内或在室外执行。在此任务期间的步态特征数据(步计数变化、U形转弯期间的步持续时间和不对称、U形转弯持续时间、转弯速度以及U形转弯期间的手臂摆动变化)将由移动设备捕获。受试者被允许按需穿戴常规鞋袜和辅助设备和/或矫形器。通常每天执行测试。
感兴趣的典型5UTT表现参数：
1.从完整U形转弯的开始到结束所需的平均步数(∑Su)
2.从完整U形转弯的开始到结束所需的平均时间(Tu)
3.平均行走步持续时间：Tsu=Tu/∑Su
4.转弯方向(向左/向右)
5.转弯速度(度/秒)。
在又一个实施例中，移动设备被适配用于执行步态连续分析(CAG)或者从步态连续分析(CAG)获取数据。从传感器捕获的步态特征数据(步计数、持续时间和不对称以及在行走时的手臂摆动动态特性)的连续记录将允许被动监测行走动态特性的每日体积和质量。活动检测是步态检测和分析以及活动分析的在先步骤。它可以基于在加速度计信号的标准偏差高于0.01g的情况下将一秒的窗口认为是有效的不同的或多或少复杂的方法(Rai2012, Zee: zero-effort crowdsourcing for indoor localization. Proceedings ofthe 18th annual international conference on Mobile computing and networking.ACM; Alsheikh, M. A., Selim, A., Niyato, D., Doyle, L., Lin, S., & Tan, H.-P.(2015). Deep Activity Recognition Models with Triaxial Accelerometers. arXivpreprint arXiv:1511.04664;或Ordóñez, F. J., & Roggen, D. (2016). DeepConvolutional and LSTM Recurrent Neural Networks for Multimodal WearableActivity Recognition. Sensors, 16(1), 115)。通常每天执行测试。
感兴趣的典型CAG表现参数：
每日行走范围和速度的代用品：
a.在主动记录的每天内检测到的总步数(∑Sd)
b.在主动记录的每天内检测到的行走的总累积时间(∑T)
c.在主动记录的每天内的连续行走的间隔的总数量(∑Id)
d.在主动记录的每天内的连续行走的每个间隔内检测到的步数的频率分布(ΔSi)
e.在主动记录的每天内的连续行走的单个间隔中的最大步数(Scmax)
f.在主动记录的每天内的平均行走步持续时间：WsT=∑T/∑Sd
g.在主动记录的每天内的平均行走步速度：WsV=∑Sd/∑T(步/分)
h.通过生物力学建模导出的每天行走的步长度和总距离
i.按一天中的时间的变量#a-h。
(4)用于测量直立姿势和平衡的基于传感器(例如加速度计、陀螺仪、磁力计)的和计算机实现的测试，特别是静态平衡测试(SBT)。
在一个实施例中，移动设备被适配用于执行静态平衡测试(SBT)或者从静态平衡测试(SBT)获取数据。该测试的目的是为了像在广泛地使用的贝尔平衡量表(BBS)的项目(即无支撑站立)中的一个中一样评价受试者的静态平衡机能，所述贝尔平衡量表是被设计来在成人群体中评价静态平衡和跌倒风险的14项目标量度。将从智能电话和智能手表传感器捕获数据。受试者被要求无支撑站立不动持续30秒，同时在可能的情况下让手臂笔直放松在身体旁边并且同时让智能电话放在他的/她的口袋中。具有跌倒和/或受损静态平衡机能的风险增加的个体可以演示更改的姿势控制[摇摆]和异常的手臂运动。通常每天执行测试。
感兴趣的典型SBT表现参数：
1.摇摆急动：加速度的时间导数(Mancini M et al. J Neuroeng Rehabil.2012; 22: 9:59)
2.摇摆路径：轨迹的总长度
3.摇摆范围。
(5)评估情绪状态和幸福感的计算机实现的测试，特别是心情量表问题(MSQ)。
在实施例中，移动设备被适配用于执行心情量表问题(MSQ)问卷或者从心情量表问题(MSQ)问卷获取数据。其各种形式的抑郁是MS患者的常见症状，并且如果不进行治疗，则它降低生活质量，使其他症状—包括疲劳、疼痛、认知变化—感觉更糟，并且可以危及生命(国家多发性硬化症学会)。因此为了评价患者感知的总体状态，他们将在移动设备上通过5项问题来询问他们感觉如何。通常每天执行问卷。
感兴趣的典型MSQ表现参数：
1.在上周、月和年中具有极好心情的天数的比例。
2.在上周、月和年中具有≥良好心情的天数的比例。
3.在上周、月和年中具有≥不错心情的天数的比例。
4.在上周、月和年中具有糟透心情的天数的比例。
5.在上月期间和在上年期间在6-8am、8-10am、10-12am、12-14、14-16、16-18、18-20、20-24、0-6am之间按一天中的时间的反应类型的频率分布。
(6)评估生活质量的计算机实现的测试，特别是29项多发性硬化影响量表(MSIS29)。
在一个实施例中，移动设备被适配用于执行多发性硬化影响量表(MSIS)-29测试或者从多发性硬化影响量表(MSIS)-29测试获取数据。为了评价MS对受试者的日常生活的影响，他们将被要求在移动设备上每两周一次完成MSIS-29(Hobart 2001, Brain 124:962-73)，这是被指定来从患者的角度测量MS的身体(项目1-20)和心理(项目21-29)影响的29项问卷(Hobart 2001, loc. cit.)。我们将使用MSIS-29的第二版本(MSIS-29v2)，其对于每个项目有四点反应类别：“根本没有”、“有点”、“适度”和“非常”。MSIS-29分数范围从29到116。身体影响量表上的分数可范围从20到80而心理影响量表上的分数从9到36，其中分数越低指示MS的影响越小而分数越高指示影响越大。MSIS-29v2的分别与步行/下肢和手/手臂/上肢身体机能有关的问题项目#4和#5以及项目#2、#6和#15也将经历单独的集群分析。通常每两周一次执行该测试。
感兴趣的典型MSIS-29(v2)表现参数：
1.MSIS-29分数(29-116)
2.MSIS-29身体影响分数(20-80)
3.MSIS-29心理影响分数(9-36)
4.MSIS-29步行/下肢分数(2-10)
5.MSIS-29手/手臂/上肢分数(3-15)
6.基于理解提出的问题并提供答案所需的最小时间的时间校正/过滤的MSIS-29分数1.-5.
7.基于给定答案的变化次数和所提供的答案之间的差异/变化的确定性加权MSIS-29分数1.-6.
8.在MSIS-29期间捕获的精细手指运动技能机能参数
a.触摸屏触点的持续时间(Tts)的连续变量分析
b.触摸屏触点与最近目标数字键的中心之间的偏差(Dts)的连续变量分析
c.在键入反应时误键入触摸屏触点的数量(Mts)(不触发键击中或者触发键击中但是与屏幕上的二次滑动相关联的触点的和)。
9.6a、6b和6c变量在对eSDMT的对应变量期间的比率(6c的变换/归一化用于表示在MSIS-29情况下每90秒的Mts的预计数量)。
(7)跟踪新出现或恶化的疾病症状的计算机实现的测试，特别是多发性硬化症状***(MSST)。
在又一个实施例中，移动设备被适配用于执行多发性硬化症状***(MSST)或者从多发性硬化症状***(MSST)获取数据。因为患者对复发发生和症状变化的感知可以与被认为是复发的临床上相关症状加重不同，所以将在智能电话上每两周一次直接地向患者询问针对检测新/恶化症状的简单问题并与MSIS-29问卷同步。此外，患者有在任何时候报告症状及其相应的发病日期的可能性。通常可以每两周一次或按需执行MSST。
感兴趣的典型MSST表现参数：
1.在上月和上年内(按照症状发病日期)的“上两周期间新的或显著地恶化的症状”的报告发作的数量。
2.在上年内被认为是“（一次或多次）复发”对“未复发”对“不确定”的“上两周期间新的或显著地恶化的症状”的总报告发作的比例。
(8)对在某个时间窗口期间执行的受试者的活动的全部或预定子集的计算机实现的被动监视。
在又一个实施例中，移动设备被适配用于执行对活动的全部或子集的被动监视或者从对活动的全部或子集的被动监视获取数据。特别地，被动监视应包含监视在预定义窗口(诸如一天或多天或者一周或多周)期间执行的一个或多个活动，选自由以下各项构成的组：步态的测量、一般日常工作中的运动量、日常工作中的运动的类型、日常生活中的一般移动性以及移动行为中的变化。
感兴趣的典型被动监测表现参数：
a.行走的频率和/或速度；
b.站立/坐下、站着不动且平衡的量、能力和/或速度
c.作为一般移动性的指示器的受访地点的数量；
d.作为移动行为的指示器的受访位置的类型。
应理解的是，要依照本发明应用的移动设备可以被适配成执行前述活动测试中的一个或多个。特别地，它可以被适配成执行这些测试中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或所有八个。通常，可以在移动设备上实现测试的组合。所述组合更通常包括测试编号(1)至(2)中的任何一个或全部。更特别地，应在移动设备上实现至少针对如像测试编号(2)所指定的精细运动评价的测试，并且最通常为绘制形状测试和/或挤压形状测试。
此外，移动设备可以被适配成执行进一步的认知和运动障碍和疾病测试，诸如其他认知测试和/或视觉对比敏锐度测试(诸如低对比字母敏锐度或石原氏色盲(Ishihara)测试)的计算机实现的版本；石原氏色盲测试(参见例如Bove 2015, loc. cit.)。
还可以在本发明的方法中处理另外的数据。这些另外的数据通常适合于进一步加强对受试者中的进行性MS的识别。通常，此类数据可以是来自用于MS的生物化学生物标记的参数或来自成像方法的数据，诸如如使用自动算法解决方案软件(诸如但不仅限于MSmetrixTM或NeuroQuantTM)所评价的全脑体积、脑实质部分、全灰质体积、皮质灰质体积、特定皮层区域的体积、深灰质体积、丘脑体积、胼胝体表面或厚度、白质体积、第三脑室体积、总脑T2加权高信号病变体积、总皮质病变体积、总脑T1加权低信号病变体积、总脑FLAIR(流体衰减反转恢复)病变体积、总新增和/或扩大T2和FLAIR病变数量和体积的横截面和/或纵向磁共振成像(MRI)量度。
如本文中所使用的术语“移动设备”指代包括适合于获得活动测量的数据集的传感器和数据记录设备的任何便携式设备。通常，移动设备包括用于测量活动的传感器。这还可能要求数据处理器和存储单元以及用于在移动设备上电子地模拟活动测试的显示器。此外，根据受试者的活动应将数据记录并编译为将在移动设备它本身上或者在第二设备上通过本发明的方法来评估的数据集。取决于所设想的特定设置，移动设备可能有必要包括数据传输设备以便将所获取的数据集从移动设备转移到一个或多个另外的设备。特别很适合作为根据本发明的移动设备的是智能电话、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体设备或平板计算机。替换地，可以使用具有数据记录的便携式传感器以及可选地处理设备。进一步地，取决于要执行的活动测试的种类，移动设备应被适配成为受试者显示有关要针对测试执行的活动的指令。要由受试者执行的特定设想的活动在本文在别处被描述并且包含以下测试：eSDMT、2分钟行走测试(2MWT)、5个U形转弯测试(5UTT)、静态平衡测试(SBT)、步态连续分析(CAG)、绘制形状、挤压形状、视觉对比敏锐度测试(诸如低对比字母敏锐度或石原氏色盲测试)以及本说明书中描述的其他测试。
确定至少一个参数以及特别是如本文中所提及的精细运动活动参数或表现参数可通过直接地从数据集导出期望测量值作为所述参数来实现。替换地，参数可以整合来自数据集的一个或多个测量值，并且因此，可以通过诸如计算之类的数学运算从数据集导出。通常，参数是通过自动算法(例如通过计算机程序)从数据集导出的，所述计算机程序当被有形地嵌入在进给所述数据集的数据处理设备上时自动地从活动测量的数据集导出所述参数。
如本文中所使用的术语“参考值”指代允许识别患有认知和运动疾病或障碍的受试者的鉴别器。这种鉴别器可以是用于指示受试者患有认知和运动障碍或疾病的参数的值。
可以从已知患有待调查的认知和运动疾病或障碍的受试者的一个或多个参数(特别是如本文中所提及的精细运动活动参数或表现参数)导出这种值。通常，平均值或中值可以在这种情况下被用作鉴别器。如果所确定的来自受试者的参数与参考值相同或者高于从参考值导出的阈值，则可在这种情况下将受试者识别为患有认知和运动疾病或障碍。如果所确定的参数与参考值不同，并且特别地，低于所述阈值，则应分别将受试者识别为不患有认知和运动疾病或障碍。
类似地，可以从已知不患有待调查的认知和运动疾病或障碍的受试者的一个或多个参数(特别是如本文中所提及的精细运动活动参数或表现参数)导出值。通常，平均值或中值可以在这种情况下被用作鉴别器。如果所确定的来自受试者的参数与参考值相同或者低于从参考值导出的阈值，则可在这种情况下将受试者识别为不患有认知和运动疾病或障碍。如果所确定的参数与参考值不同，并且特别地，高于所述阈值，则应将受试者识别为患有认知和运动疾病或障碍。
作为替代方案，参考值可以是来自已经在实际数据集之前从同一受试者获得的活动测量的数据集的先前确定的参数，特别是如本文中所提及的精细运动活动参数或表现参数。在这种情况下，从实际数据集中确定的相对于先前确定的参数不同的确定的参数取决于疾病的先前状态和通过该参数所表示的活动的类型而指示改善或恶化。技术人员基于活动的种类和先前参数知道所述参数如何可被用作参考值。
将所确定的至少一个参数特别是如本文中所提及的精细运动活动参数或表现参数与参考值相比较可通过在诸如计算机的数据处理设备上实现的自动比较算法来实现。相互比较的是确定的参数的值以及如在本文中别处详细地指定的用于所述确定的参数的参考值。作为比较的结果，可评价所确定的参数是否与参考值相同或不同或者与参考值有某种关系(例如，大于或小于参考值)。基于所述评价，可将受试者识别为患有认知和运动疾病或障碍(“划入”)或不患有认知和运动疾病或障碍(“划去”)。对于评价，将像在别处连同根据本发明的适合的参考文献一起所描述的那样考虑参考值的类型。
此外，通过确定确定的参数与参考值之间的差的程度，对受试者中的认知和运动疾病或障碍的定量评价应是可能的。应当理解的是，可通过将实际地确定的参数与用作参考值的早先确定的参数相比较来确定改善、恶化或未改变的总体疾病状况或其症状。基于所述表现参数的值中的定量差，可确定并可选地还量化改善、恶化或未改变的状况。如果使用其他参考值，诸如来自患有待调查的认知和运动疾病或障碍的受试者的参考值，则应理解的是，定量差在某个疾病阶段可被分配给参考集体的情况下是有意义的。相对于此疾病阶段，可在这种情况下确定并可选地还量化恶化、改善或未改变的疾病状况。
所述诊断即将受试者识别为患有或者不患有认知和运动疾病或障碍的受试者被指示给受试者或其他人，诸如执业医师。通常，这通过在移动设备或评估设备的显示器上显示诊断来实现。替换地，针对治疗的推荐(例如药物治疗)或针对某种生活方式的推荐(例如，某种营养饮食或康复措施)被自动地提供给受试者或其他人。为此，将所确立的诊断与分配给数据库中的不同诊断的推荐相比较。一旦所确立的诊断与所存储和分配的诊断中的一个匹配，由于将推荐分配给与所确立的诊断匹配的所存储的诊断，就可识别适合的推荐。因此，通常设想了推荐和诊断以关系数据库的形式存在。然而，允许识别适合的推荐的其他布置也是可能的并且为技术人员所知。
此外，还可以通常实时地将一个或多个参数存储在移动设备上或者指示给受试者。可以将所存储的参数组合成时间进程或类似的评估量度。可以将这种评估的参数作为针对依照本发明的方法调查的活动能力的反馈提供给受试者。通常，这种反馈可被以电子格式提供在移动设备的适合的显示器上并且可以被链接到如上面所指定的针对治疗的推荐或康复措施。
进一步地，所评估的参数还可以被提供给医生办公室或医院中的执业医师以及提供给其他医疗保健提供者，诸如诊断测试的开发者或在临床试验的上下文中为药物开发者、健康保险提供者或公共或私人医疗保健***的其他利益相关者。
通常，可以执行用于评价患有认知和运动疾病或障碍的受试者的本发明的方法如下：
首先，从使用移动设备从所述受试者获得的活动测量的现有数据集中确定至少一个认知和/或精细运动活动参数。所述数据集可以被从移动设备发送到评估设备，诸如计算机，或者可以在移动设备中被处理以便从数据集导出所述至少一个参数。
第二，通过例如使用由移动设备的数据处理器或者由评估设备(例如，计算机)所执行的计算机实现的比较算法来将所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较。相对于在比较中使用的参考值评价比较的结果，并且基于所述评价将相对于认知和运动疾病或障碍评价受试者。
第三，所述评价(例如，将受试者识别为患有或者不患有认知和运动疾病或障碍)被指示给受试者或其他人，诸如执业医师。
替换地，针对治疗的推荐(例如药物治疗)或针对某种生活方式的推荐(例如某种营养饮食)被自动地提供给受试者或其他人。为此，将所确立的评价与分配给数据库中的不同评价的推荐相比较。一旦所确立的评价与所存储和分配的评价中的一个匹配，由于将推荐分配给与所确立的评价匹配的所存储的评价，就可识别适合的推荐。典型推荐涉及如在本文中别处所描述的治疗措施。
然而作为替代方案或此外，作为评价基础的至少一个参数将被存储在移动设备上。通常，应通过在移动设备上实现的适合的评估工具(诸如时间进程组装算法)来与其他存储的参数一起评估它，所述移动设备可电子地辅助如在本文中别处所指定的康复或治疗推荐。
鉴于上文，本发明还具体地设想了在受试者中评价认知和运动疾病或障碍的方法，其包括以下步骤：
a)使用移动设备来从所述受试者获得由受试者执行的预定活动期间的认知和/或精细运动活动测量的数据集；
b)确定根据使用移动设备从所述受试者获得的活动测量数据集所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数；
c)将所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较；以及
d)基于在步骤(b)中执行的比较在受试者中评价认知和运动疾病或障碍。
如在下文中所使用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任何任意的语法变化被以非排他性方式使用。因此，这些术语可以既指代除通过这些术语所引入的特征之外在此上下文中描述的实体中不存在其他特征的情形又指代存在一个或多个其他特征的情形。作为示例，表达“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”可以既指代除B之外在A中不存在其他元素的情形(即，A独自且排他地由B构成的情形)又指代除B之外在实体A中存在一个或多个另外的元素(诸如元素C、元素C和D或甚至另外的元素)的情形。
进一步地，应注意的是，术语“至少一个”、“一个或多个”或类似的表达指示特征或元素可以存在一次或多于一次，通常当引入相应的特征或元素时将只被使用的一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元素时，将不重复表达“至少一个”或“一个或多个”，而不管相应的特征或元素可以存在一次或多于一次的事实。
进一步地，如在下文中所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”、“通常”和“更通常”或类似的术语被与附加/替代特征相结合地使用，而不限制替代可能性。因此，通过这些术语所引入的特征是附加/替代特征，而不旨在以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到的那样，可以通过使用替代特征来执行本发明。类似地，通过“在本发明的实施例中”或类似的表达所引入的特征旨在为附加/替代特征，而没有有关本发明的替代实施例的任何限制，而没有有关本发明的范围的任何限制，并且而没有有关将以这种方式引入的特征与本发明的其他附加/替代或非附加/替代特征组合的可能性的任何限制。
有利地，已经在作为本发明基础的研究中发现，从在怀疑或者患有认知和运动疾病的患者的某些活动期间测量的数据集获得的精细运动活动参数可选地与运动和认知能力的其他表现参数一起可被用作用于评价(例如，识别或者监测)患有所述障碍或疾病的那些患者的数字生物标记。可通过使用诸如无所不在的智能电话、便携式多媒体设备或平板计算机之类的移动设备来以方便的方式从患者获取所述数据集。随后可通过本发明的方法来评估由此获得的数据集以得到适合作为数字生物标记的至少一个认知或精细运动活动参数。可在同一移动设备上执行所述评估或者可在单独的远程设备上执行它。此外，通过使用此类移动设备，可直接地向患者提供关于生活方式或治疗的推荐，即而不用在医生办公室或医院救护车中咨询执业医师。多亏本发明，由于通过本发明的方法使用实际确定的参数，可将患者的生活状况更精确地调整到实际的疾病状态。从而，可选择更高效的药物治疗或者剂量方案可适于患者的当前状态。应当理解的是，本发明的方法通常是要求来自受试者的认知或精细运动活动测量的数据集的现有数据集的数据评估方法。在此数据集内，方法确定可被用于评价认知和运动疾病或障碍即可被用作用于所述疾病或障碍的数字生物标记的至少一个认知或精细运动活动参数。
因此，本发明的方法可以被用于：
- 评价疾病状况；
- 尤其在现实生活、日常情形下且在大规模上监测患者；
- 利用生活方式和/或疗法推荐支持患者；
- 调查药物功效，例如也在临床试验期间；
- 促进和/或帮助治疗决策；
- 支持医院管理；
- 支持康复措施管理；
- 支持健康保险评价和管理；和/或
- 支持公共卫生管理决策。
在上面做出的针对术语的说明和定义经适当修改后适用于在下文中描述的实施例。
在下文中，描述了本发明的方法的特定实施例：
在本发明的方法的实施例中，所述认知和运动疾病或障碍是影响锥体、锥体外、感觉或小脑***的中枢和/或***神经***的疾病或障碍，或者是神经肌肉疾病或者是肌肉疾病或障碍。
在本发明的方法的又一个实施例中，所述认知和运动疾病或障碍是从由以下各项构成的组中选择的：多发性硬化、中风、小脑障碍、小脑共济失调、痉挛性截瘫、特发性震颤、肌肉萎缩或其他形式的神经肌肉障碍、肌肉萎缩症、肌炎或其他肌肉障碍、***神经病、脑瘫、锥体外综合征、阿尔茨海默病、其他形式的痴呆、脑白质营养不良、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、如通过DSM-5所定义的智力残疾、与衰老有关的认知表现和储备的损伤、帕金森病、亨廷顿氏病、多发性神经病和肌萎缩侧索硬化。
特别地，已经发现可以通过使用从绘制形状和/或挤压形状测试获得的精细运动活动数据集来高效地识别患有NMO和NMOSD、小脑共济失调、痉挛性截瘫、特发性震颤、肌肉萎缩或其他形式的神经肌肉障碍、肌肉萎缩症、肌炎或其他肌肉障碍、***神经病的受试者。可以根据从eSDMT测试获得的精细运动活动数据集高效地识别患有脑瘫、锥体外综合征、阿尔茨海默病、其他形式的痴呆、脑白质营养不良、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、如通过DSM-5所定义的智力障碍、与衰老有关的认知表现和储备的损伤损的受试者。可以通过来自任何测试或者来自所有测试的组合的精细运动活动数据集高效地识别剩余的疾病或障碍。因此，取决于要调查的认知和运动疾病或障碍，移动设备可以被单独地配置用于从测试的适合的组合获得数据集。
在本发明的方法的实施例中，至少一个认知和/或精细运动活动参数是指示注意力、信息处理速度和/或手运动机能的参数。
在本发明的方法的另一实施例中，精细运动活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的传感器表面上用手指绘制形状(绘制形状测试)和/或用手指挤压形状(挤压形状测试)的测试的数据。
在本发明的方法的实施例中，认知活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的传感器表面上执行eSDMT测试的测试的数据。
在本发明的方法的又一个实施例中，此外来自活动测量的数据集的至少一个表现参数被确定为指示所述受试者的其他运动能力和机能、行走、色觉、注意力、灵巧度和/或认知能力、生活质量、疲劳、精神状态、心情、视力和/或认知。
在本发明的方法的另一个实施例中，此外来自活动测量的数据集的至少一个表现参数被确定为选自由以下各项构成的组：2分钟行走测试(2MWT)、5个U形转弯测试(5UTT)、静态平衡测试(SBT)、步态连续分析(CAG)、视觉对比敏锐度测试(诸如低对比字母敏锐度或石原氏色盲测试)、心情量表问题(MSQ)、MISI-29以及对在某个时间窗口期间执行的受试者的活动的全部或预定子集的被动监测。
在本发明的方法的实施例中，所述移动设备已被适配用于对受试者执行上面提及用于认知和/或精细运动活动测量的测试中的一个或多个，并且优选地，另外执行用于确定至少一个表现参数的测试。
然而，在本发明的方法的实施例中，所述移动设备被包括在智能电话、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体设备或平板计算机中。
在本发明的方法的另一个实施例中，所述参考值是从在当已从所述受试者获得在步骤a)中提及的认知和/或精细运动活动测量的数据集时的时间点之前的时间点从所述受试者获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知和/或精细运动活动参数。通常，所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值之间的恶化指示受试者患有认知和运动疾病或障碍。
在本发明的方法的另一实施例中，所述参考值是根据从已知患有所述认知和运动疾病或障碍的受试者或受试者组获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知和/或精细运动活动参数。通常，确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较基本上相同指示受试者患有认知和运动疾病或障碍。
在本发明的方法的再一个实施例中，所述参考值是根据从已知不患有所述认知和运动疾病或障碍的受试者或受试者组获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知和/或精细运动活动参数。通常，确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较恶化指示受试者患有认知和运动疾病或障碍。
本发明还设想了计算机程序、计算机程序产品或计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质有形地嵌入所述计算机程序，其中，计算机程序包括指令，所述指令当在数据处理设备或计算机上运行时执行如上面所指定的本发明的方法。具体地，本公开还包含：
‐包括至少一个处理器的计算机或计算机网络，其中，处理器被适配成执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
‐计算机可加载数据结构，其被适配成在正在计算机上执行数据结构的同时执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
‐计算机脚本，其中，计算机程序被适配成在正在计算机上执行程序的同时执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
‐计算机程序，其包括用于在正在计算机上或者在计算机网络上执行计算机程序的同时执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法的程序装置，
‐包括根据前述实施例的程序装置的计算机程序，其中，程序装置被存储在对计算机可读的存储介质上，
‐存储介质，其中，数据结构被存储在存储介质上，并且其中，数据结构被适配成在已被加载到计算机的或计算机网络的主储存器和/或工作储存器中之后执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
‐具有程序代码装置的计算机程序产品，其中，程序代码装置可被存储或者被存储在存储介质上，以用于如果在计算机上或者在计算机网络上执行程序代码装置，则执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
‐通常加密的包括使用移动设备从受试者获得的认知或精细运动活动测量的数据集的数据流信号，以及
‐通常加密的包括从使用移动设备从受试者获得的认知或精细运动活动测量的数据集的数据集导出的至少一个至少一个认知或精细运动活动参数的数据流信号。
本发明进一步涉及用于从使用移动设备从所述受试者获得的认知或精细运动活动测量的数据集中确定至少一个认知或精细运动活动参数的方法。
a)从使用移动设备从所述受试者获得的认知或精细运动活动测量的数据集导出至少一个认知或精细运动活动参数；以及
b)将所确定的至少一个认知或精细运动活动参数与参考值相比较，
其中，通常，所述至少一种认知或精细运动活动参数可帮助在所述受试者中评价认知和运动疾病或障碍。
本发明还涉及用于推荐针对认知和运动疾病或障碍的疗法的方法，其包括本发明的前述方法(即用于将受试者识别为患有认知和运动疾病或障碍的方法)的步骤以及在认知和运动疾病或障碍被评价的情况下推荐所述疗法的进一步步骤。
如本文中所使用的术语“针对认知和运动疾病或障碍的疗法”指代所有种类的医学治疗，包括基于药物的疗法、外科手术、精神疗法、物理疗法等。该术语还包含生活方式推荐、康复措施和对营养饮食的推荐。通常，方法包含对基于药物的疗法以及特别是利用已知可用于治疗认知和运动疾病或障碍的药物的疗法的推荐。此类药物可以是利用从以下各项构成的组中选择的一种或多种药物的疗法：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、阿仑单抗、达克珠单抗、溶栓剂(诸如重组组织纤溶酶激活剂)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如他克林、卡巴拉汀、加兰他敏或多奈哌齐)、NMDA受体拮抗剂(诸如美金刚)、非甾体抗炎药、多巴羧化酶抑制剂(诸如左旋多巴、托卡朋或恩他卡朋)、多巴胺拮抗剂(诸如溴隐亭、培高利嗪、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林或麦角乙脲)、MAO-B抑制剂(诸如沙芬酰胺、司来吉兰或雷沙吉兰)、金刚烷胺、抗胆碱能药、丁苯那嗪、精神抑制药、苯并二氮杂卓和利鲁唑。此外，前述方法可以在又一个实施例中包括将所推荐的疗法应用于受试者的附加步骤。
此外，依照本发明包含的是用于对照认知和运动疾病或障碍来确定疗法的功效的方法，其包括本发明的前述方法(即用于将受试者识别为患有认知和运动疾病或障碍的方法)的步骤以及如果在治疗时在受试者中发生认知和运动疾病或障碍的改善则确定治疗反应或者如果在治疗时在受试者中发生认知和运动疾病或障碍的恶化或者如果认知和运动疾病或障碍保持不变则确定反应失败的进一步步骤。
如依照本发明所提及的术语“改善”涉及总体疾病或障碍状况的或其个别症状的任何改善。同样地，“恶化”意指总体疾病或障碍状况或其个别症状的任何恶化。因为一些认知和运动障碍的进程通常可能与总体疾病或障碍状况及其症状的恶化相关联，所以连同前述方法一起提及的恶化是超出疾病或障碍进展的正常进程的意外或非典型恶化。此上下文中的不变因此还可以意味着总体疾病或障碍状况和伴随它的症状是在疾病或障碍进展的正常原因内。
此外，本发明设想了在受试者中监测认知和运动疾病或障碍的方法，其包括通过在预定义监测时段期间执行本发明的前述方法(即用于将受试者识别为患有认知和运动疾病或障碍的方法)的步骤至少两次来确定认知和运动疾病或障碍是否在受试者中改善、恶化或者保持不变。
如本文中所使用的术语“预定义监测时段”指代执行至少两次活动测量的预定义时间段。通常，取决于要针对个别受试者预期的疾病或障碍进展的进程，这种时段可以范围从数天到数周到数月到数年。在监测时段内，在通常是监测时段的开始的第一时间点和至少一个另外的时间点确定活动测量和参数。然而，对于活动测量和参数确定来说还可以有多于一个另外的时间点。在任何事件中，根据第一时间点的活动测量所确定的(一个或多个)精细运动活动参数被与后续时间点的此类参数相比较。基于这种比较，可识别将用于在预定义监测时段期间确定恶化、改善或不变疾病状况的定量差。
本发明涉及移动设备，其包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法中的任何一种。
进一步设想的是***，其包括含有至少一个传感器的移动设备和含有处理器和数据库以及软件的远程设备，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法中的任何一种，其中，所述移动设备和所述远程设备在操作上链接到彼此。
在“在操作上链接到彼此”下，应当理解的是，设备连接以便允许数据从一个设备转移到另一个设备。通常，设想了至少从受试者获取数据的移动设备连接到执行本发明的方法的步骤的远程设备，使得可将所获取的数据发送到远程设备以供处理。然而，远程设备还可以向移动设备发送诸如控制或者监督其适当机能的信号的数据。移动设备与远程设备之间的连接可以通过永久或临时物理连接(诸如同轴、纤维、光纤或双绞线对、10 BASE-T电缆)来实现。替换地，它可以通过使用例如无线电波的临时或永久无线连接(诸如Wi-Fi、LTE、高级LTE或蓝牙)来实现。可在本说明书别处找到另外的细节。对于数据获取，移动设备可以包括诸如用于数据获取的屏幕或其他设备之类的用户界面。通常，可在由移动设备包括的屏幕上执行活动测量，其中，应理解的是，所述屏幕可以具有不同的大小，包括例如5.1英寸屏幕。
另外，本发明涉及将本发明的移动设备或***用于识别患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
本发明还设想了将根据本发明的移动设备或***用于尤其在现实生活、日常情形下且在大规模上监测患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
然而，应理解的是，本发明设想了将根据本发明的移动设备或***用于在患有认知和运动疾病或障碍的受试者中例如另外在临床试验期间调查药物功效。
进一步地，本发明设想了将根据本发明的移动设备或***用于促进和/或帮助针对患有认知和运动疾病或障碍的受试者的治疗决策。
此外，本发明提供用于将根据本发明的移动设备或***用于支持医院管理、康复措施管理、健康保险评价和管理并且/或者相对于患有认知和运动疾病或障碍的受试者支持公共健康管理中的决定。
由本发明所包含的此外是将根据本发明的移动设备或***用于利用生活方式和/或疗法推荐支持患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
另外的特定实施例也被列举如下：
实施例1：一种用于在怀疑患病的受试者中评价认知和运动疾病或障碍的方法，其包括以下步骤：
a)从使用移动设备从所述受试者获得的精细运动活动测量的数据集中确定至少一个认知和/或精细运动活动参数；以及
b)将所确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与参考值相比较，由此将评价所述认知和运动疾病或障碍。
实施例2：根据实施例1所述的方法，其中，所述认知和运动疾病或障碍是影响锥体、锥体外、感觉或小脑***的中枢和/或***神经***的疾病或障碍，或者是神经肌肉疾病或者是肌肉疾病或障碍。
实施例3：根据实施例1或2所述的方法，其中，所述认知和运动疾病或障碍是从由以下各项构成的组中选择的：多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)和NMO谱系障碍、中风、小脑障碍、小脑共济失调、痉挛性截瘫、特发性震颤、肌无力和肌无力综合征或其他形式的神经肌肉障碍、肌肉萎缩症、肌炎或其他肌肉障碍、***神经病、脑瘫、锥体外综合症、帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、其他形式的痴呆、脑白质营养不良、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、如通过DSM-5所定义的智力残疾、与衰老有关的认知表现和储备的损伤、帕金森病、亨廷顿氏病、多发性神经病、运动神经元疾病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
实施例4：根据实施例1至3中的任一项所述的方法，其中，所述至少一个精细运动活动参数指示手运动机能。
实施例5：根据实施例1至4中的任一项所述的方法，其中，精细运动活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的传感器表面上用手指绘制形状(绘制形状测试)和/或用手指挤压形状(挤压形状测试)的测试的数据。
实施例6：根据实施例1至5中的任一项所述的方法，其中，认知活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的传感器表面上执行eSDMT测试的测试的数据。
实施例7：根据实施例1至6中的任一项所述的方法，其中，此外来自活动测量的数据集的至少一个表现参数被确定为指示所述受试者的其他运动能力和机能、行走、色觉、注意力、灵巧度和/或认知能力、生活质量、疲劳、精神状态、心情、视力和/或认知。
实施例8：根据实施例1至7中的任一项所述的方法，其中，此外来自活动测量的数据集的至少一个表现参数被确定为选自由以下各项构成的组：2分钟行走测试(2MWT)、5个U形转弯测试(5UTT)、静态平衡测试(SBT)、步态连续分析(CAG)、视觉对比敏锐度测试(诸如低对比字母敏锐度或石原氏色盲测试)、心情量表问题(MSQ)、MISI-29以及对在某个时间窗口期间执行的受试者的活动的全部或预定子集的被动监测。
实施例9：根据实施例1至8中的任一项所述的方法，其中，所述移动设备已被适配用于对所述受试者执行在实施例4、5和/或6以及优选地另外实施例7和/或8中提及的所述测试中的一个或多个。
实施例10：根据实施例9所述的方法，其中，所述移动设备被包括在智能电话、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体设备或平板计算机中。
实施例11：根据实施例1至10中的任一项所述的方法，其中，所述参考值是从在当已从所述受试者获得在步骤a)中提及的认知和/或精细运动活动测量的数据集时的时间点之前的时间点从所述受试者获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知和/或精细运动活动参数。
实施例12：根据实施例11所述的方法，其中，所确定的至少一个认知和/或精细运动活性参数与所述参考值之间的恶化指示受试者患有所述认知和运动疾病或障碍。
实施例13：根据实施例1至10中的任一项所述的方法，其中，所述参考值是根据从已知患有所述认知和运动疾病或障碍的受试者或受试者组获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知和/或精细运动活动参数。
实施例14：根据实施例13所述的方法，其中，确定的至少一个认知和/或精细运动活性参数与所述参考值相比较基本上相同指示受试者患有所述认知和运动疾病或障碍。
实施例15：根据实施例1至10中的任一项所述的方法，其中，所述参考值是根据从已知不患有所述认知和运动疾病或障碍的受试者或受试者组获得的认知和/或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知和/或精细运动活动参数。
实施例16：根据实施例15所述的方法，其中，确定的至少一个认知和/或精细运动活动参数与所述参考值相比较恶化指示受试者患有所述认知和运动疾病或障碍。
实施例17：一种用于推荐用于认知和运动疾病或障碍的疗法的方法，其包括根据实施例1至16中的任一项所述的方法的步骤以及如果所述认知和运动疾病或障碍被评价则推荐所述疗法的进一步步骤。
实施例18：一种用于对照认知和运动疾病或障碍来确定疗法的功效的方法，其包括根据实施例1至16中的任一项所述的方法的步骤以及如果在治疗时在所述受试者中发生所述认知和运动疾病或障碍的改善则确定治疗反应或者如果在治疗时在所述受试者中发生所述认知和运动疾病或障碍的恶化或者如果所述认知和运动疾病或障碍保持不变则确定反应失败的进一步步骤。
实施例19：一种在受试者中监测认知和运动疾病或障碍的方法，其包括通过在预定义监测时段期间执行根据实施例1至16中的任一项所述的方法的步骤至少两次来确定所述认知和运动疾病或障碍是否在受试者中改善、恶化或者保持不变。
实施例20：一种移动设备，其包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行根据实施例1至19中的任一项所述的方法。
实施例21：一种***，其包括含有至少一个传感器的移动设备和含有处理器和数据库以及软件的远程设备，所述软件被有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行根据实施例1至19中的任一项所述的方法，其中，所述移动设备和所述远程设备在操作上链接到彼此。
实施例22：根据实施例20所述的移动设备或根据实施例21所述的***，其用于识别患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
实施例23：根据实施例20所述的移动设备或根据实施例21所述的***，其用于尤其在现实生活、日常情形下且在大规模上监测患有认知和运动疾病或障碍的受试者，用于在患有认知和运动疾病或障碍的受试者中例如另外在临床试验期间调查药物功效，用于促进和/或帮助针对患有认知和运动疾病或障碍的受试者的治疗决策，用于支持医院管理、康复措施管理、健康保险评价和管理和/或相对于患有认知和运动疾病或障碍的受试者支持公共健康管理中的决定或者用于利用生活方式和/或疗法推荐支持患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
贯穿本说明书引用的所有参考文献在此相对于其整个公开内容并且相对于本说明书中提到的具体公开内容通过引用并入。
附图说明
图1-1和图1-2示出了被适配用于执行计算机实现的绘制形状测试的智能电话。A)在智能电话的屏幕上给予患者指令；B )至D)用于测试绘制不同形状的用户界面。
图2-1和图2-2示出了被适配用于执行计算机实现的挤压形状测试的智能电话。A)在智能电话的屏幕上给予患者指令；B)至D)示出了挤压形状活动的不同阶段的用户界面。
图3-1和图3-2示出了被适配用于执行计算机实现的eSDMT的智能电话。A)在智能电话的屏幕上给予患者指令；B)用于测试匹配数字的用户界面；C)用于测试匹配符号的用户界面。
图4示出了30名受试者的eSDMT测试表现。子图(A )示出了总反应数的分布。准确率被描绘在(B )中。
图5-1和图5-2示出了在eSDMT测试中的后续反应(R)和后续正确反应(CR)之间经过的时间。子图(A )、(B )和(C )示出了后续反应(R)之间的经过时间。子图(D )、(E )和(F )示出了后续正确反应(CR)之间的经过时间。受试者群体被划分成三个组：(a)和(d)源于受试者提供少于32个(正确)反应(N = 9)；(B )和(E )源于受试者提供32至39个(正确)反应(N = 10)；以及(C )和(F )在90秒过程中提供40或更多个(正确)反应(N = 11)。经过时间的中值被标绘为线并且标准偏差作为阴影区域被示出。
图6示出了在eSDMT测试中具有截然不同表现的两名受试者的反应(R)和正确反应(CR)概况的示例。子图(A )示出了两名受试者在90秒期间的累积反应(R)概况。子图(B )示出了两名患者的后续反应(R)之间的经过时间。子图(C )示出了两名患者在90秒期间的累积正确反应(CR)概况。子图(D )示出了两名患者的后续正确反应(CR)之间的经过时间。
图7示出了挤压形状测试数据的图示。子图(A )示出了受试者执行挤压形状测试持续30秒的概要。来自第一手指的触摸事件用绿色示出并且第二手指触摸事件用红色(B )示出。每当同时做出了与显示器的两个接触点就示出蓝色圆圈。虚线分别示出了捏合尝试的开始和结束。子图(C )示出了两个捏合手指之间的距离。
图8示出了来自两个受试者的圆圈形状的触摸迹线的示例。黑色圆圈指示受试者必须通过的路径点。每个绿色标记表示与每个路径点最近的追踪点。子图(A )示出了基于良好9HPT表现而选取的基线受试者。子图(B )描绘了具有差9HPT的受试者。
图9-1和图9-2示出了针对图5中所示的示例的追踪表现。每圆圈形状的每个路径点的误差距离被示出在子图(A )中。子图(B )示出了变成扇形的形状特定分割以及每扇形的后续误差。子图(C )示出了每受试者的误差距离的范围，包括中值和IQR。
图10示出了来自两个受试者的螺旋形状的触摸迹线的示例。黑色圆圈指示受试者必须通过的路径点。每个绿色标记表示与每个路径点最近的追踪点。子图(A )示出了基于良好9HPT表现而选取的基线受试者。子图(B )描绘了具有差9HPT的受试者。
图11-1和图11-2示出了针对11中所示的示例的追踪表现。每螺旋形状的每个路径点的误差距离被示出在子图(A )中。子图(B )示出了变成扇形的形状特定分割以及每扇形的后续误差。子图(C )示出了每受试者的误差距离的范围，包括中值和IQR。
图12示出了通过视觉、速度和加速度分析的受试者绘图表现的集体空间和时间特性。速度被计算为连续点之间的欧几里德距离随着时间推移的变化；加速度是速度随着时间推移的变化率。通过对绘制点的空间分析的这种形状和受试者特定互补分析，可研究受试者的精细时间表现特性。(A )指定形状的视觉追踪。(B )在完成时间[s]期间对绘制形状任务的速度追踪；(C )在完成时间[s]期间对绘制形状任务的加速度追踪。
图13比较患者对主动测试和被动监测的依从性。依从性计数基于每研究周(被定义为从由相应的受试者接收到的第一数据点开始的周)的依从天数。收集的被动监测量基于具有单独地针对智能电话和智能手表的不活动的校正的加速度计记录的持续时间。2MWT，两分钟行走测试。
图14示出了在智能电话上和在临床中进行的PRO之间的关联。在基线(筛选访视)时比较基于纸张的MSIS-29和基于智能电话的MSIS-29的总分数。标识线被描绘为虚线。MSIS-29，多发性硬化影响量表。
图15示出了口头SDMT对基于智能电话的SDMT的横截面基线相关性。在基线时，来自基于智能电话的SDMT的正确反应的数量与来自口头SDMT的正确反应相关(斯皮尔曼相关系数=0.72，p<0.001)。口头SDMT上的患者级表现总体上好于基于智能电话的SDMT。
图16示出了在行走时的转弯速度与(a)T25FW和(b)EDSS相关。(a)用5UTT测量的转弯速度与T25FW相关(斯皮尔曼相关系数=-0.62，p<0.001；以及MSIS-29的步行项目(项目4和5，斯皮尔曼相关系数= -0.57，p=0.001) (b)用5UTT测量的转弯速度与EDSS分数相关(斯皮尔曼相关系数=-0.72，p<0.001；图b)。
具体实施方式
示例：
以下示例仅仅说明本发明。无论如何，它们不应被解释为限制本发明的范围。
以下示例仅仅说明本发明。无论如何，它们不应被解释为限制本发明的范围。
示例1：计算机实现的(电子)符号数字模态测试(eSDMT)
具有5.1英寸屏幕的智能电话被编程有用于执行eSDMT测试的套件。测试人员被要求根据示出在显示器上的指令来在智能电话上执行测试。30名受试者被调查。所确定的反应和准确度被示出在图4中。
在所实现的eSDMT测试中还调查了在后续反应(R)与后续正确反应(CR)之间经过的时间。结果被示出在图5-1和图5-2中。
此外，确定了反应(R)和正确反应(CR)概况。在eSDMT测试中具有截然不同表现的两名受试者的反应(R)和正确反应(CR)概况的示例被示出在图6中。
示例2：评价精细运动能力(精细运动评价)特别是手运动机能的计算机实现的测试，并且特别是基于触摸屏的“绘制形状”和“挤压形状”测试
具有5.1英寸屏幕的智能电话被编程有用于执行“绘制形状”和“挤压形状”测试的套件。测试人员被要求根据示出在显示器上的指令来在智能电话上执行测试。
在挤压形状设置中，来自第一手指和第二手指的触摸事件被确定并且距离以及挤压事件的速度被计算(图8)。在绘制形状设置中，圆圈形状的触摸迹线被确定。结果被描绘在图8或图10中。
总体计算出的追踪表现被分别示出在图9-1和图9-2和图11-1和图11-2中，并且详细数据被概括在下面的表1或表2中。
表1：圆圈评价读出表现统计。该表列举了图8中描绘的两条迹线的表现量度。
表2：螺旋评价读出表现统计。该表列举了图10中描绘的两条迹线的表现量度。
最后，绘制正方形的受试者的空间和时间特性被确定并且结果被示出在图12中。
示例3：来自用于评价在患有多发性硬化的患者中使用数字技术进行远程患者监测的可行性的前瞻性试验研究(FLOODLIGHT)的结果
将通过使用以下纳入和划去准则来选择研究群体：
关键纳入准则：
签署知情同意书
能够遵守研究协议，在调查者的判断中
年龄18-55岁，包括18岁和55岁
确诊患有MS，按照修订McDonald 2010准则确认
EDSS分数为0.0至5.5，包括0.0和5.5
体重：45 -110 kg
对于有生育潜力的妇女：同意在研究期期间使用可接受的避孕方法
关键划去准则：
按照调查者的判断为严重生病且不稳定的患者
在登记前的最后12周内改变给药方案或者切换疾病缓和疗法(DMT)
怀孕或哺乳期，或者打算在研究期间怀孕
本研究的主要目的是示出被量化为合规水平(%)的对基于智能电话和智能手表的评价的依从性并且使用满意度问卷来从患者和健康对照者获得关于评价的智能电话和智能手表日程及对其日常活动的影响的反馈。此外，附加目标被解决，特别地，使用泛光灯测试进行的评价与常规MS临床结果之间的关联被确定，确立了泛光灯量度是否可被用作疾病活动/进展的标记并且与随着时间推移的MRI和临床结果变化相关联，并且确定了泛光灯测试电池是否可区分患有和没有MS的患者，并且在患有MS的患者中区分显型。
除主动测试和被动监测外，还将在每次预定临床访视时执行以下评价：
• SDMT的口头版本
•运动和认知机能疲劳量表(FSMC)
•定时25英尺行走测试(T25-FW)
• Berg平衡量表(BBS)
• 9柱孔测试(9HPT)
•患者健康问卷(PHQ-9)
•仅患有MS的患者：
•脑MRI (MSmetrix)
•扩展残疾状况量表(EDSS)
•患者确定疾病步骤(PDDS)
• MSIS-29的笔和纸张版本。
在执行临床上(in-clinic)测试的同时，患者和健康对照者将被要求携带/穿戴智能电话和智能手表以连同临床上量度一起收集传感器数据。
患者对主动和被动测试的依从性被示出在图13中。此外，在医院里和在移动设备(智能电话)上执行的PRO之间的关联被示出在图14中。在口头SDMT之间发现基线相关性并且移动设备实现的eSDMT被发现；参见图15。在行走时的转弯速度与T25FW和EDSS相关；参见图16。
总之，这些结果表明患者高度参与了基于智能手表和智能手表的评价。此外，在基线时记录的测试和临床上临床结果量度之间存在相关性，这建议基于智能电话的泛光灯测试电池将变成在真实世界场景中连续地监测MS的强大工具。进一步地，对在行走并执行U形转弯时的转弯速度的基于智能电话的测量似乎与T25FW和EDSS相关。
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Claims (23)
1.一种用于在怀疑患病的受试者中评价认知和运动疾病或障碍的设备，其包括：
a) 用于从使用移动设备从所述受试者获得的精细运动活动测量的数据集中确定至少一个认知或精细运动活动参数的装置；以及
b) 用于将所确定的至少一个认知或精细运动活动参数与参考值相比较，由此将评价所述认知和运动疾病或障碍的装置，
其中，精细运动活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的触摸屏表面上用手指挤压形状的测试的数据，
其中所述移动设备是智能电话、智能手表、便携式多媒体设备或平板计算机。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述认知和运动疾病或障碍是影响锥体、锥体外、感觉或小脑***的中枢或***神经***的疾病或障碍，或者是神经肌肉疾病或者是肌肉疾病或障碍。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中，所述认知和运动疾病或障碍是从由以下各项构成的组中选择的：多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)和NMO谱系障碍、中风、小脑障碍、小脑共济失调、痉挛性截瘫、特发性震颤、肌无力和肌无力综合征或其他形式的神经肌肉障碍、肌肉萎缩症、肌炎或其他肌肉障碍、***神经病、脑瘫、锥体外综合症、帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、其他形式的痴呆、脑白质营养不良、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、通过DSM-5所定义的智力残疾、与衰老有关的认知表现和储备的损伤、帕金森病、亨廷顿氏病、多发性神经病、运动神经元疾病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
4.根据权利要求1或2所述的设备，其中，所述至少一个精细运动活动参数指示手运动机能。
5.根据权利要求1或2所述的设备，其中，精细运动活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的触摸屏表面上用手指绘制形状的测试的数据。
6.根据权利要求1或2所述的设备，其中，认知活动测量的所述数据集包括来自包含在所述移动设备的触摸屏表面上执行eSDMT测试的测试的数据。
7.根据权利要求1或2所述的设备，其中，此外来自活动测量的数据集的至少一个表现参数被确定为指示所述受试者的其他运动能力和机能、行走、色觉、注意力、灵巧度、认知能力、生活质量、疲劳、精神状态、心情或视力。
8.根据权利要求1或2所述的设备，其中，此外来自活动测量的数据集的至少一个表现参数被确定为选自由以下各项构成的组：2分钟行走测试(2MWT)、5个U形转弯测试(5UTT)、静态平衡测试(SBT)、步态连续分析(CAG)、视觉对比敏锐度测试)、心情量表问题(MSQ)、MISI-29以及对在某个时间窗口期间执行的受试者的活动的全部或预定子集的被动监测。
9.根据权利要求8所述的设备，所述视觉对比敏锐度测试为低对比字母敏锐度或石原氏色盲测试。
10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述移动设备已被适配用于对所述受试者执行在权利要求4、5或6中提及的所述测试中的一个或多个。
11.根据权利要求1所述的设备，其中，所述参考值是从在当已从所述受试者获得在步骤a)中提及的认知或精细运动活动测量的数据集时的时间点之前的时间点从所述受试者获得的认知或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知或精细运动活动参数。
12.根据权利要求11所述的设备，其中，所确定的至少一个认知或精细运动活性参数与所述参考值之间的恶化指示受试者患有所述认知和运动疾病或障碍。
13.根据权利要求1所述的设备，其中，所述参考值是根据从已知患有所述认知和运动疾病或障碍的受试者或受试者组获得的认知或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知或精细运动活动参数。
14.根据权利要求13所述的设备，其中，确定的至少一个认知或精细运动活性参数与所述参考值相比较基本上相同指示受试者患有所述认知和运动疾病或障碍。
15.根据权利要求1所述的设备，其中，所述参考值是根据从已知不患有所述认知和运动疾病或障碍的受试者或受试者组获得的认知或精细运动活动测量的数据集导出的至少一个认知或精细运动活动参数。
16.根据权利要求15所述的设备，其中，确定的至少一个认知或精细运动活动参数与所述参考值相比较恶化指示受试者患有所述认知和运动疾病或障碍。
17.一种用于推荐用于认知和运动疾病或障碍的疗法的设备，其包括：
用于使用根据权利要求1或2所述的设备以及如果所述认知和运动疾病或障碍被评价则推荐所述疗法的装置。
18.一种用于对照认知和运动疾病或障碍来确定疗法的功效的设备，其包括：
用于使用根据权利要求1或2所述的设备以及如果在治疗时在所述受试者中发生所述认知和运动疾病或障碍的改善则确定治疗反应或者如果在治疗时在所述受试者中发生所述认知和运动疾病或障碍的恶化或者如果所述认知和运动疾病或障碍保持不变则确定反应失败的装置。
19.一种在受试者中监测认知和运动疾病或障碍的设备，其包括：
用于通过在预定义监测时段期间使用根据权利要求1或2所述的设备至少两次来确定所述认知和运动疾病或障碍是否在受试者中改善、恶化或者保持不变的装置。
20.一种移动设备，其包括处理器、至少一个触摸屏和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备，还包括根据权利要求1所述的设备。
21.一种在受试者中监测认知和运动疾病或障碍的***，其包括含有至少一个触摸屏的移动设备和含有处理器和数据库以及软件的远程设备，所述软件被有形地嵌入到所述设备，其中，所述移动设备和所述远程设备在操作上链接到彼此，还包括根据权利要求1所述的设备。
22.根据权利要求20所述的移动设备或根据权利要求21所述的***，其用于识别患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
23.根据权利要求20所述的移动设备或根据权利要求21所述的***，其用于在现实生活、日常情形下且在大规模上监测患有认知和运动疾病或障碍的受试者，用于在患有认知和运动疾病或障碍的受试者中另外在临床试验期间调查药物功效，用于促进或者帮助针对患有认知和运动疾病或障碍的受试者的治疗决策，用于支持医院管理、康复措施管理、健康保险评价和管理、相对于患有认知和运动疾病或障碍的受试者支持公共健康管理中的决定、或者用于利用生活方式或疗法推荐支持患有认知和运动疾病或障碍的受试者。
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